Levodopa/Carbidopa Tad 100 Mg/25 Mg Tabletten
Fachinformation
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1. Bezeichnung des Arzneimittels
Levodopa/Carbidopa TAD100 mg/25 mg Tabletten
Wirkstoffe: Levodopa und Carbidopa
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Tablette Levodopa/Carbidopa TAD enthält 100 mg Levodopa und 27 mg Car-bidopa-Monohydrat (entsprechend 25 mg Carbidopa).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Tabletten
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Parkinson-Syndrome.
Hinweis
Levodopa/Carbidopa TAD ist nicht indiziert bei medikamentös induziertem Parkinson-Syndrom.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.
Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.
Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von % bis 1 % Tabletten Levodopa/Carbidopa TAD (50 mg bis 150 mg Levodopa in Kombination mit 12,5 bis 37,5 mg Carbidopa-Monohydrat) begonnen.
Eine Dosissteigerung kann um % oder 1 Tablette Levodopa/Carbidopa TAD (50 mg bis 100 mg Levodopa und 12,5 mg bis 25 mg Carbidopa-Monohydrat) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.
Tagesdosen von täglich bis zu 7 Tabletten Levodopa/Carbidopa TAD (700 mg Levodopa und 175 mg Carbidopa-Mo-nohydrat) sollen in der Regel nicht überschritten werden.
Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei stärkeren gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie Domperidon verabreicht werden.
Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Carbidopa nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.
Die Einnahme erfolgt am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit und Gebäck. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.
Levodopa/Carbidopa TAD wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.
4.3 Gegenanzeigen
Levodopa/Carbidopa TAD darf nicht gegeben werden bei
- Überempfindlichkeit gegenüber Levodopa oder Carbidopa und
- Jugendlichen unter 18 Jahren, da bei diesen keine ausreichende klinischtherapeutische Erfahrung vorliegt
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontroll-störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und / oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa TAD, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstö-rungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang . Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.
Levodopa/Carbidopa TAD sollte nicht gegeben werden bei
- ausgeprägter Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom,
- schweren Herz-, Leber-, Nieren- und Bronchialerkrankungen,
- schweren Störungen des hämopoetischen Systems,
- endogen und exogenen Psychosen,
- allen Krankheitszuständen, bei denen Sympathomimetika kontraindiziert sind,
- Medikation mit nichtselektiven MAO-A-
Hemmern (s. Ziffer 4.5 "Wechselwirkungen"),
- Engwinkelglaukom.
Hinweis:
Die Ausscheidung der wirksamen Bestandteile von Levodopa/Carbidopa TAD in Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken in der Kleidung verursachen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden können, weshalb die Flecken in frischem Zustand ausgewaschen werden sollten.
Warnhinweise:
Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Levo-dopa/Carbidopa TAD zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpy-rexie, Muskelrigidität, ggf. psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Se-rumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wirkung von Levodopa/Carbidopa TAD wird eingeschränkt durch Opioide, re-serpinhaltige Antihypertensiva, Phenytoin, Papaverin und Neuroleptika.
Bei gleichzeitiger Gabe von Hemmstoffen der Monoaminooxydase A, wie z.B. Tranyl-cypromin, kann es - unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffs - zu hypertensiven Krisen kommen. Die Gabe eines reinen MAO-B-Hemmers (Selegilin, bis 10 mg/Tag) kann die Antiparkinson-Wirkung des Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.
Die gleichzeitige Einnahme von Levo-dopa/Carbidopa TAD und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern.
Es ist möglich, Levodopa/Carbidopa TAD mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Levo-dopa/Carbidopa TAD oder der anderen Substanzen zu beachten ist.
Die Wirkung von Levodopa/Carbidopa TAD wird durch Vitamin B6 in niedrigen Dosen nicht beeinträchtigt.
Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit oder von Eisensulfathaltigen Arzneimittel kann zu einer gerin-
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Levodopa/Carbidopa TAD® 100 mg/25 mg Tabletten
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geren Aufnahme von Levodopa/Carbidopa TAD im Magen-Darm-Trakt führen.
Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:
- Bestimmungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, alkalischer Phosphatase, SGOT, SGPT, LDH und Bilirubin,
- falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert),
- falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glukose-OxidaseMethode,
- falsch-positiver Coombs-Test (zu einer hämolytischen Anämie kam es dabei nur äußerst selten).
Hinweis
Vor Narkosen mit Halothan und anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sym-pathomimetischen Aminen sensibilisieren, muss Levodopa/Carbidopa TAD wenigstens 8 Stunden vorher abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine Beobachtungen vor, die beim Menschen auf eine fruchtschädigende Wirkung der Kombination von Levodopa und Carbidopa hinweisen. Untersuchungen am Tier haben speziesabhängig unterschiedliche Ergebnisse erbracht.
Es ist im Einzelfall zu entscheiden, ob ein Absetzen der Therapie mit Levo-dopa/Carbidopa TAD bei der Schwangeren verantwortet werden kann, weil es aufgrund der Schwere der unbehandelten Erkrankung möglicherweise zu einer ernsthaften Gefährdung der Patientin kommen kann.
Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa TAD während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Levodopa/Carbidopa TAD hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufige Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Erkrankungen Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit, besonders zu Beginn der Behandlung.
Psychiatrische Erkrankungen Psychische Störungen wie innerliche Unruhe und Ängstlichkeit, Schlafstörungenwie auch Schläfrigkeit, insbesondere dann, wenn in der Vorgeschichte bereits Hinweise auf solche Störungen vorliegen.
Häufige Nebenwirkungen sind Erkrankungen des Nervensystems Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel, Fluktuationen der Beweglichkeit (On-off-Phänomene), Krämpfe sowie Flapping-Tremor, Sinnestäuschungen. Es kommt dann auch sehr häufig zu choreoathetotischen und dystonen Hyperkinesen, die sich durch Dosisreduktion z.T. vermindern lassen.
Psychiatrische Erkrankungen Exogen-psychotische Symptome wie Halluzinationen, Wahnideen und depressive Verstimmungen, die besonders nach länger dauernder Behandlung in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung beobachtet werden.
Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes Metallischer Geschmack
Erkrankungen der Augen Verschwommensehen
Gelegentliche Nebenwirkungen sind
Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes Duodenalgeschwüre
Erkrankungen des Nervensystems Parästhesien, Hitzegefühl
Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, kardiale Arrhythmien, Herzklopfen, Hypertonus
Erkrankungen der Gefäße Phlebitis
Erkrankungen der Lunge Thoraxschmerzen, Dyspnoe
Sehr selten sind
Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes gastrointestinale Blutungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
hämolytische Anämien
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
sklerodermieartige Hautveränderungen
Impulskontrollstörungen Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa TAD, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Parkinson-Patienten wird in seltenen Fällen eine eigenmächtige, missbräuchliche Dosissteigerung beobachtet.
Die für den Behandlungsbeginn typischen Erscheinungen (Appetitminderung, Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen) sind in der Regel durch Dosisreduktion, langsamere Steigerung der Dosis und ggf. durch ein Antiemetikum zu beherrschen.
Hinweise zur Überwachung der Behandlung
In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen.
Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislaufund EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Glaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.
Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden.
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem verstärkten Nebenwirkungsprofil.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung Bei akuter Überdosierung von Levo-dopa/Carbidopa TAD sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz-und Kreislauffunktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z.B. BetaRezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es liegen keine Dialyseerfahrungen vor.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Mengen ins Gehirn. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden ad-renergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art bei der Monotherapie mit Levodopa bedingt.
Durch die gleichzeitige Gabe des Decarboxy-lasehemmers Carbidopa wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie weitgehend verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf bis zu 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden damit weitgehend vermieden.
Bei einer Gabe von 3 x 100 mg Carbidopa-Monohydrat pro Tag wurde eine deutliche Erhöhung der Prolaktinplasmakonzentration gemessen. Die Kombination von Levodopa und Carbidopa führte dagegen, wie die Monotherapie mit Levodopa, zu einer Abnahme der Prolaktinplasmakonzentration um etwa 40 %.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die orale Gabe von 25 mg Carbidopa-Monohydrat in Kombination mit 100 mg bzw. 250 mg Levodopa führte nach 0,9 h bzw. 0,6 h zu maximalen Levodopa-Plasmakonzentrationen von 1091 ng/ml und 1413 ng/ml. Die Bioverfügbarkeit von Car-bidopa lag zwischen 58 % und 71 %. Maximale Carbidopa-Konzentrationen im Plasma, die nach 1,9 h bis 2,4 h erreicht wurden, betrugen 69,2 bis 93,6 ng/ml.
Die Plasmahalbwertszeit von Levodopa steigt mit zunehmender Carbidopadosie-rung von 1,1 h bei 10 mg Carbidopa-Monohydrat/100 mg Levodopa auf 1,5 h bei 62,5 mg Carbidopa-Monohydrat/250 mg Levodopa. Die Plasmaclearance für Levodopa war bei Kombination mit Car-bidopa nur etwa halb so groß wie bei der Monotherapie. Die Eiweißbindung von Carbidopa liegt bei 36 %. Es wurde eine Eliminationshalbwertzeit von 7,7 h bis 11,7 h gemessen.
Die Hemmung der peripheren Decarboxy-lasen führt, wenn man die Plasmakonzentration der Metabolite bei Mono- und Kombinationstherapie vergleicht, zu erhöhten Plasmakonzentrationen bei den Aminosäuren (Levodopa und sein 3-O-Methyl-Derivat) und zur Abnahme der Plasmakonzentration bei den Catecholaminen (Dopamin, Noradrenalin), der Homovanillinsäure und der 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. So konnte z.B. die maximale Dopaminkonzentration im Plasma durch Carbidopazusatz von 300 ng/ml auf unter 2,5 ng/ml gesenkt werden. 50 % bis 60 % der applizierten Car-bidopa-Dosis wurden renal ausgeschieden. Davon konnte etwa ein Drittel als unverändertes Carbidopa identifiziert werden. Als Metabolite fand man im Urin: 2-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl-propionsäure, 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl-propionsäure, 3-Hydroxy-alpha-methylphenyl-propionsäure und 3,4-Dihydroxy-phenylaceton. Diese vier Metabolite traten überwiegend in konjugierter Form auf.
Auch die Metabolite des Levodopa werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbidopa konnte im 48-h-Sammelharn eine deutliche Abnahme der Homovanillinsäure- und Dopaminmenge festgestellt werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität
Siehe Ziffer 12 "Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel".
b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Levodopa
Es liegen keine Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Levodopa vor (vgl. aber Ziffer 4.8 "Nebenwirkungen").
Carbidopa
Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Carbidopa wurden an Affen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die Untersuchungen an Affen über 1 Jahr ergaben keine Hinweise auf Arzneimittel-bedingte toxische Effekte. In Untersuchungen über 96 Wochen an der Ratte mit Dosierungen von 25 bis 135 mg/kg KG wurden lediglich bei einigen Tieren Schwächeerscheinungen beobachtet. In den Untersuchungen am Hund wurde ab einer Dosis von 15 mg/kg als Folge Pyridoxinmangel beobachtet.
Kombination von Levodopa und Carbidopa Nach täglicher oraler Gabe von 10 mg + 20 mg, 10 mg + 50 mg und 10 mg + 100 mg Carbidopa + Levodopa pro Kilogramm Körpergewicht bei Affen über 54 Wochen und Ratten über 106 Wochen zeigte sich, dass die physischen Hauptwirkungen auf die pharmakologische Aktivität der Substanzen zurückzuführen sind. Dosierungen von 10 mg + 20 mg Carbidopa + Levodopa pro Kilogramm Körpergewicht täglich hatten keine sichtbaren physischen Effekte zur Folge.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Levodopa
Für Levodopa bestehen Hinweise auf eine mutagene Wirkung, die vorwiegend zyto-genetischen Untersuchungen entstammen. Die Relevanz dieser Befunde ist aufgrund der nur unzureichend dokumentierten Untersuchungen nicht abgeklärt.
Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levodopa liegen nicht vor. In Einzelfällen ist berichtet, dass beim Menschen unter Levodopa-Therapie Melanome reaktiviert wurden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Levodopa-Therapie und Melanomexazerbation konnte jedoch weder experimentell noch epidemiologisch nachgewiesen werden.
Carbidopa
Carbidopa wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Im mikrobiellen Mutagenitätstest erwies sich Carbidopa als nicht mutagen.
Kombination von Levodopa und Carbidopa Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität der Kombination wurde kein Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial berichtet.
d) Reproduktionstoxizität Levodopa
Bei Kaninchen traten ab einer (maternal toxischen) Dosis von 75 mg/kg KG täglich embryoletale Effekte auf; oberhalb dieser Dosis wurden kardiovaskuläre Fehlbildungen und oberhalb einer Dosis von 125 mg/kg KG täglich Rippenanomalien beobachtet. Teratogene Effekte bei Mäusen und Ratten sind auch bei höheren Dosen nicht beschrieben. Levodopa ist nicht hinsichtlich möglicher Störungen der Fertilität und der Peri-Postnatalentwicklung geprüft.
Carbidopa
Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Kaninchen haben keine Hinweise auf eine spezifische Schädigung von Embryonen ergeben. Die männliche Fertilität bei Ratten wurde nicht beeinträchtigt, bei weiblichen Tieren traten oberhalb einer täglichen Dosis von 60 mg/kg KG offenbar erhöhte Präimplantationsverluste an Embryonen und damit eine Verringerung der Wurfgröße auf. Dosen ab 30 mg/kg KG täglich führten zu Tragzeitverlängerungen.
Kombination von Levodopa und Carbidopa Es liegen Embryotoxizitätsstudien an Mäusen und Kaninchen, eine Fertilitätsstudie an Ratten sowie eine Peri-Postnatalstudie an
Levodopa/Carbidopa TAD®
Ratten vor. Die beobachteten Effekte weichen hinsichtlich embryo-fetotoxischer Eigenschaften nicht wesentlich von den bei den Einzelwirkstoffen aufgetretenen Befunden ab. Es wurden keine Fertilitätsstörungen bis zu einer Dosis von 10 mg + 100 mg Carbidopa + Levodopa pro Kilogramm Körpergewicht täglich beobachtet.
6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke, Citronensäure, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).
6.2 Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 36 Monate.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Braunglasflasche mit PE-Plastikverschluss oder Verbundfolienbeutel.
Packungen mit 30, 60 bzw. 100 Tabletten. Anstaltspackung mit 600 (ggf. 10 x 60) Tabletten.
Anstaltspackungen mit 5000 Tabletten.
7. Inhaber der Zulassung
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Telefon: (0 47 21) 6 06-0 Telefax: (0 47 21) 6 06-333 E-Mail: info@tad.de Internet: www.tad.de
8. Zulassungsnummer
43069.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung
Erteilung der Zulassung: 31.05.1999 Verlängerung der Zulassung: 01.03.2004
10. Stand der Information
Dezember 2013
11. Verschreibungssta-tus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
100 mg/25 mg Tabletten
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