Document: 22.03.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 22.03.2013   Fachinformation (deutsch)
• 15.12.2015   Fachinformation (deutsch)

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4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.

Levocomp 100/25 mg

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von ½-1½ Tabletten Levocomp® 100/25 mg (50-150 mg Levodopa in Kombination mit 12,5-37,5 mg Carbidopa) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ½ oder 1 Tablette Levocomp 100/25 mg (50-150 mg Levodopa in Kombination mit 12,5-25 mg Carbidopa) jeden 3.-7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 7 Tabletten Levocomp 100/25 mg (700 mg Levodopa und 175 mg Carbidopa) sollen in der Regel nicht überschritten werden. Bei einer höheren Dosis als 6 Tabletten Levocomp 100/25 mg (600 mg Levodopa und 150 mg Carbidopa) wird die Einnahme eines Präparates mit Levodopa und Carbidopa im Verhältnis 10:1 (Dosis 750-1000 mg Levodopa und 75-100 mg Carbidopa) empfohlen.

Levocomp 200/50 mg

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von ½ oder 1 Tablette Levocomp 200/50 mg (100-200 mg Levodopa in Kombination mit 25-50 mg Carbidopa) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ½ Tablette Levocomp 200/50 mg (100 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa) jeden 3.-7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 4 Tabletten Levocomp 200/50 mg (800 mg Levodopa und 200 mg Carbidopa) sollen in der Regel nicht überschritten werden. Bei einer höheren Dosis als 3 Tabletten Levocomp 200/50 mg (600 mg Levodopa und 150 mg Carbidopa) wird die Einnahme eines Präparates mit Levodopa und Carbidopa im Verhältnis 10:1 (Dosis 750-1000 mg Carbidopa und 75-100 mg Carbidopa) empfohlen.

Levocomp 250/25 mg

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von ½ oder 1 Tablette Levocomp 250/25 mg (125-250 mg Levodopa in Kombination mit 12,5-25 mg Carbidopa) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ½ Tablette Levocomp 250/25 mg (125 mg Levodopa und 12,5 mg Carbidopa) jeden 3.-7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 8 Tabletten Levocomp 250/25 mg (2000 mg Levodopa und 200 mg Carbidopa) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Die Tagesdosis soll auf wenigstens 3-4 Einzeldosen verteilt werden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei stärkeren gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie Domperidon verabreicht werden.

Durch entsprechende Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die periphere Dopa-Decarboxylase durch 70-100 mg Carbidopa täglich maximal gehemmt wird. Patienten, die eine geringere Carbidopa-Menge erhalten, können mit Übelkeit und Erbrechen reagieren.

Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Carbidopa nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.

Wird ein Patient, der bisher Levodopa und einen anderen Decarboxylasehmmer erhalten hat, auf Levocomp umgestellt, sollte die Dosierung von Levocomp zu Beginn so gewählt werden, dass die Levodopa-Dosis der des bisher eingenommenen Präparates entspricht.

Art der Anwendung

Die Einnahme erfolgt am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit und Gebäck. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.

Dauer der Anwendung

Levocomp wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Subs­titutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

Levocomp darf nicht gegeben werden bei

- Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der sonstigen Bestandteile

- Jugendlichen unter 18 Jahren, da bei diesen keine ausreichende klinisch-therapeutische Erfahrung vorliegt

- unbehandeltem Engwinkelglaukom.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Levocomp sollte nicht gegeben werden bei

- schwerer Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, Bronchialasthma, Nieren-, Leber- oder endokriner Erkrankung (z. B. Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom sowie bei einem peptischen Ulcus oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte

- schweren Störungen des hämatopoetischen Systems sowie bei Vorliegen einer Kontraindikation für Sympathomimetika

- Psychosen

- Gabe von MAO-Hemmern, mit Ausnahme von selektiven MAO-B-Hemmern in niedrigen Dosen; MAO-Hemmer müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Levocomp® abgesetzt werden

- verdächtigen, nicht diagnostizierten Hautveränderungen oder einem anamnestisch bekannten Melanom, da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann.

Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen oder sehr rasche Dosisreduzierung von Levocomp zu einem malignen Levodopa-Entzugssymdrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.

Da Levocomp auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzung ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte auch eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und / oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levocomp, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Die Ausscheidung der wirksamen Bestandteile von Levocomp in Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken in der Kleidung verursachen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden können, weshalb die Flecken in frischem Zustand ausgewaschen werden sollten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von Levocomp wird eingeschränkt durch Opioide, Reserpin-haltige Antihypertensiva, Phenytoin, Papaverin und Neuroleptika.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levocomp und trizyklischen Antidepressiva wurde selten über Nebenwirkungen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von nichtselektiven Hemmstoffen der Monoaminooxydase, wie z. B. Tranylcypromin, kann es - unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffs - zu hypertensiven Krisen kommen. Die Gabe eines selektiven MAO-B-Hemmers (Selegilin, bis 10 mg/Tag) kann die Antiparkinson-Wirkung des Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Wird Levocomp Patienten verabreicht, die Antihypertonika erhalten, so kann eine symptomatische orthostatische Hypotonie auftreten. Daher kann es zu Beginn der Behandlung mit Levocomp eine Anpassung der Antihypertonika-Dosis erforderlich sein.

Die gleichzeitige Einnahme von Levocomp und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern.

Es ist möglich, Levocomp mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Levocomp oder der anderen Substanzen zu beachten ist.

Die Wirkung von Levocomp wird durch Vitamin B6 in niedrigen Dosen nicht beeinträchtigt.

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit oder von Eisensulfat-haltigen Arzneimittel kann zu einer geringeren Aufnahme von Levocomp im Magen-Darm-Trakt führen.

Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:

- Bestimmungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glucose, alkalischer Phosphatase, SGOT, SGPT, LDH und Bilirubin

- falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert)

- falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glucose-Oxidase-Methode

- falsch-positiver Coombs-Test (zu einer hämolytischen Anämie kam es dabei nur äußerst selten).

Gewöhnlich sind unter Levocomp die Werte von Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure niedriger als unter Levodopa.

Hinweis

Vor Narkosen mit Halothan und anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, muss Levocomp wenigstens 8 Stunden vorher abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen.

Falls die Behandlung vorübergehend unterbrochen wird, darf anschließend die übliche Dosis verabreicht werden, sobald die perorale Medikation wieder möglich ist.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Über mögliche Risiken durch diese Arzneimittel in der Schwangerschaft liegen unzureichende Daten vor. Die Arzneimittel führten in präklinischen Untersuchungen zu pathologischen Veränderungen an inneren Organen und Skelett beim Kaninchen. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff Carbidopa in die Muttermilch übergeht. In einer Studie mit einer stillenden Mutter mit Parkinsonscher Erkrankung wurde die Ausscheidung von Levodopa in die Muttermilch beobachtet.

Levodopa/Carbidopa hemmen die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Behandlung mit Levocomp während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Levocomp sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist jedoch im Einzelfall zu entscheiden, ob ein Absetzen der Therapie mit Levocomp bei der Schwangeren verantwortet werden kann, weil es aufgrund der Schwere der unbehandelten Erkrankung möglicherweise zu einer ernsthaften Gefährdung der Patientin kommen kann.

Hinweis

Bei der Gabe von Levocomp an Patienten mit Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmie nach durchgemachtem Herzinfarkt ist, wie bei Levodopa, Vorsicht geboten. Bei der Einstellung dieser Patienten auf Levocomp sollte die Herzfunktion in einer Einrichtung mit der Möglichkeit intensivmedizinischer Betreuung besonders sorgfältig überwacht werden (Monitoring).

Alle Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Depression mit Suizidtendenzen überwacht werden. Patienten mit Psychosen oder Psychosen in der Vorgeschichte sollten mit Vorsicht behandelt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Levocomp auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzung ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte auch eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Dyskinesien (choreoforme, dystone und andere unwillkürliche Bewegungen und Übelkeit.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufige Nebenwirkungen sind:

- Erbrechen und Appetitlosigkeit, besonders zu Beginn der Behandlung

- psychische Störungen wie innerliche Unruhe und Ängstlichkeit, Schlafstörungen wie auch Schläfrigkeit, insbesondere dann, wenn in der Vorgeschichte bereits Hinweise auf solche Störungen vorliegen

Gelegentliche Nebenwirkungen sind:

- Verschwommensehen, Benommenheit, Müdigkeit, metallischer Geschmack

- Schwindel, Fluktuationen der Beweglichkeit (On-off-Phänomene)

- psychotische Symptome wie Halluzinationen, Wahn und depressive Verstimmungen, unter Umständen mit Suizidtendenzen, gesteigerte Libido und Demenz, die besonders nach längerdauernder Behandlung in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung beobachtet werden. Es kommt dann auch sehr häufig zu choreoathetotischen und dystonen Hyperkinesen, Lidkrampf, die sich durch Dosisreduktion zum Teil vermindern lassen.

- hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, Synkope, kardiale Arrhythmien und Herzklopfen

Seltene Nebenwirkungen sind:

- Duodenalgeschwüre, Hypertonus, Phlebitis, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hitzegefühl, Parästhesien, Krämpfe sowie Flapping-Tremor

- Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose und hämolytische und nichthämolytische Anämien, gastrointestinale Blutungen

- Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, Urtikaria, Pruritus und Schoenlein-Henoch Purpura

In sehr seltenen Fällen wurden übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken und sklerodermieartige Hautveränderungen beobachtet.

Über Veränderungen von Laborwerten wurde berichtet. Dazu gehören erhöhte Leberwerte wie z. B. alkalische Phosphatase, SGOT, SGPT, LDH und Bilirubin, veränderte Werte bei proteingebundenem Jod, Harnstoff sowie ein positiver Coombs-Test.

Über vermindertes Hämoglobin und Hämatokrit, Anstieg der Serumglucose sowie Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin wurde berichtet.

Andere unter Levodopa berichtete Nebenwirkungen, die auch unter Levocomp auftreten können, umfassen:

- Ataxie, Taubheitsgefühl, verstärkter Tremor der Hände, Muskelzuckung, Muskelkrämpfe, Trismus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms

- Konfusion, Schlaflosigkeit, Albträume, Wahnvorstellungen, Agitiertheit, Angst, Euphorie

- Mundtrockenheit, bitterer Geschmack, Zungenbrennen, Speichelfluss, Dunkelfärbung des Speichels, Dysphagie, Zähneknirschen, Singultus, abdominale Schmerzen und Beschwerden, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz

- Gewichtszunahme oder -abnahme, Ödeme

- Gesichtsröte, vermehrtes Schwitzen, Dunkelfärbung des Schweißes, Hautausschlag, Haarausfall

- Harnretention, Harninkontinenz, Dunkelfärbung des Harns, Priapismus

- Diplopie, verschwommenes Sehen, Pupillenerweiterung, okulogyrische Krisen

- Schwäche, Kollapsneigung, Mattigkeit, Kopfschmerzen, Heiserkeit, Unwohlsein, Hitzewallungen, unregelmäßige Atmung, anregendes Gefühl, „malignes neuroleptisches Syndrom“, malignes Melanom (L-Dopa-Entzugssyndrom, siehe Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

- Fallneigung, Gangstörungen

Einzelfälle von Krampfanfällen unter Therapie mit Levocomp wurden berichtet, ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.

Bei Parkinson-Patienten wird in sehr seltenen Fällen eine eigenmächtige, missbräuchliche Dosissteigerung beobachtet.

Die für den Behandlungsbeginn typischen Erscheinungen (Appetitminderung,
Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen) sind in der Regel durch Dosisreduktion, langsamere Steigerung der Dosis und gegebenenfalls durch ein Antiemetikum zu beherrschen.

Hinweise zur Überwachung der Behandlung

In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen (später mindestens einmal jährlich).

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden und sie sollten zu Beginn besonders sorgfältig überwacht werden.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen und Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Glaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.

Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden.

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levocomp, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem verstärkten Nebenwirkungsprofil.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei akuter Überdosierung von Levocomp sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz- und Kreislauf-Funktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z. B. Beta-Rezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es liegen keine Dialyseerfahrungen vor.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel

ATC-Code: N04B A10

Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Mengen ins Gehirn. Durch das
extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Subs-
tanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art bei der Monotherapie mit Levodopa bedingt.

Durch die gleichzeitige Gabe des Decarboxylasehemmers Carbidopa wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie weitgehend verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf bis zu 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden damit weitgehend vermieden.

Bei einer Gabe von 3-mal 100 mg Carbidopa pro Tag wurde eine deutliche Erhöhung der Prolaktinplasmakonzentration gemessen. Die Kombination von Levodopa und Carbidopa führte dagegen, wie die Monotherapie mit Levodopa, zu einer Abnahme der Prolaktinplasmakonzentration um etwa 40 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die orale Gabe von 25 mg Carbidopa in Kombination mit 100 mg bzw. 250 mg Levodopa führte nach 0,7 Stunden bzw. 0,6 Stunden zu maximalen Levodopa-Plasmakonzentrationen von 1091 ng/ml und 1413 ng/ml.

Die Bioverfügbarkeit von Carbidopa lag zwischen 58 % und 71 %. Maximale Carbidopa-Konzentrationen im Plasma, die nach 1,9-2,4 Stunden erreicht wurden, betrugen 69,2-93,6 ng/ml.

Die Plasmahalbwertszeit von Levodopa steigt mit zunehmender Carbidopa-Dosierung von 1,1 Stunden bei 10 mg Carbidopa/100 mg Levodopa auf 1,5 Stunden bei 62,5 mg Carbidopa/250 mg Levodopa. Die Plasmaclearance für Levodopa war bei Kombination mit Carbidopa nur etwa halb so groß wie bei der Monotherapie. Die Eiweißbindung von Carbidopa liegt bei 36 %. Es wurde eine Eliminationshalbwertzeit von 7,7-11,7 Stunden gemessen.

Die Hemmung der peripheren Decarboxylasen führt, wenn man die Plasmakonzentration der Metaboliten bei Mono- und Kombinationstherapie vergleicht, zu erhöhten Plasmakonzentrationen bei den Aminosäuren (Levodopa und sein 3-O-Methyl-Derivat) und zur Abnahme der Plasmakonzentration bei den Catecholaminen (Dopamin, Noradrenalin), der Homovanillinsäure und der 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. So konnte z. B. die maximale Dopaminkonzentration im Plasma durch Carbidopazusatz von 300 ng/ml auf unter 2,5 ng/ml gesenkt werden. 50-60 % der applizierten Carbidopa-Dosis wurden renal ausgeschieden. Davon konnte etwa ein Drittel als unverändertes Carbidopa identifiziert werden. Als Metaboliten fand man im Urin: 2-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl-propionsäure, 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl-propionsäure, 3-Hydroxy-alpha-methylphenyl-propionsäure und 3,4-Dihydroxyphenylaceton. Diese vier Metaboliten traten überwiegend in konjugierter Form auf.

Auch die Metaboliten des Levodopa werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbidopa konnte im 48-Stunden-Sammelharn eine deutliche Abnahme der Homovanillinsäure- und Dopaminmenge festgestellt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Carbidopa

Die orale LD₅₀von Carbidopa beträgt 1750 mg/kg bei erwachsenen weiblichen Mäusen, 4810 mg/kg bei jungen erwachsenen weiblichen und 5610 mg/kg bei jungen erwachsenen männlichen Ratten. Die akute orale Toxizität von Carbidopa ist bei gerade entwöhnten Ratten und erwachsenen Ratten ähnlich, die Verbindung erweist sich jedoch für die jungen, gerade entwöhnten Ratten als toxischer. Die toxischen Anzeichen (Ptose, Ataxie und Abnahme der Aktivität) waren bei Mäusen und Ratten gleich. Bei Mäusen wurde noch Bradypnoe festgestellt. Der Tod trat gewöhnlich über Nacht ein, gelegentlich erst nach 12 Tagen.

Levodopa

Die orale LD₅₀von Levodopa reicht von 800 mg/kg bei jungen noch nicht geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Ratten bis 2260 mg/kg bei herangewachsenen weiblichen Ratten. Toxische Zeichen waren: Lautäußerungen, Reizbarkeit, Erregbarkeit, Ataxie sowie verstärkte Aktivität, der nach 1-2 Stunden eine verminderte Aktivität folgte. Der Tod trat gewöhnlich - frühestens nach 30 Minuten - über Nacht ein, gelegentlich erst nach 5 Tagen.

Kombination von Levodopa und Carbidopa

Die orale LD₅₀verschiedener Kombinationen von Carbidopa und Levodopa reicht bei Mäusen von 1930 mg/kg bei einem Verhältnis von 1:1 bis zu 3270 mg/kg bei einem Verhältnis von 1:3. Diese Mengen sind die Summe der Einzeldosen von Carbidopa und Levodopa. Andere Testkonzentrationen als 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) ver­änderten die beim Verhältniswert 1:3 gefunden LD₅₀nicht merklich. Die Verhältniswerte 1:3 und darüber waren weniger toxisch als die 1:1- und 1:2-Relationen. Toxizitätsanzeichen waren aufgestellte Schwänze, Piloerektion, Ataxie, Tränenfluss und verstärkte Aktivität. Klonische Konvulsionen und erhöhte Reizbarkeit traten bei Dosen von 1500 mg/kg und höher auf. Bei Dosen von 4120 mg/kg und höher kam es zum Anschwellen des Kopfes und zu Tremor des ganzen Körpers. Der Tod trat bei Gaben von 4120-5780 mg/kg nach 30 Minuten bis 24 Stunden, bei Dosen von 2940 mg/kg spätestens nach 12 Tagen ein.

Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Carbidopa

Chronische orale Toxizitätsuntersuchungen von Carbidopa wurden ein Jahr lang an Affen und 96 Wochen an Ratten mit Dosen von 25-135 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei den Affen konnten keine arzneimittelbedingten Wirkungen festgestellt werden. Bei den Ratten wurden in allen Dosierungsgruppen einige Fälle von Schwächeerscheinungen beobachtet. Das durchschnittliche Gewicht der Rattennieren war in der höchsten Dosierungsgruppe signifikant höher als das bei den entsprechenden Kontrolltieren, obwohl sich weder makroskopische noch mikroskopische Veränderungen fanden, die als Ursache dafür hätten gelten können. Es zeigten sich keine auf die Behandlung zurückzuführenden histologischen Veränderungen. Carbidopa beeinflusste bei der 96 Wochen andauernden Untersuchung an Ratten weder die Art noch das Auftreten von Neoplasmen.

Carbidopa hatte bei Hunden einen Pyridoxinmangel zur Folge, der durch die zusätzliche Gabe von Pyridoxin kompensiert wurde. Abgesehen vom Pyridoxinmangel bei Hunden zeigte Carbidopa keine Anzeichen einer Toxizität, die mit Hydrazinen in Zusammenhang stehen.

Kombination von Levodopa und Carbidopa

Drei verschiedene Dosiskombinationen von Carbidopa und Levodopa, die 54 Wochen lang Affen und 106 Wochen lang Ratten oral verabreicht wurden, zeigten, dass die physischen Hauptwirkungen auf die pharmakologische Aktivität der Substanzen zurückzuführen waren. Die untersuchten Dosierung waren (Carbi­dopa/Levodopa) 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Dosierungen von 10/20 mg/kg/Tag hatte keine sichtbaren physischen Effekte zur Folge.

Bei Affen konnte man mit Dosierungen von 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag Hyperaktivität feststellen, die unter der höheren Dosis 32 Wochen lang anhielt. Mit der Dosierung von 10/50 mg/kg/Tag verringerte sich bei Fortdauer der Untersuchung die Hyperaktivität; nach der 14. Woche war sie nicht mehr vorhanden. Störungen der Muskelkoordination und Schwäche waren unter der Dosis von 10/100 mg/kg/Tag bis zur 22. Woche zu beobachten. Pathologisch-anatomische Untersuchungen zeigten keine morphologischen Veränderungen.

Ratten, die 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag erhielten, wiesen eine Verlangsamung der normalen Aktivität auf und zeigten eine anomale Körperhaltung. Die höhere Dosis verursachte exzessive Salivation. Die Körpergewichtszunahme war vermindert.

Organuntersuchungen ließen bei zwei Ratten, die 26 Wochen lang 10/100 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine sehr leichte Hypertrophie der azinösen Zellen der Unterkieferdrüsen erkennen. Unter keiner Dosis wurden histomorphologische Veränderungen nach 54 bzw. 106 Wochen festgestellt. Hypertrophie der azinösen Zellen der Speicheldrüse wurde bei Ratten beobachtet, die mit höheren Dosen der Kombination für kürzere Zeitabschnitte und mit Levodopa allein behandelt wurden.

Reproduktionstoxikologie

Carbidopa

In Ratten beeinflusste die perorale Verabreichung von Carbidopa in Dosen von 30, 60 oder 120 mg/kg/Tag weder das Paarungsverhalten noch die Fruchtbarkeit oder das Überleben des Nachwuchses. Die höchste genannte Dosis verursachte eine geringfügige Verringerung der Gewichtszunahme bei männlichen Tieren. Carbidopa, verabreicht an Mäuse und Kaninchen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag, zeigte keinerlei Anzeichen teratogener Wirkungen.

Levodopa

Levodopa verursachte bei Gaben von 125 und 250 mg/kg/Tag viszerale Missbildungen und Veränderungen des Skeletts bei Kaninchen.

Kombination von Levodopa und Carbidopa

Mit Carbidopa/Levodopa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 25/250 bis 100/500 mg/kg/Tag, war bei Mäusen kein Hinweis auf Missbildungen festzustellen; bei Kaninchen hingegen traten Deformationen am Skelett bzw. viszerale Missbildungen auf, die quantitativ und qualitativ denen unter der alleinigen Gabe von Levodopa ähnlich waren.

Carbidopa/Levodopa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 10/20, 10/50 oder 10/100 mg/kg/Tag, hatten weder auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten noch auf das Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Jungen irgendwelche nachteiligen Auswirkungen.

Mutagenität

Carbidopa

Carbidopa wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Carbidopa erwies sich im mikrobiellen Mutagenitätstest als nicht mutagen.

Levodopa

Levodopa wurde nicht getestet, da es sich um eine natürlicherweise vorhandene Substanz handelt.

Kanzerogenität

Carbidopa

In Ratten ergab die perorale Verabreichung von Carbidopa während 96 Wochen in den Dosierungen 25, 45 oder 135 mg/kg/Tag hinsichtlich der Mortalität und der Kanzerogenität keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontroll-Tieren.

Kombination von Levodopa und Carbidopa

Ratten erhielten peroral Kombinationen von Carbidopa und Levodopa während 106 Wochen in Dosen von 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Hinsichtlich der Mortalität, des Auftretens von Neoplasien sowie deren Art ergaben sich keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontroll-Tieren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg

mikrokristalline Cellulose

wasserfreie Citronensäure (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Hinweis für Diabetiker

1 Tablette enthält weniger als 0,01 BE.

Levocomp 250/25 mg

mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Glyceroltridocosanoat

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

[Poly(oxyethylen)-8]docosanoat

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg

Braunglasflaschen: 5 Jahre.

Aluminiumblister: 3 Jahre.

Levocomp 250/25 mg

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg

Blister: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Braunglasflaschen: Gut verschlossen aufbewahren!

Levocomp 250/25 mg

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg

Braunglasflaschen (Typ III) mit weißem PE-Verschluss und Trockenmittel

Originalpackungen mit 30, 60, 100 und 200 (2x100) Tabletten

Aluminium-Blister

Originalpackungen mit 30, 60, 100 und 200 Tabletten

Levocomp 250/25 mg

Aluminium-Blister

Originalpackungenmit 30, 60, 100 und 200 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der ZulassungEN

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Levocomp 100/25 mg

43065.01.00

Levocomp 200/50 mg

43065.00.00

Levocomp 250/25 mg

43065.02.00

9. Datum der erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen

Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg

31.05.1999 / 24.03.2004

Levocomp 250/25 mg

06.07.2004

10. Stand der Information

März 2013

11. verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig