Document: 04.11.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 04.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 09.11.2012   Fachinformation (deutsch)

---

Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85251.00.00

FB    Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Levodopa/Carbidopa Accord 200/50 mg Retardtabletten

FD 2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Retardtablette enthält 50 mg Carbidopa und 200 mg Levodopa Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 24,00 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3.    Darreichungsform

Retardtablette

Levodopa/Carbidopa Accord 200/50 mg Retardtabletten:

Pfirsich- bis hellpfirsichfarbene, ovale bikonvexe Tabletten mit Mosaikartigem Aussehen, circa 13,0 mm lang und circa 7,0 mm breit mit Prägung „L200 auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

FG 4.	Klinische Angaben
FH 4.1	Anwendungsgebiete

Idiopathischer Morbus Parkinson, insbesondere zum Verkürzen der „off"-Zeiten bei Patienten unter vorheriger Behandlung mit sofort freigesetzten Levodopa/Decarboxylase-Inhibitoren oder unter Levodopa-Monotherapie, bei denen motorische Fluktuationen auftraten.

Erfahrungen mit Levodopa / Carbidopa Accord Retardtabletten sind auf Patienten begrenzt, die zuvor keine Levodopa-Behandlung erhalten haben.

FN 4.2

der Dosiseinstellung engmaschig zu überwachen, insbesondere im Hinblick auf das Auftreten oder eine Exazerbation von Übelkeit und anomalen unwillkürlichen Bewegungen zu überwachen - z. B. Dyskinesie, Chorea und Dystonie. Blepharospasmus könnte ein Frühzeichen einer Überdosierung sein.

Wenn die Tabletten zerteilt oder gekaut werden, kann es zu einer Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Retardformulierung kommen. Folglich müssen die Tabletten unzerteilt geschluckt werden.

Mit Ausnahme von Levodopa können die meisten anderen, zur Behandlung von Morbus Parkinson eingesetzten Arzneimittel während der Einnahme von Levodopa / Carbidopa Accord Retardtabletten weiter angewendet werden. Es kann allerdings erforderlich sein, ihre Dosis anzupassen.

Wann immer möglich ist ein plötzliches Absetzen der LevodopaBehandlung zu vermeiden.

Nachdem Carbidopa die durch Pyridoxin verursachte Umkehrung der Wirkungen von Levodopa verhindert, können Levodopa und Carbidopa Accord Retardtabletten an Patienten verabreicht werden, die eine Supplementierung mit Pyridoxin (Vitamin B6) erhalten. Anfangsdosis

Für die Levodopa-Therapie naive Patienten

* Für Dosierungen, die mit Levodopa / Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten nicht erreicht werden können, stehen andere Kombinationspräparate in retardierter Form zur Verfügung und können eingesetzt werden.

Levodopa / Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten* werden bei Patienten ohne vorherige Behandlung mit Levodopa empfohlen oder zur Unterstützung der Titration bei Patienten unter Levodopa / Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Tablette mit 100/25 mg, zweimal täglich.

Von Patienten, die mehr Levodopa benötigen, wird eine Tagesdosis von drei bis vier Levodopa / Carbidopa 100 mg/25 mg/

Retardtabletten* in der Regel gut vertragen. Die empfohlene Anfangsdosis für Levodopa / Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten beträgt eine Tablette, zweimal täglich.

Die Anfangsdosis sollte 600 mg Levodopa pro Tag nicht überschreiten und die Einnahme sollte in Zeitabständen von mindestens sechs Stunden erfolgen.

Dosisanpassungen sollten in Zeitabständen von mindestens zwei bis vier Tagen erfolgen.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung können sechs Behandlungsmonate erforderlich sein, um eine optimale Kontrolle der Erkrankung zu erreichen.

Anleitungen zur Umstellung von Patienten unter einem Kombinationspräparat aus sofort freigesetztem Levodopa und Decarboxylase-Inhibitor

Wenn höhere Dosen indiziert sind (mehr als 900 mg / Tag) sollte die Umstellung auf Levodopa/Carbidopa Accord initial bei einer Dosis eingeleitet werden, die maximal mehr als circa 10 % mehr Levodopa bereitstellt. Das Kombinationspräparat aus Levodopa und Decarboxylase-Inhibitor sollte mindestens 12 Stunden vor Gabe von Levodopa/Carbidopa Accord abgesetzt werden. Der Zeitabstand zwischen Dosen ist um 30 % bis 50 % in Intervallen von 4-12 Stunden zu verlängern. Sollten die unterteilten Dosen nicht äquivalent sein, wird die Gabe der niedrigsten Dosis am Ende des Tages empfohlen. Die Dosis ist in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen anzupassen - siehe Dosiseinstellung weiter unten. Möglicherweise werden Dosierungen benötigt, die maximal 30 % mehr Levodopa pro Tag bereitstellen.

Ein Leitfaden für die Umstellung von Levodopa/Carbidopa Accord auf ein Kombinationspräparat aus sofort freigesetztem Levodopa /Carbidopa findet sich in der unten stehenden Tabelle:

Levodopa/Carbidopa	Levodopa/Carbidopa Accord 100/25 mg Retardtabletten*
Tagesdosis Levodopa (mg)	Tagesdosis Levodopa (mg)	Dosierungsschema
100-200	200	1 Tablette, zweimal täglich
300-400	400	4 Tabletten, unterteilt auf 3 oder mehr Dosen
* Für Dosierungen, die mit Levodopa / Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten nicht erreicht werden können, stehen andere Kombinationspräparate in retardierter Form zur Verfügung und können eingesetzt werden.

Levodopa/Carbidopa	Levodopa/Carbidopa Accord 200/50 mg Retardtabletten
Tagesdosis Levodopa (mg)	Tagesdosis Levodopa (mg)	Dosierungsschema
300 - 400	400	1 Tablette, zweimal täglich
500 - 600	600	1 Tablette, dreimal täglich
700 - 800	800	4 Tabletten*
900 - 1000	1000	5 Tabletten*
1100 - 1200	1200	6 Tabletten*
1300 - 1400	1400	7 Tabletten*
1500 - 1600	1600	8 Tablette*

*in 3 oder mehr Dosen unterteilt

Patienten unter gegenwärtiger Levodopa-Behandlung

Levodopa muss mindestens zwölf Stunden vor Beginn der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord abgesetzt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung Levodopa/Carbidopa Accord, zweimal täglich.

Dosisanpassung

Nach Etablierung der Behandlung können - je nach Ansprechen auf die Therapie - die Dosen und die Häufigkeit der Einnahme heraufoder herabgesetzt werden. Die meisten Patienten erhalten eine angemessene Behandlung mit 400 mg Levodopa/100 mg Carbidopa bis zu 1600 mg Levodopa/400 mg Carbidopa pro Tag, in aufgeteilten Dosierung und in Zeitabständen von vier bis zwölf Stunden während der Wachzeit. Es sind höhere Dosierungen (bis zu 2400 mg Levodopa/600 mg Carbidopa) und kürzere Intervalle (weniger als 4 Stunden) genutzt worden, sie werden allerdings nicht empfohlen.

Werden Levodopa/Carbidopa Accordin Abständen von weniger als vier Stunden verabreicht oder falls die aufgeteilten Dosen nicht gleichwertig sind, sollte die niedrigste Dosis am Ende des Tages eingenommen werden.

Im Vergleich zur üblichen Reaktion auf die erste Morgendosis Levodopa/Carbidopa mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung kann die Wirkung der ersten Morgendosis bei einigen Patienten bis zu eine Stunde später eintreten.

Dosisanpassungen sollten in Zeitabständen von mindestens drei Tagen erfolgen.

Erhaltungsdosis

Nachdem es sich beim M. Parkinson um eine progressiv fortschreitende Erkrankung handelt, werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, und es kann eine Anpassung des Dosierungsregimes von Levodopa/Carbidopa Accord erforderlich sein.

Anwendung weiterer Antiparkinsonmittel Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin können gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa Accord oder Carbidopa verabreicht werden. Möglicherweise muss die Dosis von Levodopa/Carbidopa Accord angepasst werden, wenn diese Arzneimittel einer fortgesetzten Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord hinzufügt werden.

Unterbrechung der Behandlung

Im Fall einer plötzlichen Dosisreduktion oder wenn die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord abgesetzt werden muss, sind Patienten engmaschig zu überwachen. Die gilt insbesondere für Patienten unter Antipsychotika (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Muss ein Anästhetikum verabreicht werden, kann die Einnahme von Levodopa/Carbidopa Accord so lange fortgesetzt werden, wie dem Patienten die Anwendung oraler Arzneimittel gestattet ist. Bei einer zeitweiligen Unterbrechung der Behandlung kann die übliche Dosis

erneut eingenommen werden, sobald der Patient hierzu in der Lage ist.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Bei Patienten unter 18 Jahren wurde die Unbedenklichkeit nicht

erhoben und die Einnahme durch Patienten unter 18 Jahren wird nicht

empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für die Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei älteren Patienten liegt viel Erfahrung vor. Die oben angegebenen Empfehlungen spiegeln die klinischen Daten wider, die aus diesen Erkenntnissen gewonnen wurden.

Anwendung bei eingeschränkter Nieren-/ Leberfunktion Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine spezifischen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorgelegt. Folglich sollte Levodopa/Carbidopa mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschließlich dialysepflichtigen Patienten, eingesetzt werden. Die Dosistitration muss individuell erfolgen.

Eingeschränkte Leberfunktion Levodopa/Carbidopa ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Die Dosistitration muss individuell erfolgen.

FI 4.3    Gegenanzeigen

Levodopa/Carbidopa Accord ist kontraindiziert bei:

-    Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der sonstigen Bestandteile

-    Patienten mit Engwinkelglaukom

-    Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

-    schwerer Arrhythmie

-    akutem Schlaganfall

Levodopa/Carbidopa Accord sollte nicht verabreicht werden, wenn die Einnahme von Sympathomimetika kontraindiziert ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa/Carbidopa Accord und nichtselektiven Monoaminooxidase-Hemmern und selektiven MAO-A-Hemmern ist kontraindiziert. Die Anwendung dieser MAO-Hemmer sollte mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord abgesetzt werden. Levodopa/Carbidopa kann gleichzeitig mit der empfohlenen Dosis eines selektiven MAO-B-Hemmers (z. B. Selegilin-HCl) eingesetzt werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Wenn adrenerge Arzneimittel kontraindiziert sind, wie z. B. bei schwerer Lebererkrankung, Phäochromozytom, Hyperthyroidismus, Cushing-Syndrom, schweren kardiovaskulären Erkrankungen.

Carbidopa/Levodopa darf nicht angewendet werden Patienten bei verdächtigen, nicht diagnostizierten Hautveränderungen oder einem anamnestisch bekannten Melanom, da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann.

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Wenn eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord begonnen wird, sollten Patienten, die bisher nur mit Levodopa behandelt werden, 12 Stunden vorher die Behandlung beenden.

Dem pharmakokinetischen Profil von Levodopa/Carbidopa Accord entsprechend, kann die Wirkung bei Patienten, die an frühmorgendlichen Dyskinesien leiden, im Vergleich zu schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa mit Verzögerung eintreten. Die Inzidenz von Dyskinesien ist unter Levodopa/Carbidopa Accord bei Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium motorischer Fluktuationen höher als bei Anwendung schnellfreisetzender Kombinationspräparate mit Levodopa/Carbidopa (16,5 % versus 12,2 %).

Bei zuvor nur mit Levodopa behandelten Patienten kann es zu Dyskinesien kommen, da Carbidopa bewirkt, dass mehr Levodopa das Gehirn erreicht, so dass mehr Dopamin gebildet wird. Das Auftreten von Dyskinesien kann eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).

Levodopa/Carbidopa Accord kann, wie auch Levodopa, unwillkürliche Bewegungen und psychische Störungen verursachen. Wenn Levodopa/Carbidopa Accord eingesetzt wird, sollten Patienten mit anamnestisch bekannten, ausgeprägten unwillkürlichen Bewegungen oder psychotischen Episoden, die vorher nur mit Levodopa oder schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa behandelt wurden, sorgfältig überwacht werden. Es wird angenommen, dass diese Reaktionen durch das nach Gabe von Levodopa erhöhte Angebot von Dopamin im Gehirn ausgelöst werden. Die Einnahme von Levodopa/Carbidopa Accord kann ein Wiederauftreten bewirken und eine Dosisreduktion erforderlich machen. Alle Patienten sollten engmaschig auf das Auftreten einer Depression mit begleitender Suizidtendenz überwacht werden. Die Behandlung von psychotischen Patienten und solchen mit anamnestisch bekannten Psychosen hat mit Vorsicht zu erfolgen.

Falls sich eine bestehende Psychose verschlechtert, sollte Levodopa/Carbidopa Accord abgesetzt werden.

Levodopa wurde mit Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Sehr selten wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet, in einigen Fällen unbewusst oder ohne vorherige Warnzeichen. Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Levodopa ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Patienten, bei denen Schläfrigkeit und/oder plötzliches

Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung sollte erwogen werden.

Bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder Lungenerkrankungen, Bronchialasthma, einer Störung der Nieren-, Leber- oder endokrinen Funktion oder mit Ulkuserkrankungen, Hämatemesis oder Krampfanfällen in der Anamnese ist Levodopa/Carbidopa Accord mit Vorsicht anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt, die noch Vorhof-, Knotenoder Kammerarrhythmie aufweisen, sollte Levodopa/Carbidopa Accord mit Vorsicht angewendet werden. Die Herzfunktion dieser Patienten ist zu Beginn der Behandlung und bei Dosisanpassungen besonders sorgfältig zu überwachen.

Patienten mit chronischem Engwinkelglaukom können vorsichtig mit Levodopa/Carbidopa Accord behandelt werden, vorausgesetzt der Augeninnendruck ist gut eingestellt und der Patient wird während der Behandlung engmaschiger auf Veränderungen des Augeninnendrucks überwacht.

Bei plötzlicher Beendigung einer Pharmakotherapie der ParkinsonKrankheit wurde ein Symptomkomplex beschrieben, der dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelt, einhergehend mit Muskelsteifigkeit, erhöhter Körpertemperatur, psychischen Veränderungen und einem Anstieg der Phosphokreatinkinase im Serum. Patienten sollen daher sorgfältig überwacht werden, wenn die Dosis von Levodopa/Carbidopa-Kombinationen plötzlich reduziert oder das Präparat abgesetzt wird, insbesondere wenn der Patient Antipsychotika erhält.

Von einer Anwendung von Levodopa/Carbidopa Accord zur Behandlung pharmakogener extrapyramidaler Reaktionen oder Chorea Huntington wird abgeraten.

Während der Langzeitbehandlung wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion sowie die Funktion blutbildender Organe und des HerzKreislauf-Systems regelmäßig zu überprüfen.

Bisher ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Levodopa/Carbidopa Accord bei Neugeborenen und Kindern nicht nachgewiesen. Von der Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird abgeraten.

Störungen der Impulskontrolle

Patienten sind regelmäßig auf das Auftreten von Störungen der Impulskontrolle zu überwachen. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber aufgeklärt werden, dass verhaltensmäßige Anzeichen einer Beeinträchtigung der Impulskontrolle - einschließlich Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essstörungen wie Essanfälle und zwanghafte Nahrungsaufnahme - bei Patienten unter Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Therapien, einschließlich Levodopa/Carbidopa Accord, auftreten können. Bei

Auftreten dieser Symptome wird eine grundlegende Überprüfung der Therapie empfohlen.

An Parkinson.Krankheit leidende Patienten zeigen ein potenziell erhöhtes Risiko für ein Melanom, es wurde jedoch kein bestätigter Zusammenhang mit der Gabe von Levodopa ermittelt.

Die Behandlung sollte folglich mit Vorsicht erfolgen.

Laboratoruntersuchungen

Kombinationspräparate mit Levodopa und Carbidopa haben Abweichungen in mehreren Labortests verursacht. Diese können auch unter Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord auftreten. Hierzu gehören erhöhte Werte bei Leberfunktionstests wie alkalische Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), Laktatdehydrogenase, Bilirubin, Blutharnstoff, Kreatinin, Harnsäure sowie ein positiver Coombs-Test.

Verminderte Werte von Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Blutzuckerspiegel sowie Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin wurden beobachtet.

Werden Teststreifen zur Untersuchung auf Ketonurie verwendet, kann Levodopa/Carbidopa falsch-positive Ergebnisse für Ketonkörper verursachen. Diese Reaktion verändert sich durch Kochen der Urinprobe nicht. Es können auch falsch-negative Ergebnisse bei der Untersuchung auf Glukosurie mit der Glukoseoxidase-Methode angezeigt werden.

Lactose: Levodopa/Carbidopa Accord enthält Lactose. Dieses Arzneimittel sollte nicht von Patienten mit seltener, erblich bedingter Galactose-Intoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glucose-/ Galactose-Malabsorptionssyndrom angewendet werden.

FM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa/Carbidopa Accord mit folgenden Arzneimitteln:

Antihypertonika

Wenn zu einem Dosierungsplan mit bestimmten Antihypertonika Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer hinzugefügt wurde, ist eine symptomatische orthostatische Dysregulation aufgetreten. Während der Einstellungsphase einer Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord kann eine Dosisanpassung der Antihypertonika erforderlich sein.

Antidepressiva

Selten traten Nebenwirkungen, wie z. B. Hypertonie und Dyskinesie auf, wenn Levodopa/Carbidopa gleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet wurde (siehe 4.3 für Patienten, die MAOHemmer erhalten).

Anticholinergika

Anticholinergika können synergistisch mit Levodopa wirken, um einen Tremor zu bessern. Die gleichzeitige Anwendung kann jedoch unwillkürliche Bewegungsstörungen verschlimmern. Anticholinergika können durch Verzögerung der Resorption die Wirkung von Levodopa verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Levodopa/Carbidopa kann erforderlich sein.

Sonstige Arzneimittel

Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Risperidon), Benzodiazepine und Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen. Die positive Wirkung von Levodopa bei der Parkinson-Krankheit wird durch Phenytoin und Papaverin eingeschränkt. Patienten, die eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa Accord einnehmen, sollten sorgfältig auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Levodopa/Carbidopa kann schwerwiegende orthostatische Hypotonie hervorrufen (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).

COMT-Hemmer (Tolcapon, Entacapon)

Die gleichzeitige Anwendung von COMT-(Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmern und Levodopa/Carbidopa Accord kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöhen. Die Dosierung von Levodopa/Carbidopa muss möglicherweise angepasst werden.

Amantadin wirkt synergistisch mit Levodopa und kann die Nebenwirkungen von Levodopa verstärken. Eine Dosisanpassung von Levodopa /Carbidopa kann erforderlich sein.

Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung und kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa/Carbidopa Accord heraufsetzen.

Sympathomimetika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Levodopa verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa kann zu einer Resorptionsminderung von Levodopa führen.

Nachdem Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Levodopa bei einigen Patienten gestört sein, die eine proteinreiche Diät befolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa kann zu einer Senkung der Bioverfügbarkeit von Levodopa um circa 50 % führen, wahrscheinlich angesichts der Chelatisierung. Die Bioverfügbarkeit von Carbidopa wird ebenfalls um annähernd 75 % verringert. Arzneimittel mit Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa sollten gesondert und mit dem größtmöglichen Zeitabstand zueinander eingenommen werden.

Die Wirkung einer Anwendung von Antazida und Levodopa/Carbidopa Retardtabletten auf die Bioverfügbarkeit von Levodopa wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft:

Zur Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Ergebnisse von Tierversuchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Das potenzielle Risiko für Embryo oder Fetus ist nicht bekannt.

Levodopa/Carbidopa Accord darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Alle mit Levodopa/Carbidopa Accord behandelten Frauen im gebärfähigen Alter müssen sichere Methoden zur Empfängnisverhütung nutzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carbidopa in die Muttermilch übertritt. Carbidopa wurde in geringen Mengen in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Levodopa tritt in die Muttermilch über. Frauen sollten während der Einnahme von Levodopa/Carbidopa Accord nicht stillen. Von Carbidopa und Levodopa ist bekannt, dass sie die Bildung von Prolaktin hemmen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den möglichen Auswirkungen von Levodopa und Carbidopa auf die Fertilität vor.

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zur Auswirkung dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Benommenheit können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Patienten, die mit Levodopa behandelt werden und über Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen berichten, sind zu informieren, das Führen von Fahrzeugen zu unterlassen. Da für die Patienten selbst oder andere Personen ein Verletzungs- oder Todesrisiko besteht, sind auch andere Aktivitäten, die die volle Aufmerksamkeit erfordern, zu unterlassen (z. B. das Bedienen von Maschinen). Erst nachdem plötzliches Einschlafen und Schläfrigkeit nicht mehr auftreten, können diese Tätigkeiten erneut aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

FJ 4.8    Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Prüfungen an Patienten mit mäßigen bis schweren motorischen Fluktuationen traten unter Levodopa/Carbidopa Accord keine Nebenwirkungen auf, die durch die Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bedingt waren.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten (>1/10000, <1/1000): Leukopenie, hämolytische und nicht hämolytische Anämie, Thrombozytopenie Sehr selten (<1/10000): Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig (>1/100, <1/10): Anorexie Gelegentlich(>1/1000,<1/100):Gewichtsab-, -zunahme

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig (>1/100, <1/10): Halluzinationen, Verwirrtheit, Benommenheit, Albträume, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Schlaflosigkeit, Depressionen sehr selten mit Suizidversuchen, Euphorie, Demenz, Antriebssteigerung, ungewöhnliche Träume.

Selten (>1/10000, <1/1000): Agitation, Furcht, Denkstörungen, Desorientierung, Kopfschmerzen, gesteigerte Libido, Erstarrung, Krampfanfälle, psychotische Episoden einschließlich Wahnvorstellungen und paranoiden Gedanken.

Häufigkeit nicht bekannt:

Störungen der Impulskontrolle

Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essstörungen wie Essanfälle und zwanghafte Nahrungsaufnahme können bei Patienten unter Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Therapien, einschließlich Levodopa/Carbidopa Accord, können (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig (>1/100, <1/10): Dyskinesien (bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten wurden im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Darreichungsformen häufiger Dyskinesien beobachtet), Chorea, Dystonien, extrapyramidale und Bewegungsstörungen, On-Off-Erscheinungen, Asthenie, gesteigerte Libido und Muskelzuckungen.

Bradykinesie („on-off"-Episoden) kann nach einigen Monaten bis Jahren nach Beginn der Behandlung mit Levodopa auftreten und steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem Fortschreiten der Erkrankung. Eine Anpassung des Dosierungsschemas und der Dosierungsintervalle kann erforderlich werden.

Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Ataxie, Verstärkung eines Tremors der Hände

Selten (>1/10000, <1/1000): Malignes neuroleptisches Syndrom, Parästhesien, Stürze, Gangstörungen, Trismus

Levodopa/Carbidopa steht mit Schläfrigkeit in Zusammenhang und ging sehr selten mit übermäßigem Schlafbedürfnis während des Tages und mit Episoden plötzlichen Einschlafens einher.

Häufigkeit nicht bekannt: Muskelzuckungen

Augenerkrankungen

Selten (>1/10000, <1/1000): verschwommenes Sehen, Blepharospasmus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms, Doppeltsehen, Pupillenerweiterung, okulogyre Krisen

Ein Blepharospasmus kann ein Frühzeichen für eine Überdosierung sein.

Herzerkrankungen

Häufig (>1/100, <1/10): Palpitationen, unregelmäßiger Herzschlag Gefäßerkrankungen

Häufig (>1/100, <1/10): orthostatische Dysregulation, Neigung zu Ohnmachtsanfällen, Synkope Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Hypertonie Selten (>1/10000, <1/1000): Phlebitis

Erkrankungen der Atemwege des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich(>1/1000,<1/100):Heiserkeit, Brustschmerzen Selten(>1/10000,<1/1000):Dyspnoe, gestörte Normalatmung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig (>1/100, <1/10): Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, bitterer Geschmack

Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Verstopfung, Durchfall, Hypersalivation, Dysphagie, Blähungen

Selten (>1/10000, <1/1000): Dyspepsie, Schmerzen im Magen-DarmBereich, Dunkelfärbung des Speichels, Bruxismus, Schluckauf, gastrointestinale Blutungen, Zungenbrennen, Duodenalulcera

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Ödeme Selten (>1/10000, <1/1000): Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Gesichtsröte, Haarausfall, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Dunkelfärbung des Schweißes, Purpura Schoenlein-Henoch

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich(>1/1000,<1/100): Myospasmus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Dunkelfärbung des Urins Selten (>1/10000, <1/1000): Harnretention, Harninkontinenz, Priapismus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie

Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Schwächegefühl, Unwohlsein, „flare ups"

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

FO 4.9    Überdosierung

Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Levodopa/Carbidopa Accord ist im Allgemeinen die gleiche wie bei einer akuten Überdosierung von Levodopa allein, jedoch ist Pyridoxin nicht geeignet zur Wirkungsabschwächung von Levodopa/Carbidopa. Unter EKG-Kontrolle sollte der Patient engmaschig auf die Entstehung kardialer Arrhythmien beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte eine angemessene antiarrhythmische Therapie erfolgen.

Die Möglichkeit, dass der Patient weitere Arzneimittel zusammen mit Levodopa/Carbidopa eingenommen hat, sollte in Betracht gezogen werden.

FF	5.	Pharmakologische Eigenschaften
F1	5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Levodopa: Dopaminergika; Carbidopa: Dopadecarboxylase-Hemmer ATC-Code: N04B A02

Levodopa/Carbidopa Accord ist eine Kombination aus Levodopa, dem Stoffwechselvorläufer von Dopamin, und Carbidopa, einem aromatischen Aminosäure-Decarboxylase-Hemmer. Sie liegen in Form einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Polymerbasis für die orale Anwendung im Rahmen einer Behandlung der ParkinsonKrankheit vor.

Levodopa/Carbidopa Accord ist besonders geeignet für die Verkürzung der „Off"-Phase bei Patienten, die zuvor mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern behandelt wurden und bei denen Dyskinesien und motorische Fluktuationen aufgetreten sind.

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit unter Levodopa-Therapie kann es zu motorischen Fluktuationen kommen, die durch Wirkungsverlust vor Einnahme der nächsten Dosis („wearing off"), Dyskinesie zur Zeit der maximalen Konzentration im Plasma und Akinesie gekennzeichnet sind. Die fortgeschrittene Form von motorischen Fluktuationen („on-off-Phänomen") zeichnet sich durch nicht vorhersehbare Wechsel von Mobilität zu Immobilität aus. Obwohl die Ursachen motorischer Fluktuationen noch nicht vollständig geklärt sind, können sie nachweislich durch Behandlungsschemata reduziert werden, die gleichmäßige Levodopa-Konzentrationen im Plasma bewirken.

Levodopa wird im Gehirn zu Dopamin decarboxyliert und übt somit einen günstigen Einfluss auf die Symptome der Parkinson-Krankheit aus. Carbidopa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, hemmt nur die extrazerebrale Decarboxylierung von Levodopa, so dass mehr Levodopa für den Transport ins Gehirn und für die spätere

Umwandlung in Dopamin zur Verfügung steht. Daher ist es normalerweise nicht erforderlich, hohe Dosen Levodopa in kurzen Zeitabständen zu geben. Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, insbesondere solche, die auf die Dopaminbildung in extrazerebralen Geweben zurückführbar sind, werden durch die niedrigere Dosis ganz oder teilweise vermieden.

In klinischen Prüfungen wurden bei Patienten mit motorischen Fluktuationen kürzere „off‘‘-Phasen mit Levodopa/Carbidopa in Retardformulierung im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten beobachtet. Die Reduzierung der „off"-Zeit ist relativ gering (ca. 10 %), und die Häufigkeit von Dyskinesien war nach Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten im Vergleich zu einer Behandlung mit schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten leicht erhöht. Bei Patienten ohne motorische Fluktuationen hatten Levodopa/Carbidopa Retardtabletten unter kontrollierten Bedingungen bei längeren Dosierungsintervallen dieselben therapeutischen Vorteile wie schnellfreisetzende Levodopa/Carbidopa-Tabletten. Eine Besserung anderer ParkinsonSymptome fand generell nicht statt.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Pharmakokinetik von Levodopa nach Verabreichung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten wurde im Vergleich zur schnell freigesetzten Kombination an jungen gesunden Probanden untersucht. Nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten dauerte es ca. zwei Stunden, bis die maximalen Levodopa-Spiegel im Plasma erreicht wurden im Vergleich zu 0,75 Stunden bei schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten. Die mittleren maximalen LevodopaPlasmaspiegel waren unter Anwendung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten um 60 % reduziert im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa-/Carbidopa-Formulierungen. Die Resorption von Levodopa nach Gabe von Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/ 50 mg Retardtabletten verlief kontinuierlich über einen Zeitraum von 4-6 Stunden. In diesen Studien schwankten die Levodopa-Plasmakonzentrationen innerhalb engerer Grenzen als unter schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthielten.

Da die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Levodopa/Carbidopa 200mg/50mg Retardtabletten im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten, ungefähr 70 % beträgt, sollte die tägliche Levodopa-Dosis der Retardformulierung in der Regel höher sein als die der schnellfreisetzenden Darreichungsformen.

Die Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption von Levodopa aus. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme resultierte eine 50%ige Reduzierung der AUC und einen 40%igen Rückgang der Cmax für Carbidopa. Diese herabgesetzten Plasmaspiegel von Carbidopa sind ohne klinische Bedeutung.

Verteilung

Aufgrund extensiver peripherer Metabolisierung wird Levodopa weitgehend in die meisten Körpergewebe verteilt, nicht aber in das zentrale Nervensystem. Levodopa wird nicht an Plasmaproteine gebunden.

Es passiert die Blut-Hirnschranke über ein aktives, jedoch sättigbares Transportsystem für große neutrale Aminosäuren.

Carbidopa passiert nicht die Blut-Hirnschranke. Sowohl Levodopa als auch Carbidopa passieren die Plazentaschranke und gehen in die Muttermilch über.

Metabolisierung und Elimination

In Gegenwart von Carbidopa wird Levodopa hauptsächlich zu Aminosäuren metabolisiert und zu einem geringen Anteil zu Catecholaminen. Alle Metaboliten werden renal eliminiert.

Nach einer oralen Dosis werden circa 50 % im Urin nachgewiesen.

F3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche zur pharmakologischen Sicherheit und Toxizität nach wiederholter Anwendung, Mutagenitätsstudien und Untersuchungen zur Karzinogenität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen. In reproduktionstoxikologischen Studien traten bei Kaninchen sowohl nach Gabe von Levodopa als auch nach der Anwendung von Levodopa/Carbidopa viszerale und skelettale Missbildungen auf.

FR 6.    Pharmazeutische Angaben

F7 6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Eisenoxid, rot (E172)

Eisenoxid, gelb (E 172) Hypromellose K4M Hypromellose E5 Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesium-Stearat

FS 6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach erstem Anbruch: 2 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Levodopa/Carbidopa Accord steht in unterschiedlichen Packungsgrößen zur Verfügung:

Blisterpackung(en) im Umkarton:

Aluminium/Aluminium-Blister mit 10, 20, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98,

100, 196, 200 und/oder 300 Retardtabletten.

HDPE-Behältnis mit Wattestopfen und Trocknungsmittel und mit PPCRC-Verschluss. Jedes Behältnis enthält 30, 56, 84 und/oder 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF Vereinigtes Königreich

8.    Zulassungsnummer

85251.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung

25.10.2012

10.    Stand der Information 10/2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig