Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®50 mg/12,5 mg Tabletten

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®100 mg/25 mg Tabletten

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®200 mg/50 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®50 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Levodopa und 12,5 mg Benserazid (als Hydrochlorid).

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®100 mg/25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Levodopa und 25 mg Benserazid (als Hydrochlorid).

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®200 mg/50 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Levodopa und 50 mg Benserazid (als Hydrochlorid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®50 mg/12,5 mg Tabletten:

Rötliche, runde, biplane Tablette mit Bruchrille.

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®100 mg/25 mg Tabletten und Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®200 mg/50 mg Tabletten:

Rötliche, runde, bikonvexe Tablette mit Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden, um den Patienten das Schlucken oder die Feindosierung zu erleichtern.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Parkinson-Krankheit

- Symptomatische Parkinson-Syndrome. Ausgenommen hiervon ist das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.

Standarddosierung

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von 100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 25 mg bis 50 mg Benserazid begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um 50 mg Levodopa mit 12,5 mg Benserazid oder um 100 mg Levodopa mit 25 mg Benserazid jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 800 mg Levodopa und 200 mg Benserazid sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Anfangs wird die Tagesdosis auf 1 bis 4 Einzelgaben verteilt. Später soll die Tagesdosis in wenigstens 4 Einzeldosen genommen werden.

Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Arzneimittel ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Benserazid nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.

Parkinson-Patienten, die bereits mit einem anderen Antiparkinson-Arzneimittel behandelt werden, können zusätzlich Levodopa/Benserazideinnehmen. Sobald jedoch der Wirkungseintritt von Levodopa/Benserazid ersichtlich ist, sollte die Dosierung der anderen Arzneimittel überprüft und gegebenenfalls langsam reduziert und dann abgesetzt werden.

Patienten, die unter schweren Fluktuationsschwankungen während des Tages leiden („ON-OFF“-Phänomene), sollten öfters geringere Einzelgaben erhalten.

Levodopa/Benserazid sollte, wenn möglich, mindestens 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen (siehe Abschnitt 4.8), die hauptsächlich in einem frühen Stadium der Behandlung auftreten, können durch Einnahme mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit, vorübergehende Unterbrechung der Einnahme oder Senkung der Dosis sowie durch langsame Dosissteigerung weitgehend beherrscht werden. Außerdem können Antiemetika wie z. B. Domperidon verabreicht werden.

Levodopa/Benserazid wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Benserazid oder einen der sonstigen Bestandteile

- Patienten unter 25 Jahren

- Gleichzeitige Einnahme eines nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmers (z. B. Tranylcypromin)

- Gleichzeitige Einnahme mit einer Kombination aus MAO-A- und MAO-B-Hemmern

- Schwangerschaft und Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Levodopa/Benserazid sollten nicht gegeben werden bei

- schwerer Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom

- schweren Herz-, Leber-, Nieren- und Knochenmarkserkrankungen

- endogenen und exogenen Psychosen

- Medikation mit Reserpin (siehe Abschnitt 4.5)

- Engwinkelglaukom

In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion

sowie des Blutbildes zu empfehlen.

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.

Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfter überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizid-Tendenzen überwacht werden. Depressionen können unter der Behandlung mit Levodopa/Benserazid auftreten, sie können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein.

Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Levodopa/Benserazid zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.

Da Levodopa/Benserazid auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit sowie plötzlich auftretende Schlafattacken, in manchen Fällen ohne vorherige Warnzeichen, verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

Spielsucht/ pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Levodopa/Benserazid zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angewendet haben, berichtet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Levodopa/Benserazid mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Levodopa-Resorption reduziert.

Eisensulfat erniedrigt die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Levodopa um 30 bis 50 %. Die pharmakokinetischen Veränderungen, die während einer gleichzeitigen Behandlung mit Eisensulfat beobachtet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Geschwindigkeit der Levodopa-Resorption.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levodopa und Bromocriptin, Amantadin, Selegilin bzw. Domperidon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Wirkung auf das extrapyramidalmotorische System:

Die Wirkung von Levodopa/Benserazid wird eingeschränkt durch Opioide, Reserpin-haltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

MAO-Hemmstoffe:

Levodopa/Benseraziddarf nicht gleichzeitig mit einem nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmer verabreicht werden. Die Gabe eines reinen MAO-B-Hemmers (z. B. Selegilin, bis zu 10 mg täglich) oder eines selektiven MAO-A- Hemmers (z. B. Moclobemid) ist nicht kontraindiziert. Selegilin kann unter Umständen die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einer nicht-selektiven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit Levodopa/Benserazid verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Gabe eines nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmers (z. B. Tranylcypromin) kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes – zu hypertensiven Krisen kommen.

Sympathomimetika:

Die gleichzeitige Einnahme von Levodopa/Benserazid und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern. Falls die gleichzeitige Einnahme von Levodopa/Benserazid und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte das Herz-Kreislauf-System überwacht und die Dosis der Sympathomimetika reduziert werden.

Andere Antiparkinsonmittel

Es ist möglich, Levodopa/Benserazidmit allen bekannten Antiparkinsonmitteln (z. B. Dopamin-Agonisten, Amantadin, Anticholinergika) zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Levodopa/Benserazid oder der anderen Substanzen zu beachten ist. Wenn eine adjuvante Therapie mit einem COMT-Hemmer begonnen wird, kann eine Reduzierung der Dosis von Levodopa/Benserazid notwendig werden. Bei Ergänzung einer Therapie um den Bestandteil Levodopa/Benserazid sollte die vorbestehende Behandlung mit Anticholinergika nicht abrupt beendet werden, da die Levodopa-Wirkung nicht sofort einsetzt.

Proteinreiche Mahlzeiten:

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit kann zu einer Wirkungsverminderung von Levodopa/Benserazidführen.

Veränderungen von labordiagnostischen Messungen:

Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:

- Bestimmungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glucose, alkalischer Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), LDH und Bilirubin;

- eine Erhöhung der Harnstoff-Stickstoffwerte (BUN) im Blut wurde unter Levodopa/Benserazidbeobachtet;

- falsch-positiver Keton-Nachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert);

- falsch-negativer Harnzucker-Nachweis bei Verwendung der Glucose-Oxidase-Methode;

- falsch-positiver Coombs-Test.

Hinweis:

Außer in Notfallsituationen sollte Levodopa/Benserazid, wenn immer möglich, 12 bis 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden, falls eine Allgemeinanästhesie benötigt wird. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Levodopa/Benserazid und Halothan kann es zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen. Nach der Operation kann die Therapie mit Levodopa/Benserazid wieder, mit langsam ansteigender Dosierung, bis auf die Ausgangswerte vor der Operation begonnen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Levodopa/Benserazid darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da keine Erfahrungen beim Menschen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Fruchtschädigungen beschrieben sind (insbesondere wurden Knochenwachstumsstörungen nach Gabe von Benserazid beobachtet).

Levodopa hemmt die Prolaktin-Ausschüttung und somit die Lactation. Ist eine Behandlung mit Levodopa/Benserazid während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Levodopa/Benserazid zu übermäßiger Tagesmüdigkeit oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen, durch die sie sich selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen aussetzen könnten, bedienen dürfen, bis übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken nicht mehr auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

sehr häufig	≥ 1/10
häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Basierend auf der Anzahl der Patienten weltweit, die bisher mit der Kombination aus Levodopa und Benserazid behandelt wurden, und der erhaltenen Berichte über unerwünschte Ereignisse, die mit der Anwendung von Levodopa/Benserazid in Zusammenhang gebracht wurden, wird die Häufigkeit sämtlicher Nebenwirkungen als sehr selten angegeben. Ausgenommen hiervon sind Störungen der Haut und der Hautanhangsgebilde, Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems und bestimmte psychiatrische Störungen, die seltenauftraten.

Selten:

- Allergische Hautreaktionen wie Pruritus und Rash

- Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen wie ,,Freezing‘‘-, ,,End-of-Dose‘‘- und ,,ON‑OFF‘‘- Phänomene¹

- Halluzinationen, zeitliche Desorientierung

Sehr selten:

- Geschmacksverlust, Änderungen des Geschmacksempfindens²

- Unwillkürliche (choreatiforme oder athetotische) Bewegungen³, übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken

- Innere Unruhe, Ängstlichkeit, Schlafstörungen, Wahnideen⁴, depressive Verstimmungen (siehe Abschnitt 4.4), Anorexie

- Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe¹

- Erhöhung der Lebertransaminasen bzw. der alkalischen Phosphatasen

- Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN)

- Vorübergehende Leukopenien, Hämolytische Anämien, Thrombozytopenien

- Kardiale Arrhythmien

- Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen⁵

- Urinverfärbungen⁶

Erläuterungen:

¹Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen (,,Freezing“-, ,,End-of-Dose“- und ,,ON-OFF“-Phänomene) können nach Langzeitbehandlung auftreten und werden gewöhnlich durch Dosisanpassung und durch häufigere Gabe kleiner Dosen vermindert oder tolerierbar. Ein Versuch, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden.

²Die für den Behandlungsbeginn typischen Erscheinungen (Appetitminderung, Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen) sind in der Regel durch Einnahme von Levodopa/Benserazid mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsamere Dosissteigerung zu beherrschen.

³Unwillkürliche (z. B. choreatiforme oder athetotische) Bewegungen, die in späteren Stadien der Erkrankung auftreten können, können durch Dosisreduktion beherrscht werden.

⁴Innere Unruhe, Ängstlichkeit, Schlafstörungen, Halluzinationen, Wahnideen und zeitliche Desorientierung treten insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit entsprechender Anamnese auf.

⁵Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen können in der Regel durch Dosisreduktion von Levodopa/Benserazid verbessert werden.

⁶Leichte Urinverfärbungen können auftreten. Meist tritt eine leichte Rotfärbung auf, die sich bei längerem Stehen lassen dunkel färbt.

Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Levodopa/Benserazid, insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem verstärkten Nebenwirkungsprofil. Vor allem werden vermehrt Dyskinesien, Verwirrtheit und Schlafstörungen auftreten. Übelkeit, Erbrechen oder Herz-Kreislauf-Störungen wurden bei einer Überdosierung mit Levodopa/Benserazid kaum beobachtet.

Behandlung einer Überdosierung:

Bei akuter Überdosierung von Levodopa/Benserazid sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz- und Kreislauf-Funktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z. B. β-Rezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung des Parkinson-Syndroms

ATC-Code: N04BA11, Levodopa in Kombination mit Benserazid

Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extracerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen bei einer Levodopa-Monotherapie nur geringe Mengen in das Zentralnervensystem. Durch das extracerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art der Monotherapie mit Levodopa bedingt.

Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weniger als 6 % der Plasmakonzentration). Durch die gleichzeitige Gabe von Benserazid wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher gebildetem Dopamin werden dadurch weitgehend vermieden.

Der Benserazid-Anteil in der Kombination führt infolge der Decarboxylasehemmung zu einer Erhöhung der Prolaktin-Konzentration.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Levodopa wird hauptsächlich im oberen Abschnitt des Dünndarmes resorbiert, unabhängig von der Region. Die maximale Plasmakonzentration (t_max) von Levodopa wird etwa 1 Stunde nach der Einnahme einer Standardform von Levodopa/Benserazid erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmaß der Resorption von Levodopa (AUC) steigt dosisproportional im Bereich von 50 bis 200 mg Levodopa.

Nahrungsaufnahme reduziert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Levodopa. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa ist um 30 % niedriger und wird erst nach der 2- oder 3-fachen Zeit erreicht, wenn Levodopa/Benserazid zusammen mit einer Standardmahlzeit eingenommen wird. Das Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 15 % reduziert. Ferner beeinflussen Änderungen in der Entleerungszeit des Magens die Resorption von Levodopa.

Verteilung:

Levodopa überwindet die Blut-Hirnschranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen nicht die Blut-Hirnschranke. Die Benserazid-Konzentrationen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Leber am höchsten. Benserazid passiert die Plazenta.

Metabolismus:

Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung, O-Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin durch eine Decarboxylase für aromatische Aminosäuren ist der Hauptweg der Levodopa-Metabolisierung. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Methoxylierung von Levodopa zu 3-O-Methyldopa durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) stellt einen zweiten Metabolisierungsweg dar. Die Eliminationshalbwertszeit von 3-O-Methyldopa beträgt 15 Stunden. Daher akkumuliert dieser Metabolit bei Patienten, die therapeutische Dosen von Levodopa/Benserazid erhalten.

Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Aminosäuren (Levodopa, 3-O-Methyldopa) und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Benserazid wird in der Darmwand und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein wirkungsvoller Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.

Elimination:

Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson-Patienten (Alter 65-78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeitum ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Levodopa beträgt 430 ml/min.

Benserazid wird fast vollständig in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere (64 %) und zu einem geringeren Anteil über die Faeces (24 %) ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa bei gleichzeitiger Gabe von Benserazid zur Hemmung der peripheren Decarboxylase beträgt im Mittel 98 % (Bereich: 74-112 %).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Levodopa plus Benserazid dosisabhängig ausgeprägte Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen nahmen. Knochenveränderungen traten nur im wachsenden Organismus auf und wurden durch Benserazid verursacht. Bei Hunden wurden dosisabhängig Anstieg der Leberenzyme sowie Leberverfettung, Verlängerung der Thromboplastinzeit sowie Verminderung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark nach hohen Dosen beobachtet.

Genotoxizität

Levodopa und Benserazid zeigen in In-vitro-Untersuchungen an Bakterien und Säugerzellkulturen ein schwaches genotoxisches Potenzial. Anhaltspunkte für ein genotoxisches Potenzial unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ergeben sich allerdings nicht.

Reproduktionstoxizität

Studien an Ratten mit Levodopa in Kombination mit Benserazid ergaben keine Hinweise auf einen teratogenen Effekt. Nach Gabe maternaltoxischer Dosen wurde lediglich eine Gewichtsabnahme beim Fötus beobachtet.

Die Gabe maternaltoxischer Dosen von Levodopa in Kombination mit Benserazid an Kaninchen verursachte Embryoletalität und eine Zunahme von Skelettanomalien im Fötus. Diese toxischen Wirkungen werden aufgrund der Ergebnisse von Studien, in denen Levodopa oder Benserazid als Einzelsubstanzen untersucht wurden, Levodopa zugeschrieben. Hierbei verursachte die Gabe hoher Dosen Levodopa (im maternaltoxischen Bereich) an Kaninchen eine Zunahme von Skelettanomalien sowie kardiovaskuläre Fehlbildungen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Mikrokristalline Cellulose, Povidon 25, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur), Ethylcellulose, Eisen(II,III)oxid (E 172), Hochdisperses Siliciumdioxid, Docusat-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche mit Verschluss und Trocknungsmittel.

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®50/12,5 mg und 100/50 mg

Packung mit 60 Tabletten (N2)

Packung mit 100 Tabletten (N3)

Packung mit 200 Tabletten (N3)

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®200/50 mg

Packung mit 100 Tabletten (N3)

Packung mit 200 Tabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummer(n)

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®50/12,5 mg Tabletten

60660.00.00

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®100/25 mg Tabletten

60555.00.00

Levodopa/Benserazid-ratiopharm^®200/50 mg Tabletten

60665.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. Juli 2008

10. Stand der Information

Dezember 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig