Levodopa-Rph 200/50mg
F
B Wortlaut der für die
Fachinformation vorgesehenen Angaben
FC Fachinformation
FD 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Levodopa-RPh® 200/50 mg
FE Wirkstoffe: Levodopa und Carbidopa
FF 2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels
FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Antiparkinsonmittel (Dopamin-Vorstufe mit Decarboxylasehemmer)
FJ 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Tablette Levodopa-RPh® 200/50 mg enhält
200 mg Levodopa und 54 mg Carbidopa-Monohydrat (entsprechend 50 mg Carbidopa)
FK 3.3 Sonstige Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, Vorverkleisterte Stärke (Mais), Citronensäure, Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
FM 4. Anwendungsgebiete
Parkinson-Syndrome.
Hinweis
Levodopa-RPh® 200/50 mg ist nicht indiziert bei medikamentös induziertem Parkinson-Syndrom.
FN 5. Gegenanzeigen
Levodopa-RPh® 200/50 mg darf nicht gegeben werden bei
- Überempfindlichkeit gegenüber Levodopa oder Carbidopa und
- Jugendlichen unter 18 Jahren, da bei diesen keine ausreichende klinisch-therapeutische Erfahrung vorliegt,
Levodopa-RPh® 200/50 mg sollte nicht gegeben werden bei
- ausgeprägter Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom,
- schweren Herz-, Leber-, Nieren- und Bronchialerkrankungen,
- schweren Störungen des hämopoetischen Systems,
- endogen und exogenen Psychosen,
- allen Krankheitszuständen, bei denen Sympathomimetika kontraindiziert sind,
- Medikation mit nichtselektiven MAO-A-Hemmern (s. Ziffer 7 "Wechselwirkungen"),
- Engwinkelglaukom.
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
Zur Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität (siehe Punkt 5.3)erbracht. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Levodopa/Carbidopa darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung ist unbedingt notwendig.
Levodopa geht in die Muttermilch über. Durch Levodopa kann die Milchbildung gehemmt werden.
Während der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa darf nicht gestillt werden.
FO 6. Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen sind
- Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit, besonders zu Beginn der Behandlung;
- psychische Störungen wie innerliche Unruhe und Ängstlichkeit, Schlafstörungen wie auch Schläfrigkeit, insbesondere dann, wenn in der Vorgeschichte bereits Hinweise auf solche Störungen vorliegen.
Gelegentliche Nebenwirkungen sind
- Verschwommensehen, Benommenheit, Müdigkeit, metallischer Geschmack, Schwindel, Fluktuationen der Beweglichkeit (On-off-Phänomene);
- exogen-psychotische Symptome wie Halluzinationen, Wahnideen und depressive Verstimmungen, die besonders nach länger dauernder Behandlung in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung beobachtet werden. Es kommt dann auch sehr häufig zu choreoathetotischen und dystonen Hyperkinesen, die sich durch Dosisreduktion z. T. vermindern lassen.
Seltene Nebenwirkungen sind hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, kardiale Arrhythmien, Hitzegefühl und Herzklopfen, Duodenalgeschwüre, Hypertonus, Phlebitis, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Parästhesien, Krämpfe sowie Flapping-Tremor.
In Einzelfällen sind hämolytische Anämien, gastroinstestinale Blutungen und sklerodermieartige Hautveränderungen beschrieben worden.
Bei Parkinson-Patienten wird in sehr seltenen Fällen eine eigenmächtige, missbräuchliche Dosissteigerung beobachtet.
Die für den Behandlungsbeginn typischen Erscheinungen (Appetitminderung, Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen) sind in der Regel durch Dosisreduktion, langsamere Steigerung der Dosis und ggf. durch ein Antiemetikum zu beherrschen.
Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Levodopa-RPh® 200/50 mg, insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.
Hinweise zur Überwachung der Behandlung
In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen.
Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Glaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.
Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden.
FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Die Wirkung von Levodopa-RPh® 200/50 mg wird eingeschränkt durch Opioide, reserpinhaltige Antihypertensiva, Phenytoin, Papaverin und Neuroleptika.
Bei gleichzeitiger Gabe von Hemmstoffen der Monoaminooxydase A, wie z. B. Tranylcypromin, kann es - unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffs - zu hypertensiven Krisen kommen. Die Gabe eines reinen MAO-B-Hemmers (Selegilin, bis 10 mg/Tag) kann die Antiparkinson-Wirkung des Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.
Die gleichzeitige Einnahme von Levodopa-RPh® 200/50 mg und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern.
Es ist möglich, Levodopa-RPh® 200/50 mg mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Levodopa-RPh® 200/50 mg oder der anderen Substanzen zu beachten ist.
Die Wirkung von Levodopa-RPh® 200/50 mg wird durch Vitamin B6 in niedrigen Dosen nicht beeinträchtigt.
Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit oder von Eisensulfat-haltigen Arzneimittel kann zu einer geringeren Aufnahme von Levodopa-RPh® 200/50 mg im Magen-Darm-Trakt führen.
Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:
- Bestimmungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, alkalischer Phosphatase, SGOT, SGPT, LDH und Bilirubin,
- falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert),
- falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glukose-Oxidase-Methode,
- falsch-positiver Coombs-Test (zu einer hämolytischen Anämie kam es dabei nur äußerst selten).
Hinweis
Vor Narkosen mit Halothan und anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, muss Levodopa-RPh® 200/50 mg wenigstens 8 Stunden vorher abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen.
FQ 8. Warnhinweise
Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Levodopa-RPh® 200/50 mg zu einem malignen Levodopa-Entzugssymdrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, ggf. psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen.
Spielsucht / pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Levodopa-RPh® 200/50 mg zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angewendet haben, berichtet.
FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt.
FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.
Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.
Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von einer Tablette Levodopa-RPh® 200/50 mg (200 mg Levodopa in Kombination mit 50 mg Carbidopa) begonnen.
Eine Dosissteigerung kann um eine Tablette Levodopa-RPh® 200/50 mg (200 mg Levodopa und 50 mg Carbidopa) jeden 7. Tag vorgenommen werden.
Tagesdosen von täglich bis zu 4 Tabletten Levodopa-RPh® 200/50 mg (800 mg Levodopa und 200 mg Carbidopa) sollen in der Regel nicht überschritten werden.
Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei stärkeren gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie Domperidon verabreicht werden.
Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Carbidopa nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.
FT 11. Art und Dauer der Anwendung
Die Einnahme erfolgt am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit und Gebäck. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.
Levodopa-RPh® 200/50 mg wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.
FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
a) Symptome einer Überdosierung
Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem verstärkten
Nebenwirkungsprofil.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Bei akuter Überdosierung von Levodopa-RPh® 200/50 mg
sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische
Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz-
und Kreislauffunktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können
die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z. B.
Beta-Rezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches
Antidot existiert nicht. Es liegen keine Dialyseerfahrungen
vor.
FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels.
Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Mengen ins Gehirn. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art bei der Monotherapie mit Levodopa bedingt.
Durch die gleichzeitige Gabe des Decarboxylasehemmers Carbidopa wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie weitgehend verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf bis zu 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden damit weitgehend vermieden.
Bei einer Gabe von 3 x 100 mg Carbidopa-Monohydrat pro Tag wurde eine deutliche Erhöhung der Prolaktinplasmakonzentration gemessen. Die Kombination von Levodopa und Carbidopa führte dagegen, wie die Monotherapie mit Levodopa, zu einer Abnahme der Prolaktinplasmakonzentration um etwa 40 %.
FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften
Präklinische Daten zur Sicherheit
Tierversuche mit Levodopa/Carbidopa zur chronischen Toxizität, zum mutagenen und kanzerogenen Potential lassen kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen. In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden Fruchtschäden (viscerale und skeletale Missbildungen) beobachtet. Die Fertilität war nicht beeinträchtigt.
FY 13.3 Pharmakokinetik
Die orale Gabe von 25 mg Carbidopa-Monohydrat in Kombination mit 100 mg bzw. 250 mg Levodopa führte nach 0,9 h bzw. 0,6 h zu maximalen Levodopa-Plasmakonzentrationen von 1091 ng/ml und 1413 ng/ml. Die Bioverfügbarkeit von Carbidopa lag zwischen 58 % und 71 %. Maximale Carbidopa-Konzentrationen im Plasma, die nach 1,9 h bis 2,4 h erreicht wurden, betrugen 69,2 bis 93,6 ng/ml.
Die Plasmahalbwertszeit von Levodopa steigt mit zunehmender Carbidopadosierung von 1,1 h bei 10 mg Carbidopa-Monohydrat/100 mg Levodopa auf 1,5 h bei 62,5 mg Carbidopa-Monohydrat/250 mg Levodopa. Die Plasmaclearance für Levodopa war bei Kombination mit Carbidopa nur etwa halb so groß wie bei der Monotherapie. Die Eiweißbindung von Carbidopa liegt bei 36 %. Es wurde eine Eliminationshalbwertzeit von 7,7 h bis 11,7 h gemessen.
Die Hemmung der peripheren Decarboxylasen führt, wenn man die Plasmakonzentration der Metabolite bei Mono-und Kombinationstherapie vergleicht, zu erhöhten Plasmakonzentrationen bei den Aminosäuren (Levodopa und sein 3-O-Methyl-Derivat) und zur Abnahme der Plasmakonzentration bei den Catecholaminen (Dopamin, Noradrenalin), der Homovanillinsäure und der 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. So konnte z. B. die maximale Dopaminkonzentration im Plasma durch Carbidopazusatz von 300 ng/ml auf unter 2,5 ng/ml gesenkt werden. 50 % bis 60 % der applizierten Carbidopa-Dosis wurden renal ausgeschieden. Davon konnte etwa ein Drittel als unverändertes Carbidopa identifiziert werden. Als Metabolite fand man im Urin: 2-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl-propionsäure, 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl-propionsäure, 3-Hydroxy-alpha-methylphenyl-propionsäure und 3,4-Dihydroxyphenylaceton. Diese vier Metabolite traten überwiegend in konjugierter Form auf.
Auch die Metabolite des Levodopa werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbidopa konnte im 48-h-Sammelharn eine deutliche Abnahme der Homovanillinsäure- und Dopaminmenge festgestellt werden.
FZ 13.4 Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
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Testpräparat |
Referenzpräparat |
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maximale
Plasmakonzentration |
1955,9 ± 740,8 (1) 165,5 ± 73,6 (2) |
1653,0 ± 410,8 (1) 160,2 ± 72,4 (2) |
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Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration |
1,54 ± 0,69 (1) 2,99 ± 1,35 (2) |
1,13 ± 0,7 (1) 3,58 ± 1,3 (2) |
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Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve |
4316,0 ± 1139,9 (1) 909,6 ± 334,3 (2) |
4167,4 ± 1242,4 (1) 865,6 ± 276,7 (2) |
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(1) = Levodopa
(2) = Carbidopa
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
spcde-pic001.pdf
spcde-pic002.pdf
F1 14. Sonstige Hinweise
Die Ausscheidung der wirksamen Bestandteile von Levodopa-RPh® 200/50 mg in Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken in der Kleidung verursachen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden können, weshalb die Flecken in frischem Zustand ausgewaschen werden sollten.
F2 15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll
nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen
Originalpackungen mit 30 (N1), 60 (N2) und 100 (N3) Tabletten.
F5 18. Stand der Information
Oktober 2007
F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
Rodleben Pharma GmbH
Am Wäldchen 19
06862 Rodleben
Tel.: 034901 / 892 01
Fax : 034901 / 892 13
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