Levodopa/Carbidopa Accord 200 Mg/50 Mg Retardtabletten
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85251.00.00
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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede Retardtablette enthält 200 mg Levodopa und 50 mg Carbidopa.
Sonstiger Bestandteil: 24 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Retardtablette
Pfirsich- bis hellpfirsichfarbene, ovale bikonvexe Tabletten mit mosaikartigem Aussehen, ca. 13 mm lang und circa 7 mm breit mit der Prägung „L200“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Idiopathischer Morbus Parkinson, insbesondere zum Verkürzen der „off“-Zeiten bei Patienten unter vorheriger Behandlung mit sofort freisetzenden Levodopa / Decarboxylase-Inhibitoren oder unter Levodopa-Monotherapie, bei denen motorische Fluktuationen auftraten.
Erfahrungen mit Levodopa/Carbidopa Accord sind auf Patienten begrenzt, die zuvor keine Levodopa-Behandlung erhalten haben.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Tagesdosis von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten muss sorgfältig ermittelt werden. Patienten sind während der Phase der Dosiseinstellung engmaschig zu überwachen, insbesondere im Hinblick auf das Auftreten oder eine Exazerbation von Übelkeit und anomalen unwillkürlichen Bewegungen zu überwachen – z. B. Dyskinesie, Chorea und Dystonie. Blepharospasmus könnte ein Frühzeichen einer Überdosierung sein.
Wenn die Retardtabletten zerkleinert oder zerkaut werden, kann es zu einer Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Retardformulierung kommen. Deshalb müssen die Retardtabletten unzerteilt geschluckt werden.
Mit Ausnahme von Levodopa können die meisten anderen, zur Behandlung von Morbus Parkinson eingesetzten Arzneimittel, während der Einnahme von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten weiter angewendet werden. Es kann allerdings erforderlich sein, ihre Dosis anzupassen.
Wann immer möglich ist ein plötzliches Absetzen der Levodopa-Behandlung zu vermeiden.
Da Carbidopa die durch Pyridoxin verursachte Umkehrung der Wirkungen von Levodopa verhindert, kann Levodopa/Carbidopa Accord an Patienten verabreicht werden, die eine Supplementierung mit Pyridoxin (Vitamin B6) erhalten.
Anfangsdosis
Patienten, die bisher nicht mit Levodopa behandelt wurden.
Für Dosierungen, die mit Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten nicht praktikabel sind, stehen andere Kombinationspräparate in retardierter Form von anderen Anbietern zur Verfügung und können eingesetzt werden.
Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten werden bei Patienten ohne vorherige Behandlung mit Levodopa empfohlen oder zur Unterstützung der Titration bei Patienten unter Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Retardtablette mit 100 mg/25 mg, zweimal täglich.
Von Patienten, die mehr Levodopa benötigen, wird eine Tagesdosis von drei bis vier Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten in der Regel gut vertragen. Die empfohlene Anfangsdosis für Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten beträgt eine Tablette, zweimal täglich.
Die Anfangsdosis sollte 600 mg Levodopa pro Tag nicht überschreiten und die Einnahme sollte in Zeitabständen von mindestens sechs Stunden erfolgen.
Dosisanpassungen sollten in Zeitabständen von mindestens zwei bis vier Tagen erfolgen.
In Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung können sechs Behandlungsmonate erforderlich sein, um eine optimale Kontrolle der Erkrankung zu erreichen.
Anleitungen zur Umstellung von Patienten unter einem Kombinationspräparat aus sofort freisetzendem Levodopa und Decarboxylase-Inhibitor:
Wenn höhere Dosen indiziert sind (mehr als 900 mg / Tag) sollte die Umstellung auf Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten initial bei einer Dosis eingeleitet werden, die maximal mehr als circa 10 % mehr Levodopa bereitstellt. Das Kombinationspräparat aus Levodopa und Decarboxylase-Inhibitor sollte mindestens 12 Stunden vor Gabe von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten abgesetzt werden. Der Zeitabstand zwischen Dosen ist um 30 % bis 50 % auf Intervalle von 4-12 Stunden zu verlängern. Sollten die unterteilten Dosen nicht gleich sein, wird die Gabe der niedrigsten Dosis am Ende des Tages empfohlen. Die Dosis ist in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen anzupassen - siehe Dosiseinstellung weiter unten. Möglicherweise werden Dosierungen benötigt, die maximal 30 % mehr Levodopa pro Tag bereitstellen.
Ein Leitfaden für die Umstellung von einem sofort freisetzendem Levodopa /Carbidopa Kombinationspräparat auf Levodopa/Carbidopa Retardtabletten findet sich in der unten stehenden Tabelle:
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Levodopa/Carbidopa |
Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten* |
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Tagesdosis Levodopa (mg) |
Tagesdosis Levodopa (mg) |
Dosierungsschema |
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100-200 |
200 |
1 Tablette, zweimal täglich |
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300-400 |
400 |
4 Tabletten, unterteilt auf 3 oder mehr Dosen |
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* Für Dosierungen, die mit Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten nicht praktikabel sind, stehen andere Kombinationspräparate in retardierter Form von anderen Anbietern zur Verfügung und können eingesetzt werden. |
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Levodopa/Carbidopa |
Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten |
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Tagesdosis Levodopa (mg) |
Tagesdosis Levodopa (mg) |
Dosierungsschema |
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300 – 400 |
400 |
1 Tablette, zweimal täglich |
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500 – 600 |
600 |
1 Tablette, dreimal täglich |
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700 – 800 |
800 |
4 Tabletten* |
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900 – 1000 |
1000 |
5 Tabletten* |
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1100 – 1200 |
1200 |
6 Tabletten* |
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1300 – 1400 |
1400 |
7 Tabletten* |
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1500 – 1600 |
1600 |
8 Tabletten* |
*in 3 oder mehr Dosen unterteilt
Patienten unter gegenwärtiger Levodopa-Behandlung
Levodopa muss mindestens zwölf Stunden vor Beginn der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten abgesetzt werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung zweimal täglich Levodopa/Carbidopa Accord 200 mg/50 mg Retardtabletten.
Dosisanpassung
Nach Etablierung der Behandlung können – je nach Ansprechen auf die Therapie – die Dosen und die Häufigkeit der Einnahme herauf- oder herabgesetzt werden. Die meisten Patienten erhalten eine angemessene Behandlung mit 400 mg Levodopa/100 mg Carbidopa bis zu 1600 mg Levodopa/400 mg Carbidopa pro Tag, in aufgeteilter Dosierung und in Zeitabständen von vier bis zwölf Stunden während der Wachzeit. Es sind höhere Dosierungen (bis zu 2400 mg Levodopa/600 mg Carbidopa) und kürzere Intervalle (weniger als 4 Stunden) genutzt worden, sie werden aber üblicherweise nicht empfohlen.
Werden Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten in Abständen von weniger als vier Stunden verabreicht oder falls die aufgeteilten Dosen nicht gleich sind, sollte die niedrigste Dosis am Ende des Tages eingenommen werden.
Im Vergleich zur üblichen Reaktion auf die erste Morgendosis Levodopa/Carbidopa mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung kann die Wirkung der ersten Morgendosis bei einigen Patienten bis zu eine Stunde später eintreten.
Dosisanpassungen sollten in Zeitabständen von mindestens drei Tagen erfolgen.
Erhaltungsdosis
Da es sich beim M. Parkinson um eine progressiv fortschreitende Erkrankung handelt, werden regelmäßige klinische Kontrolluntersuchungen empfohlen, und es kann eine Anpassung des Dosierungsregimes von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten erforderlich sein.
Anwendung weiterer Antiparkinsonmittel
Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin können gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten oder Carbidopa verabreicht werden. Möglicherweise muss die Dosis der Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten angepasst werden, wenn diese Arzneimittel einer fortgesetzten Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten hinzufügt werden.
Unterbrechung der Behandlung
Im Fall einer plötzlichen Dosisreduktion oder wenn die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten abgesetzt werden muss, sind die Patienten engmaschig zu überwachen. Die gilt insbesondere für Patienten unter Antipsychotika (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Muss ein Anästhetikum verabreicht werden, kann die Einnahme von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten so lange fortgesetzt werden, wie dem Patienten die Anwendung oraler Arzneimittel gestattet ist. Bei einer zeitweiligen Unterbrechung der Behandlung kann die übliche Dosis erneut eingenommen werden, sobald der Patient in der Lage ist oral zu verabreichende Arzneimittel einzunehmen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Bei Patienten unter 18 Jahren wurde die Unbedenklichkeit nicht nachgewiesen und die Einnahme durch Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.
Anwendung bei älteren Patienten
Für die Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei älteren Patienten liegt viel Erfahrung vor. Die oben angegebenen Empfehlungen spiegeln die klinischen Daten wieder, die aus diesen Erkenntnissen gewonnen wurden.
Anwendung bei eingeschränkter Nieren-/ Leberfunktion
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurden keine spezifischen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorgelegt. Folglich sollte Levodopa/Carbidopa mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschließlich dialysepflichtigen Patienten, eingesetzt werden. Die Dosistitration muss individuell erfolgen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Levodopa/Carbidopa ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Die Dosistitration muss individuell erfolgen.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten sind kontraindiziert bei:
Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der sonstigen Bestandteile
Patienten mit Engwinkelglaukom
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz
schwerer Arrhythmie
akutem Schlaganfall.
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten dürfen nicht verabreicht werden, wenn die Einnahme von Sympathomimetika kontraindiziert ist.
Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten und nichtselektiven Monoaminoxidase-Hemmern und selektiven MAO-A-Hemmern ist kontraindiziert. Die Anwendung dieser MAO-Hemmer muss mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten abgesetzt werden. Levodopa/Carbidopa Retardtabletten können gleichzeitig mit der empfohlenen Dosis eines selektiven MAO-B-Hemmers (z. B. Selegilin-HCl) eingesetzt werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten dürfen nicht verabreicht werden, wenn adrenerge Arzneimittel kontraindiziert sind, wie z. B. bei schwerer Lebererkrankung, Phäochromozytom, Hyperthyreose, Cushing-Syndrom, schweren kardiovaskulären Erkrankungen.
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten begonnen wird, müssen Patienten, die bisher nur mit Levodopa behandelt werden, 12 Stunden vorher die Behandlung beenden.
Dem pharmakokinetischen Profil von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten entsprechend, kann die Wirkung bei Patienten, die an frühmorgendlichen Dyskinesien leiden, im Vergleich zu schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa mit Verzögerung eintreten. Die Inzidenz von Dyskinesien ist unter Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten bei Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium motorischer Fluktuationen höher als bei Anwendung schnellfreisetzender Kombinationspräparate mit Levodopa/Carbidopa (16,5 % versus 12,2 %).
Bei zuvor nur mit Levodopa behandelten Patienten kann es zu Dyskinesien kommen, da Carbidopa bewirkt, dass mehr Levodopa das Gehirn erreicht, so dass mehr Dopamin gebildet wird. Das Auftreten von Dyskinesien kann eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten können, wie auch Levodopa, unwillkürliche Bewegungen und psychische Störungen verursachen. Wenn Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten eingesetzt werden, sollten Patienten mit anamnestisch bekannten, ausgeprägten unwillkürlichen Bewegungen oder psychotischen Episoden, die vorher nur mit Levodopa oder schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa behandelt wurden, sorgfältig überwacht werden. Es wird angenommen, dass diese Reaktionen durch das nach Gabe von Levodopa erhöhte Angebot von Dopamin im Gehirn ausgelöst werden. Die Einnahme von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten kann ein Wiederauftreten bewirken und eine Dosisreduktion erforderlich machen. Alle Patienten sollten engmaschig auf das Auftreten einer Depression mit begleitender Suizidtendenz überwacht werden. Die Behandlung von psychotischen Patienten und solchen mit anamnestisch bekannten Psychosen hat mit Vorsicht zu erfolgen.
Falls sich eine bestehende Psychose verschlechtert, sollten Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten abgesetzt werden.
Levodopa wurde mit Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Sehr selten wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet, in einigen Fällen unbewusst oder ohne vorherige Warnzeichen. Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Levodopa ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Patienten, bei denen Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung sollte erwogen werden.
Bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder Lungenerkrankungen, Bronchialasthma, einer Störung der Nieren-, Leber- oder endokrinen Funktion oder mit Ulkuserkrankungen, Hämatemesis oder Krampfanfällen in der Anamnese sind Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten mit Vorsicht anzuwenden.(siehe auch Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt, die noch Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmie aufweisen, sollten Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten mit Vorsicht angewendet werden. Die Herzfunktion dieser Patienten ist zu Beginn der Behandlung und bei Dosisanpassungen besonders sorgfältig zu überwachen.
Patienten mit chronischem Engwinkelglaukom können vorsichtig mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten behandelt werden, vorausgesetzt der Augeninnendruck ist gut eingestellt und der Patient wird während der Behandlung engmaschig auf Veränderungen des Augeninnendrucks überwacht.
Bei plötzlicher Beendigung einer Pharmakotherapie der Parkinson-Krankheit wurde ein Symptomkomplex beschrieben, der dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelt, einhergehend mit Muskelsteifigkeit, erhöhter Körpertemperatur, psychischen Veränderungen und einem Anstieg der Phosphokreatinkinase im Serum. Patienten sollen daher sorgfältig überwacht werden, wenn die Dosis von Levodopa/Carbidopa-Kombinationen plötzlich reduziert oder das Präparat abgesetzt wird, insbesondere wenn der Patient Antipsychotika erhält.
Von einer Anwendung von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten zur Behandlung pharmakogener extrapyramidaler Reaktionen oder Chorea Huntington wird abgeraten.
Während der Langzeitbehandlung wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion sowie die Funktion blutbildender Organe und des Herz-Kreislauf-Systems regelmäßig zu überprüfen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten bei Kleinkindern und Kindern wurden nicht nachgewiesen. Von der Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird abgeraten.
Störungen der Impulskontrolle
Patienten sind regelmäßig auf das Auftreten von Störungen der Impulskontrolle zu überwachen. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber aufgeklärt werden, dass verhaltensmäßige Anzeichen einer Beeinträchtigung der Impulskontrolle – einschließlich Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essstörungen wie Essanfälle und zwanghafte Nahrungsaufnahme - bei Patienten unter Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Therapien, einschließlich Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten, auftreten können. Bei Auftreten dieser Symptome wird eine grundlegende Überprüfung der Therapie empfohlen.
An Parkinson.Krankheit leidende Patienten zeigen ein potenziell erhöhtes Risiko für ein Melanom, es wurde jedoch kein bestätigter Zusammenhang mit der Gabe von Levodopa ermittelt.
Die Behandlung sollte folglich mit Vorsicht erfolgen.
Laboratoruntersuchungen
Kombinationspräparate mit Levodopa und Carbidopa haben Abweichungen in mehreren Labortests verursacht. Diese können auch unter Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten auftreten. Hierzu gehören erhöhte Werte bei Leberfunktionstests wie alkalische Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), Laktatdehydrogenase, Bilirubin, Blutharnstoff, Kreatinin, Harnsäure sowie ein positiver Coombs-Test.
Verminderte Werte von Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Blutzuckerspiegel sowie Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin wurden beobachtet.
Werden Teststreifen zur Untersuchung auf Ketonurie verwendet, kann Levodopa/Carbidopa falsch-positive Ergebnisse für Ketonkörper verursachen. Diese Reaktion verändert sich durch Kochen der Urinprobe nicht. Es können auch falsch-negative Ergebnisse bei der Untersuchung auf Glukosurie mit der Glukoseoxidase-Methode angezeigt werden.
Lactose
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten nicht einnehmen.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten mit folgenden Arzneimitteln:
Antihypertonika
Wenn zu einem Dosierungsplan mit bestimmten Antihypertonika Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer hinzugefügt wurde, ist eine symptomatische orthostatische Dysregulation aufgetreten. Während der Einstellungsphase einer Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten kann eine Dosisanpassung der Antihypertonika erforderlich sein.
Antidepressiva
Es gab seltene Berichte über Nebenwirkungen, wie z. B. Hypertonie und Dyskinesie, wenn Levodopa/Carbidopa gleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet wurde (siehe 4.3 für Patienten, die MAO-Hemmer erhalten).
Anticholinergika
Anticholinergika können synergistisch mit Levodopa wirken, um einen Tremor zu bessern. Die gleichzeitige Anwendung kann jedoch unwillkürliche Bewegungsstörungen verschlimmern. Anticholinergika können durch Verzögerung der Resorption die Wirkung von Levodopa verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Levodopa /Carbidopa kann erforderlich sein.
Sonstige Arzneimittel
Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Risperidon), Benzodiazepine und Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen. Die positive Wirkung von Levodopa bei der Parkinson-Krankheit können durch Phenytoin und Papaverin eingeschränkt werden. Patienten, die eines dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten einnehmen, sollten sorgfältig auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Levodopa/Carbidopa kann schwerwiegende orthostatische Hypotonie hervorrufen (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).
COMT-Hemmer (Tolcapon, Entacapon)
Die gleichzeitige Anwendung von COMT-(Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmern und Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöhen. Die Dosierung von Levodopa/Carbidopa muss möglicherweise angepasst werden.
Amantadin wirkt synergistisch mit Levodopa und kann die Nebenwirkungen von Levodopa verstärken. Eine Dosisanpassung von Levodopa /Carbidopa kann erforderlich sein.
Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung und kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten heraufsetzen.
Sympathomimetika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Levodopa verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung von Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa kann zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von Levodopa führen.
Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Levodopa bei einigen Patienten gestört sein, die eine proteinreiche Diät befolgen.
Die gleichzeitige Anwendung von Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa kann zu einer Senkung der Bioverfügbarkeit von Levodopa um circa 50 % führen, wahrscheinlich angesichts der Chelatbildung. Die Bioverfügbarkeit von Carbidopa wird ebenfalls um annähernd 75 % verringert. Arzneimittel mit Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa sollten gesondert und mit dem größtmöglichen Zeitabstand zueinander eingenommen werden.
Die Wirkung einer Anwendung von Antazida und Levodopa/Carbidopa Retardtabletten auf die Bioverfügbarkeit von Levodopa wurde nicht untersucht.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Zur Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Ergebnisse von tierexperimentellen Untersuchungen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Das potenzielle Risiko für Embryo oder Fetus ist nicht bekannt.
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten dürfen während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Alle mit Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten behandelten Frauen im gebärfähigen Alter müssen sichere Methoden zur Empfängnisverhütung nutzen.
Stillzeit
Levodopa tritt in signifikanter Menge in die Muttermilch über. Frauen sollten während der Einnahme von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten nicht stillen.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten zur Auswirkung dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Eine Reihe von Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Benommenheit können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
Patienten, die mit Levodopa behandelt werden und über Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen berichten, sind anzuhalten, das Führen von Fahrzeugen und auch andere Aktivitäten, die die volle Aufmerksamkeit erfordern, zu unterlassen (z. B. das Bedienen von Maschinen), da für die Patienten selbst oder andere Personen ein Verletzungs- oder Todesrisiko besteht. Erst wenn plötzliches Einschlafen und Schläfrigkeit nicht mehr auftreten, können diese Tätigkeiten erneut aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
FJ 4.8 Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Prüfungen an Patienten mit mäßigen bis schweren motorischen Fluktuationen traten unter Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten keine Nebenwirkungen auf, die durch die Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bedingt waren.
Störungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Leukopenie, hämolytische und nicht hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Sehr selten (< 1/10.000): Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig (≥ 1/1.000 bis <1/100): Anorexie
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100):Gewichtsab-, -zunahme
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig (≥ 1/1.000 bis <1/100): Halluzinationen, Verwirrtheit, Benommenheit, Albträume, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Schlaflosigkeit, Depressionen sehr selten mit Suizidversuchen, Euphorie, Demenz, psychotische Episoden, Antriebssteigerung
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Agitiertheit, Furcht, Denkstörungen, Desorientierung, Kopfschmerzen, gesteigerte Libido, Erstarrung, Krampfanfälle
Häufigkeit nicht bekannt:
Störungen der Impulskontrolle
Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essstörungen wie Essanfälle und zwanghafte Nahrungsaufnahme können bei Patienten unter Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Therapien, einschließlich Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten, auftreten (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig (≥ 1/1.000 bis <1/100): Dyskinesien (bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten wurden im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa- Darreichungsformen häufiger Dyskinesien beobachtet), Chorea, Dystonien, extrapyramidale und Bewegungsstörungen, „on-off“ Erscheinung
Bradykinesie („on-off“-Episoden) kann nach einigen Monaten bis Jahren nach Beginn der Behandlung mit Levodopa auftreten und steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem Fortschreiten der Erkrankung. Eine Anpassung des Dosierungsschemas und der Dosierungsintervalle kann erforderlich werden.
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100): Ataxie, Verstärkung eines Tremors der Hände
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Malignes neuroleptisches Syndrom, Parästhesien, Stürze, Gangstörungen, Trismus
Levodopa/Carbidopa steht mit Schläfrigkeit in Zusammenhang und ging sehr selten mit übermäßigem Schlafbedürfnis während des Tages und mit Episoden plötzlichen Einschlafens einher.
Augenerkrankungen
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): verschwommenes Sehen, Blepharospasmus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms, Doppeltsehen, Pupillenerweiterung, okulogyre Krisen
Ein Blepharospasmus kann ein Frühzeichen für eine Überdosierung sein.
Herzerkrankungen
Häufig (≥ 1/1.000 bis <1/100): Palpitationen, unregelmäßiger Herzschlag
Gefäßerkrankungen
Häufig (≥ 1/1.000 bis <1/100): orthostatische Dysregulation, Neigung zu Ohnmachtsanfällen, Synkope
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100): Hypertonie
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100):Heiserkeit, Brustschmerzen
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000):Dyspnoe, gestörtes Atmungsmuster
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig (≥ 1/1.000 bis <1/100): Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, bitterer Geschmack
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100): Verstopfung, Durchfall, Hypersalivation, Dysphagie, Blähungen
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Dyspepsie, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich, Dunkelfärbung des Speichels, Bruxismus, Schluckauf, gastrointestinale Blutungen, Zungenbrennen, Duodenalulcera
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100): Ödeme
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Gesichtsröte, Haarausfall, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Dunkelfärbung des Schweißes, Purpura Schoenlein-Henoch
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100): Myospasmus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100): Dunkelfärbung des Urins
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Harnretention, Harninkontinenz, Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100): Schwächegefühl, Unwohlsein, „flare ups“
FO 4.9 Überdosierung
Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten ist im Allgemeinen die gleiche wie bei einer akuten Überdosierung von Levodopa allein, jedoch ist Pyridoxin nicht geeignet zur Wirkungsabschwächung von Levodopa/Carbidopa. Unter EKG-Kontrolle sollte der Patient engmaschig auf die Entstehung kardialer Arrhythmien beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte eine angemessene antiarrhythmische Therapie erfolgen.
Die Möglichkeit, dass der Patient weitere Arzneimittel zusammen mit Levodopa/Carbidopa Retardtabletten eingenommen hat, sollte in Betracht gezogen werden. Bisher liegen keine Dialyse-Erfahrungen vor, daher ist der Nutzen bei der Behandlung einer Überdosierung nicht bekannt
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Levodopa und Decarboxylasehemmer
ATC-Code: N04BA02
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten sind eine Kombination aus Levodopa, dem Stoffwechselvorläufer von Dopamin, und Carbidopa, einem aromatischen Aminosäure-Decarboxylase-Hemmer. Sie liegen in Form einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Polymerbasis für die orale Anwendung im Rahmen einer Behandlung der Parkinson-Krankheit vor.
Levodopa/Carbidopa Accord Retardtabletten sind besonders geeignet für die Verkürzung der „Off“-Phase bei Patienten, die zuvor mit der schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmerkombination behandelt wurden und bei denen Dyskinesien und motorische Fluktuationen aufgetreten sind.
Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit unter Levodopa-Therapie kann es zu motorischen Fluktuationen kommen, die durch Wirkungsverlust vor Einnahme der nächsten Dosis („wearing off“), Dyskinesie zur Zeit der maximalen Konzentration im Plasma und Akinesie gekennzeichnet sind.
Die fortgeschrittene Form von motorischen Fluktuationen („on-off-Phänomen“) zeichnet sich durch nicht vorhersehbare Wechsel von Mobilität zu Immobilität aus. Obwohl die Ursachen motorischer Fluktuationen noch nicht vollständig geklärt sind, können sie nachweislich durch Behandlungsschemata reduziert werden, die gleichmäßige Levodopa-Konzentrationen im Plasma bewirken.
Levodopa wird im Gehirn zu Dopamin decarboxyliert und übt dadurch einen günstigen Einfluss auf die Symptome der Parkinson-Krankheit aus. Carbidopa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, hemmt nur die extrazerebrale Decarboxylierung von Levodopa, so dass mehr Levodopa für den Transport ins Gehirn und für die spätere Umwandlung in Dopamin zur Verfügung steht. Daher ist es normalerweise nicht erforderlich, hohe Dosen Levodopa in kurzen Zeitabständen zu geben. Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, insbesondere solche, die auf die Dopaminbildung in extrazerebralen Geweben zurückführbar sind, werden durch die niedrigere Dosis ganz oder teilweise vermieden.
In klinischen Prüfungen wurden bei Patienten mit motorischen Fluktuationen kürzere „off“-Phasen mit Levodopa/Carbidopa in Retardformulierung im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten beobachtet. Die Reduzierung der „off“-Zeit ist relativ gering (ca. 10 %), und die Häufigkeit von Dyskinesien war nach Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten im Vergleich zu einer Behandlung mit schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten leicht erhöht. Bei Patienten ohne motorische Fluktuationen hatten Levodopa/Carbidopa Retardtabletten unter kontrollierten Bedingungen bei längeren Dosierungsintervallen die gleichen therapeutischen Vorteile wie schnellfreisetzende Levodopa/Carbidopa-Tabletten. Eine Besserung anderer Parkinson-Symptome fand generell nicht statt.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Pharmakokinetik von Levodopa nach Verabreichung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten wurde im Vergleich zur schnellfreisetzenden Kombination an jungen gesunden Probanden untersucht. Nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten dauerte es ca. zwei Stunden, bis die maximalen Levodopa-Spiegel im Plasma erreicht wurden im Vergleich zu 0,75 Stunden bei schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten. Die mittleren maximalen Levodopa-Plasmaspiegel waren unter Anwendung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten um 60 % reduziert im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa-/Carbidopa-Formulierungen. Die Resorption von Levodopa nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/ 50 mg Retardtabletten verlief kontinuierlich über einen Zeitraum von 4–6 Stunden. In diesen Studien schwankten die Levodopa-Plasmakonzentrationen innerhalb engerer Grenzen als unter schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthielten. Da die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten, ungefähr 70 % beträgt, sollte die tägliche Levodopa-Dosis der Retardformulierung in der Regel höher sein als die der schnellfreisetzenden Darreichungsformen.
Die Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption von Levodopa. In Bezug auf Carbidopa führte die gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu einer 50%igen Reduzierung der AUC und einem 40%igen Rückgang der Cmax. Diese herabgesetzten Plasmaspiegel von Carbidopa sind ohne klinische Bedeutung.
Verteilung
Levodopa wird weitgehend in die meisten Körpergewebe verteilt, aufgrund extensiver peripherer Metabolisierung aber nicht in das zentrale Nervensystem. Levodopa wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Es passiert die Blut-Hirnschranke über ein aktives, jedoch sättigbares Transportsystem für große neutrale Aminosäuren.
Carbidopa passiert nicht die Blut-Hirnschranke. Sowohl Levodopa als auch Carbidopa passieren die Plazentaschranke und gehen in die Muttermilch über.
Metabolisierung und Elimination
In Gegenwart von Carbidopa wird Levodopa hauptsächlich zu Aminosäuren metabolisiert und zu einem geringen Anteil zu Catecholamin-Derivaten. Alle Metaboliten werden renal eliminiert.
Nach einer oralen Dosis werden circa 50 % im Urin nachgewiesen.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Tierexperimentelle Untersuchungen zur pharmakologischen Sicherheit und Toxizität nach wiederholter Anwendung, Mutagenitätsstudien und Untersuchungen zur Karzinogenität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen. In reproduktionstoxikologischen Studien traten bei Kaninchen sowohl nach Gabe von Levodopa als auch nach der Anwendung von Levodopa/Carbidopa viszerale und skelettale Missbildungen auf.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Hypromellose
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Haltbarkeit nach Anbruch: 2 Monate
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Levodopa/Carbidopa Accord stehen in folgenden Packungsgrößen zur Verfügung:
Blisterpackungen im Umkarton:
Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit 10, 20, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 196, 200 oder 300 Retardtabletten.
HDPE-Flaschen mit Wattestopfen und Trocknungsmittel und mit PPCRC-Verschluss. Flaschen mit 30, 56, 84 oder 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road
HA1 4HF North Harrow, Middlesex
Vereinigtes Königreich
Mitvertrieb:
Accord Healthcare GmbH
Sägewerkstr. 3
83395 Freilassing
Deutschland
F5 8. Zulassungsnummer
85251.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
[siehe Unterschrift]
F10 10. Stand der Information
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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