^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80950.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levocetira 5 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizindihydrochlorid.

Sonstige Bestandteile:

79 mg Lactose-Monohydrat / Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtabletten.

Weiße, runde, biconvexe Filmtabletten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinitis (einschließlich persistierende allergische Rhinitis) und chronischen idiopathischen Urtikaria.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtablette sollte unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Es wird empfohlen, die Tagesdosis auf einmal einzunehmen.

Jugendliche ab 12 Jahren und Erwachsene:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe unten „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“) sollte die Dosis angepasst werden.

Kinder von 6 bis 12 Jahren:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).

Kinder von 2 bis 6 Jahren:

Für Kinder von 2 bis 6 Jahren ist mit den Filmtabletten keine geeignete Dosisanpassung möglich. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.

Säuglinge und Kinder unter 2 Jahren:

Die Anwendung von Levocetirizin wird nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Dosisintervalle sind je nach Nierenfunktion individuell einzustellen. Die Dosisanpassung sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muß der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:

	[140 - Alter (Jahre)] x Gewicht(kg)	( x 0,85 bei Frauen)
	72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Gruppe	Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosis und Einnahmehäufigkeit
Normal	80	1 Filmtablette täglich
Leicht	50 – 79	1 Filmtablette täglich
Mäßig	30 – 49	1 Filmtablette alle 2 Tage
Schwer	< 30	1 Filmtablette alle 3 Tage
Terminale Niereninsuffizienz – dialysepflichtige Patienten	< 10-	kontraindiziert

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis individuell unter Berücksichtigung der renalen Clearance und des Körpergewichts des Patienten angepasst werden. Es gibt keine spezifischen Daten für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit ausschließlich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen (siehe oben „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Dauer der Anwendung:

Intermittierende allergische Rhinitis (Symptome an < 4 Tagen pro Woche oder während weniger als 4 Wochen) muss entsprechend der Erkrankung und ihrer Vorgeschichte behandelt werden; die Behandlung kann abgesetzt werden, sobald die Symptome verschwunden sind, und wieder aufgenommen werden, wenn Symptome wiederkehren. Bei persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an > 4 Tagen pro Woche und mehr als 4 Wochen lang) kann dem Patienten während der Kontaktzeit mit den Allergenen eine kontinuierliche Therapie vorgeschlagen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Levocetirizin, andere Piperazinderivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Kinder unter 6 Jahren wird die Anwendung der Filmtabletten nicht empfohlen, da mit dieser Darreichungsform keine geeignete Dosisanpassung möglich ist. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.

Für Säuglinge und Kinder unter 2 Jahren wird die Anwendung von Levocetirizin nicht empfohlen.

Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Alkohol geboten (siehe Wechselwirkungen).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Levocetirizin wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (auch keine Studien mit CYP3A4-Induktoren); in Studien mit dem Razemat Cetirizin wurde gezeigt, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (mit Pseudoephedrin, Cimetidin, Ketoconazol, Erythromycin, Azithromycin, Glipizid und Diazepam) auftreten. Bei einer Studie mit mehrtägiger Gabe von Theophyllin (400 mg täglich) wurde eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance (16 %) beobachtet, während die Verfügbarkeit von Theophyllin durch die gleichzeitige Cetirizin-Gabe nicht verändert wurde.

Das Ausmaß der Resorption von Levocetirizin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verringert, obwohl die Resorptionsgeschwindigkeit abnimmt.

Bei empfindlichen Patienten könnte die gleichzeitige Gabe von Cetirizin oder Levocetirizin und Alkohol bzw. anderen zentral dämpfenden Mitteln Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem haben, obwohl für das Razemat Cetirizin gezeigt wurde, dass die Wirkung von Alkohol nicht verstärkt wird.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Für Levocetirizin liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien mit Cetirizin geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung. Bei der Verschreibung an Schwangere oder Stillende ist Vorsicht geboten.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vergleichende klinische Studien ergaben für Levocetirizin bei Einnahme in der empfohlenen Dosierung keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, des Reaktionsvermögens und der Fahrtüchtigkeit.

Allerdings kann bei einigen Patienten unter der Therapie mit Levocetirizin Somnolenz, Müdigkeit und Abgeschlagenheit auftreten. Daher sollen Patienten, die Auto fahren, ohne sicheren Halt arbeiten oder Maschinen bedienen, die individuelle Reaktion auf das Arzneimittel berücksichtigen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig	≥1/10
Häufig	≥1/100, <1/10
Gelegentlich	≥1/1000, <1/100
Selten	≥1/10,0000, <1/1000
Sehr selten	<1/10,000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Thrombocyto-penie
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensibilität	Anaphylak-tischer Schock
Psychiatrische Erkrankungen	Somnolenz	Erregung	Aggression Konfusion Depression Halluzination Schlaflosigkeit	Tic
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel Kopfschmerzen	Paresthesie	Konvulsion Bewegungsstö- rungen	Dysgeusie Synkope Tremor Dystonie Dyskinesie
Augenerkrankun-gen				Akkomoda-tionsstörung Sehstörungen Okulogyrische Krise
Herzerkrankun-gen			Tachykardie	Palpitationen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Pharyngitis Rhinitis*			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Bauchschmerz-en Mundtrocken-heit Übelkeit	Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankun-gen			abnorme Leberfunktions-tests (erhöhte Transaminase, alkaline Phospatise, γ-GT und Bilirubin)
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge-webes		Pruritus Rash	Urticaria	Angioneuro-tisches Ödem fixes Arzneimittel-exanthem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Dysurie Enuresis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit	Abgeschlagen-heit Allgemeines Krankheits-gefühl	Ödeme
Untersuchungen			Gewichtszunah-me

* bei Kindern

FO 4.9 Überdosierung

a) Symptome

Symptome einer Überdosierung umfassen bei Erwachsenen Schläfrigkeit, bei Kindern initial Agitiertheit und Ruhelosigkeit, gefolgt von Schläfrigkeit.

b) Maßnahmen bei Überdosierung

Für Levocetirizin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, sofern die Überdosierung noch nicht lange zurückliegt. Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Systemische Antihistaminika des Respirationssystems, Piperazinderivate.

ATC-Code: R06AE09.

Levocetirizin, das (R)-Enantiomer von Cetirizin, ist ein potenter, selektiver, peripherer H₁-Rezeptorantagonist.

Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H₁-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H₁-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 min. Die Rezeptorbesetzung von Levocetirizin betrug nach einmaliger Anwendung 90 % nach 4 Stunden und 57 % nach 24 Stunden.

In pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin in nur halber Dosierung von Cetirizin sowohl auf der Haut als auch in der Nase eine mit Cetirizin vergleichbare Wirkung hat.

Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:

In einer Vergleichsstudie zu den Wirkungen von Levocetirizin 5 mg, Desloratadin 5 mg und Placebo auf die histamininduzierte Erythem- und Quaddelbildung führte die Levocetirizin-Therapie im Vergleich zu Placebo und Desloratadin zu einer signifikant reduzierten Erythem- und Quaddelbildung, die in den ersten 12 Stunden am ausgeprägtesten war und 24 Stunden lang anhielt (p<0,001).

In placebokontrollierten Studien wurde mittels Modell der Allergenprovokationskammer für Levocetirizin 5 mg zur Kontrolle von polleninduzierten Symptomen der Wirkungseintritt 1 Stunde nach Substanzeinnahme beobachtet.

In-vitro-Studien (Boyden-Kammer und Zellschicht-Techniken) ergaben, dass Levocetirizin die Eotaxin-induzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl durch Haut- als auch durch Lungenzellen inhibiert. Levocetirizin hemmt die histaminvermittelte allergische Frühreaktion und vermindert außerdem die Migration bestimmter Entzündungszellen sowie die Freisetzung bestimmter Mediatoren, die mit der allergischen Spätreaktion verbunden sind.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Levocetirizin wurde in mehreren doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis, perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin bei Kindern wurde in placebokontrollierten klinischen Studien mit Cetirizin bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren verglichen, die an perrennialer allergischer Rhinitis litten. Sowohl Levocetirizin als auch Cetirizin führten zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome und zu einer Zunahme der Lebensqualität.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Die Wirkung auf die histamininduzierten Hautreaktionen ist nicht phasengleich mit den Plasmakonzentrationen.

In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear sowie dosis- und zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ([R]-Enantiomer von Cetirizin) ist mit dem von Cetirizin (Razemat) identisch. Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.

Resorption:

Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 5 mg/d betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, die maximale Plasmakonzentration wird aber hierdurch reduziert und erst verzögert erreicht.

Verteilung:

Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor, auch nicht zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebespiegel in Leber und Nieren gefunden, die niedrigsten im ZNS-Kompartiment.

Levocetirizin ist zu 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist restriktiv und beträgt 0,4 l/kg.

Biotransformation:

Beim Menschen werden weniger als 14 % der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören aromatische Oxidation, N-und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP 3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der aromatischen Oxidation beteiligt sind. Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.

Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und zu keiner Enzyminhibition führt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.

Elimination:

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 1,9 Stunden.

Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt 0,63 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Levocetirizin und seinen Metaboliten beträgt durchschnittlich 85,4 % der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9 % der Dosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosisintervalle von Levocetirizin angepasst werden. Bei Patienten mit anurischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80 % verringert.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien mit Cetirizin zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterstreifen aus Polyamid-Aluminium/PVC-Aluminium

Packungen zu: 20, 50, 100.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Str. 1

22767 Hamburg

F5 8. Zulassungsnummer

80950.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig