Document: 13.02.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 20.08.2013   Fachinformation (deutsch)
• 13.02.2013   Fachinformation (deutsch)

---

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85935.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levoceterizin Brown 5 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizindihydrochlorid (entsprechend 4,2 mg Levocetirizin).

Sonstiger Bestandteil: Jede Filmtablette enthält 63,50 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „I“ und „12“ auf einer Seite und einer Kerbe auf der anderen Seite.

Die Kerbe dient nur zu ästhetischen Zwecke und nicht zur leichteren Dosierung.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinitis (einschließlich persistierender allergischer Rhinitis) und Urtikaria.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann zuoder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Es wird empfohlen, die Tagesdosis auf einmal einzunehmen.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird eineDosisanpassung empfohlen (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Kinder von 6 bis 12 Jahren

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).

Für Kinder von 2 bis 6 Jahren ist mit den Filmtabletten keine geeignete Dosisanpassung möglich. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Dosisintervalle sind je nach Nierenfunktion individuell anzupassen. Die Dosisanpassung sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:

CLcr = [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg) (x 0,85 bei Frauen)

-------------------------------------------------------------------------------------------------

72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Gruppe	Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosis und Einnahmehäufigkeit
Normal	≥ 80	1 Tablette täglich
Leicht	50 – 79	1 Tablette täglich
Mäßig	30 – 49	1 Tablette alle 2 Tage
Schwer	< 30	1 Tablette alle 3 Tage
Terminale Niereninsuffizienz – dialysepflichtige Patienten	< 10	Kontraindiziert

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis individuell unter Berücksichtigung der renalen Clearance und des Körpergewichts des Patienten angepasst werden. Es gibt keine spezifischen Daten für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit ausschließlich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Dauer der Anwendung:

Intermittierende allergische Rhinitis (Symptome an <4 Tagen/Woche oder während weniger als 4 Wochen) muss entsprechend der Krankheit und Krankheitsgeschichte behandelt werden; die Behandlung kann abgesetzt werden, sobald die Symptome verschwunden sind, und wieder aufgenommen werden, wenn Symptome wiederkehren. Bei persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an >4 Tagen pro Woche und mehr als 4 Wochen lang) kann dem Patienten während der Kontaktzeit mit den Allergenen eine kontinuierliche Therapie vorgeschlagen werden. Klinische Erfahrungen mit 5 mg Levocetirizin alsTabletten liegen über 6 Monate Anwendung vor. Für chronische Urtikaria und chronisch allergische Rhinitis liegen klinische Erfahrungen für das Racemat bis zu einem Jahr vor.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Levocetirizin, andere Piperazinderivate oder einen der sonstigenBestandteile.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oderGlukose-Galaktose-Malabsorption solltenLevocetirizin Filmtabletten nicht einnehmen.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Kinder unter 6 Jahren wird die Anwendungder Filmtabletten nicht empfohlen, da mit dieserDarreichungsform keine geeignete Dosisanpassung möglich ist. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.

Für Säuglinge und Kinder unter 2 Jahren wird die Anwendung von Levocetirizin nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten, wenn Levocetirizin zusammen mit Alkohol eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Levocetirizin wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (auch keine Studien mit CYP3A4-Induktoren); in Studien mit dem Racemat Cetirizin wurde gezeigt, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (mit Pseudoephedrin, Cimetidin, Ketoconazol, Erythromycin, Azithromycin, Glipizid und Diazepam) auftreten. Bei einer Studie mit mehrtägiger Gabe von Theophyllin (400 mg täglich) wurde eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance(16 %) beobachtet, während die Verfügbarkeit von Theophyllin durch die gleichzeitige Gabe von Cetirizin nicht verändert wurde.

Das Ausmaß der Resorption von Levocetirizin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verringert, obwohl die Resorptionsgeschwindigkeit abnimmt.

Bei empfindlichen Patienten könnte die gleichzeitige Gabe von Cetirizin oder Levocetirizin und Alkohol bzw. anderen zentral dämpfenden Mitteln Auswirkungenauf das zentrale Nervensystem haben, obwohl für das Racemat Cetirizin gezeigt wurde, dass die Wirkung von Alkohol nicht verstärkt wird.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für Levocetirizin liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung. Bei der Verschreibung an Schwangere oder Stillende ist Vorsicht geboten.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vergleichende klinische Studien ergaben für Levocetirizin bei Einnahme in der empfohlenen Dosierung keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit,des Reaktionsvermögens und der Fahrtüchtigkeit.

Allerdings kann bei einigen Patienten unter der Therapie mit Levocetirizin Somnolenz,Müdigkeit und Asthenie auftreten. Daher sollen Patienten, die Auto fahren, potenziell gefährlichen Tätigkeiten nachgehen oder Maschinen bedienen, die individuelle Reaktion auf das Arzneimittel berücksichtigen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien bei Frauen und Männern im Alter von 12-71 Jahren traten bei 15,1 % der mit Levocetirizin 5 mg behandelten Gruppe Nebenwirkungen auf, verglichen mit 11,3 % in der Placebogruppe. 91,6% dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer.

In klinischen Studien betrug der Anteil der Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen die Studie frühzeitig abbrachen 1,0 % (9/935) unter Levocetirizin 5 mg und 1,8 % (14/771) unter Placebo.

An klinisch-therapeutischen Studien zu Levocetirizin nahmen 935 Patienten teil, die das Arzneimittel in der empfohlenen Tagesdosis von 5 mg einnahmen. Bei Zusammenfassung dieser Daten ergab sich folgende Inzidenz von Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 1% (häufig: > 1/100, <1/10) unter 5 mg Levocetirizin oder Placebo:

Bevorzugter Begriff (WHOART)	Placebo (n = 771)	Levocetirizin 5mg (n = 935)
Kopfschmerzen	25 (3,2 %)	24 (2,6 %)
Somnolenz	11 (1,4 %)	49 (5,2 %)
Mundtrockenheit	12 (1,6 %)	24 (2,6 %)
Erschöpfung	9 (1,2 %)	23 (2,5 %)

Weiterhin wurde gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) das Auftreten von Nebenwirkungen wie Asthenie und Bauchschmerzen beobachtet.

Sedierende Nebenwirkungen wie Somnolenz, Müdigkeit und Asthenie traten demnach unter Levocetirizin 5 mg insgesamt häufiger auf (8,1 %) als unter Placebo (3,1 %).

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, sind in der Zeit nach der Zulassung sehr selten die nachfolgend genannten Nebenwirkungen berichtet worden.

• Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen inklusive Anaphylaxie

• Psychiatrische Erkrankungen: Aggression, Erregung

• Erkrankungen des Nervensystems: Konvulsion

• Augenerkrankungen: Sehstörungen

• Herzerkrankungen: Palpitationen

• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Übelkeit

• Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis

• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Angioneurotisches Ödem, fixes Arzneimittelexanthem, Pruritus, Rash, Urtikaria

• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie

• Untersuchungen: Gewichtszunahme, abnorme Leberfunktionstests

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann bei Erwachsenen zu Schläfrigkeit führen, bei Kindern initial zu Agitiertheit und Ruhelosigkeit, gefolgt von Schläfrigkeit.

Maßnahmen bei Überdosierung

Für Levocetirizin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, sofern dieEinnahme noch nicht lange zurückliegt.

Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung, Piperazin-Derivate.ATC-Code: R06A E09

Levocetirizin, das (R)-Enantiomer von Cetirizin, ist ein potenter, selektiver, peripherer H1-Rezeptorantagonist.

Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H1-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 Minuten. Die Rezeptorbesetzung von Levocetirizin betrug nach einmaliger Anwendung 90 % nach 4 Stunden und 57 % nach 24 Stunden.

In pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin in nur halber Dosierung von Cetirizin sowohl auf der Haut als auch in der Nase eine mit Cetirizin vergleichbare Wirkung hat.

Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:

In einer Vergleichsstudie zu den Wirkungen von Levocetirizin 5 mg, Desloratadin 5 mg und Placebo auf die histamininduzierte Erythem- und Quaddelbildung führte die Levocetirizin-Therapie im Vergleich zu Placebo und Desloratadin zu einer signifikant reduzierten Erythem- und Quaddelbildung, die in den ersten12 Stunden am ausgeprägtesten war und 24 Stunden anhielt (p<0,001).

In placebokontrollierten Studien wurde für Levocetirizin 5 mg im Modell der Allergenprovokationskammer bezüglich der Kontrolle polleninduzierter Symptome ein Wirkungseintritt von 1 Stunde nach Substanzeinnahme beobachtet.

In-vitro-Studien (Boyden-Kammer und Zellschicht-Techniken) ergaben, dass Levocetirizin die Eotaxin-induzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl durch Haut- als auch durch Lungenzellen inhibiert. Verglichen mit Placebo konnten in einer pharmakodynamisch-experimentellen In-vivo-Studie (Hautkammer-Technik) an 14 erwachsenen Patienten drei wesentliche inhibitorische Wirkungen von Levocetirizin 5 mg gezeigt werden, die in den ersten 6Stunden einer polleninduzierten Reaktion auftreten: Hemmung der VCAM-1-Freisetzung, Modulation der vaskulären Permeabilität und eine verminderte Rekrutierung von Eosinophilen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levocetirizin wurde in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis, perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin dieSymptome der allergischen Rhinitis, in einigen Studien einschließlich der nasalen Obstruktion, signifikant verbessert.

In einer 6-monatigen klinischen Studie bei 551 Patienten (von denen 276 mit Levocetirizin behandelt wurden) mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 aufeinander folgende Wochen) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollensensibilisierung wurde gezeigt, dass 5 mg Levocetirizin die Gesamtsymptomatik der allergischen Rhinitis über die ganze Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderte als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin signifikant die Lebensqualität der Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin Tabletten bei Kindern wurde in zwei placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren untersucht, die an saisonaler bzw. perennialer allergischer Rhinitis litten. In beiden Studien führte Levocetirizin zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome und einer Zunahme der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

In einer placebokontrollierten klinischen Studie bei 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Placebo und 81 Patienten mit Levocetirizin 5 mg einmal täglich 6 Wochen lang behandelt. Im Vergleich zu Placebo reduzierte die Behandlung mit Levocetirizin in der ersten Woche und über die gesamte Behandlungsdauer signifikant den Schweregrad des Juckreizes. Levocetirizin führte im Vergleich zu Placebo auch zu einer größeren Verbesserung bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand des Dermatology Life Quality Index beurteilt wurde.

Die chronische idiopathische Urtikaria wurde als Modell für Urtikaria-Erkrankungen untersucht. Da die Histaminfreisetzung ein kausaler Faktor bei Urtikaria-Erkrankungen ist, ist zu erwarten, dass Levocetirizin auch bei anderen Urtikaria-Erkrankungen die Symptome wirksam lindert.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirkung auf die histamininduzierten Hautreaktionen ist nicht phasengleich mit den Plasmakonzentrationen.

In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear sowie dosis- und zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ([R]- Enantiomer von Cetirizin) ist mit dem von Cetirizin (Racemat) identisch. Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.

Resorption:

Levocetirizin wird nach oraler Anwendung schnell und umfassend resorbiert. Bei Erwachsenen werden maximale Plasmakonzentrationen 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 5 mg/d betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, die maximale Plasmakonzentration wird aber hierdurch reduziert und erst verzögert erreicht.

Verteilung:

Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor, auch nicht zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebespiegel in Leber und Nieren gefunden, die niedrigsten im ZNS-Kompartiment.

Beim Menschen ist Levocetirizin zu 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist restriktiv und beträgt 0,4 l/kg.

Metabolismus:

Beim Menschen werden weniger als 14 % der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören Oxidation der Aromaten, N- und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP 3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nichtidentifizierte CYP-Isoformen an der Oxidation der Aromaten beteiligt sind. Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.

Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und kein Potenzial zur Enzyminhibition aufweist, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.

Ausscheidung

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 ± 1,9 Stunden. Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt bei Erwachsenen 0,63 ml/min/kg. Die hauptsächlich renale Ausscheidung von Levocetirizin und seinen Metaboliten beträgt durchschnittlich 85,4 % der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9 % derDosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion wird daher empfohlen, die Dosisintervalle von Levocetirizin auf Grundlage der Kreatinin-Clearance anzupassen. Bei Patienten mit anurischer terminalerNiereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80 % verringert. Im Verlauf einer 4-stündigen Standardhämodialyse wurden <10 % der Levocetirizinmenge entfernt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten konventioneller Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Anwendung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigen keine spezielle Gefahr für den Menschen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Laktose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Opadry weiß (Y-1-7000), bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium Blisterpackung

Packungsgröße:

30 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung>

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Brown & Burk UK Limited

5 Marryat Close, Hounslow West, Middlesex, TW4 5DQ, UK

F5 8. Zulassungsnummer

85935.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig