Levodopa/Carbidopa Tad 100 Mg/25 Mg Tabletten
Fachinformation
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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Levodopa/Carbidopa TAD 100 mg/25 mg Tabletten
Wirkstoffe: Levodopa und Carbidopa
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette Levodopa/Carbidopa TAD enthält 100 mg Levodopa und 27 mg Car-bidopa-Monohydrat (entsprechend 25 mg Carbidopa).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten
Runde, weiße Tablette mit einer einseitigen Bruchkerbe.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Parkinson-Syndrome.
Hinweis
Levodopa/Carbidopa TAD ist nicht indiziert bei medikamentös induziertem Parkinson-Syndrom.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.
Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.
Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von % bis 1 % Tabletten Levodopa/Carbidopa TAD (50 mg bis 150 mg Levodopa in Kombination mit 12,5 bis 37,5 mg Carbidopa-Monohydrat) begonnen.
Eine Dosissteigerung kann um % oder 1 Tablette Levodopa/Carbidopa TAD (50 mg bis 100 mg Levodopa und 12,5 mg bis 25 mg Carbidopa-Monohydrat) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.
Tagesdosen von täglich bis zu 7 Tabletten Levodopa/Carbidopa TAD (700 mg Levodopa und 175 mg Carbidopa-Mo-nohydrat) sollen in der Regel nicht überschritten werden.
Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei stärkeren gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie Domperidon verabreicht werden.
Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Carbidopa nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.
Die Einnahme erfolgt am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit und Gebäck. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.
Levodopa/Carbidopa TAD wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.
4.3 Gegenanzeigen
Levodopa/Carbidopa TAD darf nicht gegeben werden bei
- Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- gleichzeitiger Gabe von nichtselektiven Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern. Diese MAO-Hemmer müssen spätestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Levodopa/Carbidopa TAD abgesetzt werden. Levodopa/Carbidopa TAD kann gleichzeitig mit selektiven MAO-Typ-B-Hemmern (z.B. Selegilin, Rasagilin) oder selektiven MAO-Typ-A-Hemmern (z.B. Moclobemid) in der empfohlenen Dosierung angewandt werden.
MAO-Typ-A- und MAO-Typ-B-Hemmer sollten nicht zusammen mit Levo-dopa/Carbidopa TAD eingenommen werden, da die Kombination aus MAO-Typ-A- und MAO-Typ-B-Hemmern mit einer nichtselektiven MAO-Hemmung gleichzusetzen ist (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
- Patienten mit dekompensierter endokriner (z.B. Phäochromozytom, Hyperthyreose, Cushing Syndrom), renaler (außer Dialysebehandelter RLS Patienten) oder hepatischer Funktion, kardialen Erkrankungen (z.B. schwere kardiale Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Tachykardie), psychiatrische Erkrankungen mit einer psychotischen Komponente oder Engwinkelglaukom.
- verdächtigen, nicht diagnostizierten Hautveränderungen oder einem anamnestisch bekannten Melanom, da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann.
- Jugendlichen unter 18 Jahren, da bei diesen keine ausreichende klinischtherapeutische Erfahrung vorliegt.
- Schwangeren oder Frauen, die schwanger werden können, ohne dass diese eine angemessene Kontrazeption betreiben. Wenn bei einer Frau, die Levodopa-Carbidopa einnimmt, eine Schwangerschaft eintritt, muss das Präparat abgesetzt werden (wie vom verordnenden Arzt empfohlen).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Levodopa/Carbidopa TAD sollte nicht gegeben werden bei
- schwerer Lungenerkrankung, Bronchialasthma, sowie bei einem peptischen Ulkus oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte,
- schweren Störungen des hämopoetischen Systems,
- allen Krankheitszuständen, bei denen Sympathomimetika kontraindiziert sind
Hinweis:
Die Ausscheidung der wirksamen Bestandteile von Levodopa/Carbidopa TAD in Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken in der Kleidung verursachen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden können, weshalb die Flecken in frischem Zustand ausgewaschen werden sollten.
Warnhinweise
Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Levo-dopa/Carbidopa TAD zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpy-rexie, Muskelrigidität, ggf. psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Se-rumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden, v.a. wenn der Patient Neuroleptika erhält.
Impulskontrollstörungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontroll-störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und / oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa TAD, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstö-rungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausge-
ben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.
Hinweise zur Überwachung der Behandlung
In anfälligen Personen können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.
Patienten mit Konvulsionen oder Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sollten ärztlich besonders beobachtet werden.
Bei Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom sollte regelmäßig der Augenin-nendruck gemessen werden, da Levodopa theoretisch das Potential für eine Erhöhung des Augeninnendrucks besitzt.
Vorsicht ist angezeigt bei Anwendung von Levodopa-Carbidopa bei Patienten mit Erkrankungen der Koronararterien, Herzarrhythmien oder Herzinsuffizienz (siehe auch Abschnitt 4.3). Die Herzfunktion sollte regelmäßig, vor allem zu Beginn der Behandlung und danach während der Dauerbehandlung durch Kreislauf- und EKG-Kontrollen überwacht werden.
Eine engmaschige Überwachung wird Patienten mit Risikofaktoren (z.B. Ältere, gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva oder anderen Präparaten mit orthostatischem Potential) oder einer Vorgeschichte für orthostatische Hypotonie besonders zu Behandlungsbeginn oder bei Dosiserhöhungen empfohlen.
Levodopa-Carbidopa kann zu Veränderungen im Blutbild (z.B. hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie) führen. In einigen wenigen Fällen wurde über Agranulozytose berichtet, wobei ein Zusammenhang mit Levodopa-Carbidopa weder bestätigt noch vollständig ausgeschlossen werden konnte. Deshalb sollte während der Behandlung regelmäßig das Blutbild kontrolliert werden.
Eine Depression kann Teil des Krankheitsbildes von Patienten mit Morbus Parkinson oder RLS sein, es kann aber auch bei Patienten, die mit Levodopa-Carbidopa behandelt werden, auftreten. Alle Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich psychologischer Veränderungen und einer Depression mit oder ohne Suizidgedanken überwacht werden.
Patienten mit Psychosen oder Psychosen in der Vorgeschichte sollen mit Vorsicht behandelt werden.
Levodopa-Carbidopa kann das Dopamindysregulationssyndrom hervorrufen, das zu einer exzessiven Anwendung des Präparats führt. Eine kleine Subgruppe von Patienten mit der Parkinson Erkrankung leiden an kognitiven Störungen und Verhaltensstörungen, die direkt der Einnahme erhöhter Mengen des Präparats gegen ärztlichen Rat zugeordnet werden können und die unterhalb der Dosen liegen, die für die Behandlung motorischer Störungen erforderlich sind.
Bei Patienten mit einer Vollnarkose sollte die Behandlung mit Levodopa-Carbidopa solange wie möglich bis zur Operation fortgeführt werden außer bei einer Narkose mit Halothan. Bei einer Vollnarkose mit Halothan sollte Levodopa-Carbidopa 12-48 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff beendet werden, da bei Patienten mit Levo-dopa-Carbidopa Schwankungen des Blutdrucks und/oder Arrhythmien auftreten können. Die Behandlung mit Levodopa-Carbidopa kann nach dem Eingriff wieder aufgenommen werden, wobei die Dosis allmählich bis auf das Niveau vor dem Eingriff erhöht werden sollte.
Unter Levodopa können Schläfrigkeit und Episoden von Schlafattacken auftreten. Über plötzlich auftretende Schlafattacken während Alltagsaktivitäten, die in einigen Fällen ohne Warnzeichen auftraten, wurde sehr selten berichtet. Patienten müssen hierüber informiert werden. Patienten müssen unter der Behandlung mit Levodpa Vorsicht walten lassen beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen. Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken litten, müssen vom Autofahren und Bedienen von Maschinen Abstand nehmen. Ferner sollte eine Dosiserniedrigung oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen).
Labortests
Die Leber-, Nieren- und Herzfunktion sowie das Blutbild sollten in der Einstellungsphase häufiger und später mindestens einmal jährlich kontrolliert werden.
Blutzuckeruntersuchungen sollten bei Patienten mit Diabetes häufiger durchgeführt werden und die Dosis der Antidiabetika sollte entsprechend dem Blutzuckerspiegel angepasst werden.
Malignes Melanom
Parkinson-Patienten haben nach epidemiologischen Studien ein etwa 2 - 6fach erhöhtes Risiko ein malignes Melanom zu entwickeln als die allgemeine Bevölkerung. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko auf die Parkinson-Erkrankung zurückzuführen ist oder auf andere Faktoren, wie z. B. auf die
Arzneimittel zur Behandlung der Erkrankung.
Daher sollten Patienten und Angehörige bzw. Betreuungspersonen angewiesen werden, während der Behandlung mit Levo-dopa/Carbidopa TAD die Haut häufig und regelmäßig auf Anzeichen eines Melanoms zu untersuchen. Im Idealfall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch einen Hautarzt durchgeführt werden.
In sehr seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten eine eigenmächtige, missbräuchliche Dosissteigerung beobachtet.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten, wenn die nachfolgend genannten Substanzen gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa TAD gegeben werden:
Antihypertensiva
Bei Patienten, die Levodopa/Decarboxy-lasehemmer-Präparate zusammen mit Antihypertonika (insbesondere Reserpin-haltige Präparate) erhielten, ist eine symptomatische orthostatische Hypotonie aufgetreten. Daher kann zu Beginn der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa TAD eine Anpassung der Antihypertonika-Dosis erforderlich werden.
Antidepressiva
Über Nebenwirkungen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa-Präparaten wurde selten berichtet. Unter kombinierter Therapie mit Selegilin und Levodopa/Car-bidopa kann eine massive orthostatische Hypotonie auftreten, die nicht allein auf Levodopa/Carbidopa zurückzuführen ist.
Wenn Levodopa-Carbidopa Patienten verabreicht wird, die irreversible nichtselektive MAO-Hemmstoffe erhalten, ist ein zeitlicher Abstand von wenigstens 2 Wochen zwischen der Beendigung des MAO-Hemmstoffs und dem Beginn der Levodopa-Carbidopa-Therapie einzuhalten. Sonst können unerwünschte Wirkungen wie hyptertensive Krisen auftreten (siehe 4.3 Kontraindikationen). Selektive MAO-B Hemmstoffe wie Selegilin und Rasagilin und selektive MAO-A Hemmstoffe wie Moclobemid können Patienten mit Levodopa-Carbidopa verschrieben werden. Es wird empfohlen, die LevodopaDosis an die individuellen Bedürfnisse des Patienten hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit anzupassen. Die Kombination von MAO-A und MAO-B Hemmstoffen ist mit einer nichtselektiven MAO-Hemmung gleichzusetzen und daher sollte diese Kombination nicht gleichzeitig mit Levodopa-
Carbidopa gegeben werden.
Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln
Die Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln wie Anticholinergika, Amantadin und Dopaminagonisten ist erlaubt, auch wenn beide die erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Behandlung verstärken können. Es kann notwendig sein, die Dosis von Levodopa-Carbidopa oder der anderen Mittel zu reduzieren. Wenn die adjuvante Behandlung mit einem COMT-Hemmstoff begonnen wird, kann eine Erniedrigung der Levodopa-Carbidopa-Dosis notwendig werden. Anticholinergika sollten nicht plötzlich abgesetzt werden, wenn eine Behandlung mit Levodopa-Carbidopa eingeleitet wurde, da Levodopa erst nach einiger Zeit zu wirken beginnt.
Andere Arzneimittel
Antipsychotisch wirksame Arzneimittel, wie z. B. Phenothiazine, Butyrophenone und Risperidon, können die therapeutische Wirkung von Levodopa beeinträchtigen, ebenso auch Isoniazid. Eine verminderte Anti-Parkinson-Wirkung von Levodopa unter Phenytoin, Papaverin und Opioiden wurde berichtet. Patienten sollten sorgfältig auf Verringerung oder Ausbleiben des therapeutischen Ansprechens beobachtet werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Levo-dopa/Carbidopa TAD und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern.
Die Wirkung von Levodopa/Carbidopa TAD wird durch Vitamin B6 in niedrigen Dosen nicht beeinträchtigt.
Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit oder von Eisensulfathaltigen Arzneimittel kann zu einer geringeren Aufnahme von Levodopa/Carbidopa TAD im Magen-Darm-Trakt führen.
Laboruntersuchungen
Es können verschiedene labordiagnostische
Messungen gestört sein:
- Bestimmungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, alkalischer Phosphatase, SGOT, SGPT, LDH, Bilirubin und Blutharnstoff-N.
- Erniedrigtes Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serum-Glukose und Urinbefunde (Leukozyten, Bakterien und Blut) wurden beobachtet.
- Falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert).
- Falsch-negativer Harnzuckernachweis bei
Verwendung der Glukose-Oxidase
Methode.
- Falsch-positiver Coombs-Test (zu einer hämolytischen Anämie kam es dabei nur äußerst selten).
Hinweis
Vollnarkose mit Halothan: Levodopa-Carbidopa sollte 12-48 Stunden vor einem chirurgischen Eingriff unter Vollnarkose mit Halothan abgesetzt werden, da Schwankungen des Blutdrucks und/oder Arrhythmien auftreten können. Zur Vollnarkose mit anderen Anästhetika siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung. Vor Narkosen mit anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, muss Levo-dopa/Carbidopa TAD wenigstens 8 Stunden vorher abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Levodopa-Carbidopa ist in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keinen ausreichenden Konzeptionsschutz betreiben, kontraindiziert (siehe 4.3 Kontraindikationen und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff Car-bidopa in die Muttermilch übergeht. In einer Studie mit einer stillenden Mutter mit Parkinsonscher Erkrankung wurde die Ausscheidung von Levodopa in die Muttermilch beobachtet. Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Behandlung mit Levo-dopa/Carbidopa TAD während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.
Mütter, die Levodopa-Carbidopa erhalten, dürfen ihre Kinder nicht stillen, da Skelettmissbildungen bei den Kindern nicht ausgeschlossen werden können.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Da Levodopa/Carbidopa TAD auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzung ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte auch eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die unter Levodopa/Carbidopa TAD Behandlung häufig beobachteten Nebenwirkungen sind auf die zentralen neurophar-makologischen Wirkungen des Dopamin zurückzuführen. Diese Reaktionen können in der Regel durch Dosisreduktion verringert werden.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Dyskinesien (choreoforme, dystone und andere unwillkürliche Bewegungen) und Übelkeit. Muskelzucken und Blepharospasmus können frühzeitig eine zu hohe Dosis anzeigen.
Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen, die im Allgemeinen zu Behandlungsbeginn auftreten, können weitgehend durch die Einnahme von Levodopa-Carbidopa zusammen mit Nahrung, Flüssigkeit oder einer langsamen Dosissteigerung kontrolliert werden.
In klinischen Studien und seit Markteinführung wurden außerdem die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig: >1/10
Häufig: >1/100 bis <1/10
Gelegentlich: >1/1000 bis <1/100
Selten: >1/10.000 bis < 1/1000
Sehr selten: <1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische und nicht hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Konfusion, depressive Verstimmungen u. U. mit Suizidtendenzen, Alpträume, Halluzinationen Gelegentlich: Agitiertheit Selten: Demenz, psychotische Zustandsbilder wie Wahnideen und paranoide Gedankenbildung
Impulskontrollstörungen Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die
mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa TAD, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems Häufig: On-off-Phänomene (Wechsel von Beweglich- und Unbeweglichkeit), Schwindel, Parästhesien (z. B. Kribbeln und Einschlafen der Glieder), Schläfrigkeit (einschließlich sehr selten auftretender übermäßiger Tagesmüdigkeit und Schlafattacken)
Gelegentlich: Synkope Selten: Krampfanfälle (Konvulsionen, der kausale Zusammenhang mit Levo-dopa/Carbidopa TAD ist nicht gesichert), malignes neuroleptisches Syndrom (siehe Warnhinweise)
In späteren Stadien der Behandlung können Dyskinesien (z.B. choreiform oder atheto-tisch) auftreten. Diese können im Allgemeinen durch Dosisverminderung beseitigt oder erträglich gemacht werden. Bei längerer Behandlung können auch Wirkungsfluktuationen auftreten.
Freezing Episoden, End-of-dose Störungen und „On-off‘-Effekte können im Allgemeinen durch eine Dosisanpassung oder die Gabe häufiger kleinerer Einzeldosen beseitigt oder erträglich gemacht werden. Um den therapeutischen Effekt zu verstärken kann danach ein Versuch mit Dosiserhöhung durchgeführt werden.
Herzerkrankungen Gelegentlich: Herzklopfen Selten: kardiale Arrhythmien
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Regulationsstörungen (Blutdruckabfall beim Wechsel der Körperlage) einschließlich hypotensiver Episoden.
Orthostatische Regulationsstörungen bessern sich im Allgemeinen nach einer Verminderung der Levodopa-Carbidopa-Dosis. Selten: Hypertonie, Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Atemnot
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Durchfall, Erbrechen Selten: dunkler Speichel, Entwicklung eines Duodenalulcus, abdominale Blutungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Urtikaria
Selten: Alopezie, Angioödem, dunkler Schweiß, Henoch-Schoenlein-Purpura, Pruritus, Hautausschlag
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: dunkler Urin
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Brustschmerzen
Untersuchungen
Die Farbe des Urins kann im Allgemeinen zu einem roten Farbton verändert sein, der sich beim Stehen in einen dunkleren Ton ändert.
Andere unter Levodopa oder Levodopa/ Carbidopa berichtete Nebenwirkungen umfassen:
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
malignes Melanom (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gewichtszunahme, Gewichtsverlust
Psychiatrische Erkrankungen Angst, Zähneknirschen, Orientierungsstörungen, Euphorie, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Aktivierung eines latenten Horner
Syndroms, Ataxie, bitterer Geschmack, verminderte geistige Leistungsfähigkeit, Bewegungs- und extrapyramidalmotorische Störungen, Ohnmachtsgefühl, Kopfschmerz, verstärkter Tremor der Hände, Taubheitsgefühl, angeregte Stimmung
Augenerkrankungen
Blepharospasmus, Verschwommensehen, Pupillenerweiterung, Diplopie, Blick
krämpfe (okulogyre Krisen)
Gefäßerkrankungen Flushing, Hitzegefühl
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums unregelmäßige Atmung, Heiserkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Zungenbrennen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Dysphagie, Bauchschmerzen, Flatulenz, Schluckauf, Speichelfluss
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes vermehrtes Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelkrämpfe, Trismus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Harninkontinenz, Harnretention
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie, Ödeme, Abgeschlagenheit, Gangstörungen, Mattigkeit, Schwäche
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe
bedingte Komplikationen
Fallneigung
Untersuchungen
Siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite:
http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem verstärkten Nebenwirkungsprofil. Eine Überdosierung kann zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (z.B. kardialen Arrhythmien), psychiatrischen Störungen (z.B. Verwirrtheit und Schlaflosigkeit), gastrointestinalen Wirkungen (z.B. Übelkeit und Erbrechen) und anormale unfreiwillige Bewegungen (siehe Abschnitt 4.8) führen.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung Bei akuter Überdosierung von Levo-dopa/Carbidopa TAD sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz-und Kreislauffunktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z.B. BetaRezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es liegen keine Dialyseerfahrungen vor.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel ATC-Code: N04BA10
Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Mengen ins Gehirn. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden ad-renergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art bei der Monotherapie mit Levodopa bedingt.
Durch die gleichzeitige Gabe des Decarboxy-lasehemmers Carbidopa wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie weitgehend verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf bis zu 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden damit weitgehend vermieden.
Bei einer Gabe von 3 x 100 mg Carbidopa-Monohydrat pro Tag wurde eine deutliche Erhöhung der Prolaktinplasmakonzentration gemessen. Die Kombination von Levodopa und Carbidopa führte dagegen, wie die Monotherapie mit Levodopa, zu einer Abnahme der Prolaktinplasmakonzentration um etwa 40 %.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die orale Gabe von 25 mg Carbidopa-Monohydrat in Kombination mit 100 mg bzw. 250 mg Levodopa führte nach 0,9 h bzw. 0,6 h zu maximalen Levodopa-Plasmakonzentrationen von 1091 ng/ml und 1413 ng/ml. Die Bioverfügbarkeit von Car-bidopa lag zwischen 58 % und 71 %. Maximale Carbidopa-Konzentrationen im Plasma, die nach 1,9 h bis 2,4 h erreicht wurden, betrugen 69,2 bis 93,6 ng/ml.
Die Plasmahalbwertszeit von Levodopa steigt mit zunehmender Carbidopadosie-rung von 1,1 h bei 10 mg Carbidopa-Monohydrat/100 mg Levodopa auf 1,5 h bei 62,5 mg Carbidopa-Monohydrat/250 mg Levodopa. Die Plasmaclearance für Levodopa war bei Kombination mit Car-bidopa nur etwa halb so groß wie bei der Monotherapie. Die Eiweißbindung von Carbidopa liegt bei 36 %. Es wurde eine Eliminationshalbwertzeit von 7,7 h bis 11,7 h gemessen.
Die Hemmung der peripheren Decarboxy-lasen führt, wenn man die Plasmakonzentration der Metabolite bei Mono- und Kombinationstherapie vergleicht, zu erhöhten Plasmakonzentrationen bei den Aminosäuren (Levodopa und sein 3-O-Methyl-Derivat) und zur Abnahme der Plasmakonzentration bei den Catecholaminen (Dopamin, Noradrenalin), der Homovanillinsäure und der 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. So konnte z.B. die maximale Dopaminkonzentration im Plasma durch Carbidopazusatz von 300 ng/ml auf unter 2,5 ng/ml gesenkt werden. 50 % bis 60 % der applizierten Car-bidopa-Dosis wurden renal ausgeschieden. Davon konnte etwa ein Drittel als unverändertes Carbidopa identifiziert werden. Als Metabolite fand man im Urin: 2-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl-propionsäure, 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl-propionsäure, 3-Hydroxy-alpha-methylphenyl-propionsäure und 3,4-Dihydroxy-phenylaceton. Diese vier Metabolite traten überwiegend in konjugierter Form auf.
Auch die Metabolite des Levodopa werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbidopa konnte im 48-h-Sammelharn eine deutliche Abnahme der Homovanillinsäure- und Dopaminmenge festgestellt werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität Carbidopa
Die orale LD50 von Carbidopa beträgt 1.750mg/kg bei erwachsenen weiblichen Mäusen, 4.810 mg/kg bei jungen erwachsenen weiblichen und 5.610 mg/kg bei jungen erwachsenen männlichen Ratten. Die akute orale Toxizität von Carbidopa ist bei entwöhnten Ratten und erwachsenen Ratten ähnlich, die Verbindung erweist sich jedoch für die jungen Ratten als toxischer. Die toxischen Anzeichen (Ptose, Ataxie und Abnahme der Aktivität) waren bei Mäusen und Ratten gleich. Bei Mäusen wurde noch Bradypnoe festgestellt. Der Tod trat gewöhnlich über Nacht ein, gelegentlich erst nach 12 Tagen.
Levodopa
Die orale LD50 von Levodopa reicht von 800 mg/kg bei jungen noch nicht geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Ratten bis 2.260 mg/kg bei herangewachsenen weiblichen Ratten. Toxische Zeichen waren: Lautäußerungen, Reizbarkeit, Erregbarkeit, Ataxie sowie verstärkte Aktivität, der nach 1 bis 2 Stunden eine verminderte Aktivität folgte. Der Tod trat gewöhnlich - frühestens nach 30 Minuten - über Nacht ein, gelegentlich erst nach 5 Tagen.
Kombination von Carbidopa und Levodopa Die orale LD50 verschiedener Kombinationen von Carbidopa und Levodopa reicht bei
Mäusen von 1.930 mg/kg bei einem Verhältnis von 1 : 1 bis zu 3.270 mg/kg bei einem Verhältnis von 1 : 3. Diese Mengen sind die Summe der Einzeldosen von Car-bidopa und Levodopa. Andere Testkonzentrationen über 1 : 3 (1 : 4, 1 : 5, 1 : 10) veränderten die beim Verhältniswert 1 : 3 gefundene LD50 nichtmerklich. Die Verhältniswerte 1 : 3 und darüber waren weniger toxisch als die 1 : 1- und 1 : 2-Relationen. Toxizitätsanzeichen waren aufgestellte Schwänze, Piloarrektion, Ataxie, Tränenfluss und verstärkte Aktivität. Klonische Konvulsionen und erhöhte Reizbarkeit traten bei Dosen von 1.500 mg/kg und höher auf. Bei Dosen von 4.120 mg/kg und höher kam es zum Anschwellen des Kopfes und zu Tremor des ganzen Körpers. Der Tod trat bei Gaben von 4.120 und 5.780 mg/kg nach 30 Minuten bis 24 Stunden, bei Dosen von 2.940 mg/kg spätestens nach 12 Tagen ein.
b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität Carbidopa
Chronische, orale Toxizitätsuntersuchungen von Carbidopa wurden ein Jahr lang an Affen und 96 Wochen an Ratten mit Dosen von 25mg bis 135 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei den Affen konnten keine arzneimittelbedingten Wirkungen festgestellt werden. Beiden Ratten wurden in allen Dosierungsgruppen einige Fälle von Schwächeerscheinungen beobachtet. Das durchschnittliche Gewicht der Rattennieren war in der höchsten Dosierungsgruppe signifikant höher als das bei den entsprechenden Kontrolltieren, obwohl sich weder makroskopische noch mikroskopische Veränderungen fanden, die als Ursache dafür hätten gelten können. Es zeigten sich keine auf die Behandlung zurückzuführenden histologischen Veränderungen. Carbidopa beeinflusste bei der 96 Wochen andauernden Untersuchung an Ratten weder die Art noch dasAuftreten von Neoplasmen.
Carbidopa hatte bei Hunden einen Pyridoxinmangel zur Folge, der durch die zusätzliche Gabe von Pyridoxin kompensiert wurde. Abgesehen vom Pyridoxinmangel bei Hunden zeigte Carbidopa keine Anzeichen einer Toxizität, die mit Hydrazinen in Zusammenhang stehen.
Kombination von Carbidopa und Levodopa Drei verschiedene Dosiskombinationen von Carbidopa und Levodopa, die 54 Wochen lang Affen und 106 Wochen lang Ratten oral verabreicht wurden, zeigten, dass die physischen Hauptwirkungen auf die pharmakologische Aktivität der Substanzen zurückzuführen waren. Die untersuchten Dosierungen waren (Carbidopa/Levodopa) 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Dosie-
rungen von 10/20 mg/kg/Tag hatten keine sichtbaren physischen Effekte zur Folge.
Bei Affen konnte man mit Dosierungen von 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag Hyperaktivität feststellen, die unter der höheren Dosis 32 Wochen lang anhielt. Mit der Dosierung von 10/50 mg/kg/Tag verringerte sich bei Fortdauer der Untersuchung die Hyperaktivität; nach der 14.Woche war sie nicht mehr vorhanden. Störungen der Muskelkoordination und Schwäche waren unter der Dosis von 10/100 mg/kg/Tag bis zur 22. Woche zu beobachten. Pathologischanatomische Untersuchungen zeigten keine morphologischen Veränderungen.
Ratten, die 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag erhielten, wiesen eine Verlangsamung der normalen Aktivität auf und zeigten eine anomale Körperhaltung. Die höhere Dosis verursachte exzessive Salivation. Die Körpergewichtszunahme war vermindert.
Organuntersuchungen ließen bei zwei Ratten, die 26 Wochen lang 10/100 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine sehr leichte Hypertrophie der azinösen Zellen der Unterkieferdrüsen erkennen. Unter keiner Dosis wurden histomorphologische Veränderungen nach 54 bzw. 106 Wochen festgestellt. Hypertrophie der azinösen Zellen der Speicheldrüse wurde bei Ratten beobachtet, die mit höheren Dosen der Kombination für kürzere Zeitabschnitte und mit Levodopa allein behandelt wurden.-
c) Reproduktionstoxikologie Carbidopa
In Ratten beeinflusste die perorale Verabreichung von Carbidopa in Dosen von 30, 60 oder 120 mg/kg/Tag weder das Paarungsverhalten noch die Fruchtbarkeit oder das Überleben des Nachwuchses. Die höchste genannte Dosis verursachte eine geringfügige Verringerung der Gewichtszunahme bei männlichen Tieren. Car-bidopa, verabreicht an Mäuse und Kaninchen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag, zeigte keinerlei Anzeichen teratogener Wirkungen.
Levodopa
Levodopa verursachte bei Gaben von 125 und 250 mg/kg/Tag viszerale Missbildungen und Veränderungen des Skeletts bei Kaninchen.
Kombination von Carbidopa und Levodopa Mit Carbidopa/Levodopa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 25/250 bis 100/500 mg/kg/Tag, war bei Mäusen kein Hinweis auf Missbildungen festzustellen; bei Kaninchen hingegen traten Deformationen am Skelett bzw. viszerale Missbildungen auf, die quantitativ und qualitativ denen unter der alleinigen Gabe von Levodopa ähnlich waren.
Carbidopa/Levodopa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 10/20, 10/50 oder 10/100 mg/kg/Tag, hatten weder auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten noch auf dasWachstumoder die Überlebensfähigkeit der Jungen irgendwelche nachteiligen Auswirkungen.
d) Mutagenität Carbidopa
Carbidopa wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Car-bidopa erwies sich im mikrobiellen Muta-genitätstest als nicht mutagen.
Levodopa
Levodopa wurde nicht getestet, da es sich um eine natürlicherweise vorhandene Substanz handelt.
e) Kanzerogenität Carbidopa
In Ratten ergab die perorale Verabreichung von Carbidopa während 96 Wochen in den Dosierungen 25, 45 oder 135 mg/kg/Tag hinsichtlich der Mortalität und der Kanze-rogenität keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontrolltieren.
Kombination von Carbidopa und Levodopa Ratten erhielten peroral Kombinationen von Carbidopa und Levodopa während 106 Wochen in Dosen von 10/20, 10/50 und 10/ 100 mg/kg/Tag. Hinsichtlich der Mortalität, des Auftretens von Neoplasien sowie deren Art ergaben sich keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kon-trolltieren.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke, Citronensäure, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).
6.2 Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 36 Monate.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Braunglasflasche mit PE-Plastikverschluss oder Verbundfolienbeutel.
Packungen mit 30, 60 bzw. 100 Tabletten. Anstaltspackung mit 600 (ggf. 10 x 60) Tabletten.
Anstaltspackungen mit 5000 Tabletten.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Telefon: (0 47 21) 6 06-0 Telefax: (0 47 21) 6 06-333 E-Mail: info@tad.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
43069.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Erteilung der Zulassung: 31. Mai 1999 Verlängerung der Zulassung: 01. März 2004
10. STAND DER INFORMATION
06.2014
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APO-THEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
Levodopa/Carbidopa TAD® 100 mg/25 mg Tabletten
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