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Levofloxacin-Actavis 5 Mg/Ml Infusionslösung

Document: 27.09.2011   Fachinformation (deutsch) change

FI-44-07/11


Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben




Fachinformation



1. Bezeichnung des Arzneimittels


Levofloxacin-Actavis 5 mg/ml Infusionslösung



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


250 mg Levofloxacin (als Hemihydrat) in 50 ml Infusionslösung.

500 mg Levofloxacin (als Hemihydrat) in 100 ml Infusionslösung.

1 ml Infusionslösung enthält 5 mg Levofloxacin.


Sonstige Bestandteile:

Jeder 50 ml-Beutel enthält ca. 7,7 mmol (177 mg) Natrium.

Jeder 100 ml-Beutel enthält ca. 15,4 mmol (354 mg) Natrium.

1 ml Infusionslösung enthält ca. 154 µmol (3,54 mg) Natrium.



3. Darreichungsform


Infusionslösung.


Levofloxacin-Actavis 5 mg/ml Infusionslösung ist eine klare, gelbe bis grünlich-gelbe Lösung mit einem pH von 3,8 bis 5,8 und einer Osmolalität von 285 bis 310 mOsm/kg.



4. Klinische Angaben



4.1 Anwendungsgebiete


Sofern eine intravenöse Behandlung angemessen ist, ist Levofloxacin-Actavis 5 mg/ml Infusionslösung angezeigt zur Behandlung von folgenden Infektionen bei Erwachsenen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht sind:


Nationale und/oder lokale Richtlinien für einen angemessenen Gebrauch von Fluorchinolonen sollten beachtet werden.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Intravenöse Anwendung

Levofloxacin-Actavis Infusionslösung wird einmal oder zweimal täglich langsam intravenös infundiert. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers. In der Regel ist es möglich je nach Zustand des Patienten nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung auf die orale Behandlung umzustellen. Auf Grund der Bioäquivalenz der parenteralen und oralen Darreichungsformen kann die Dosis beibehalten werden.


Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Wie bei anderen Antibiotika wird empfohlen, die Behandlung mit Levofloxacin mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung oder die nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortzusetzen.


Art der Anwendung

Levofloxacin-Actavis Infusionslösung ist nur zur langsamen intravenösen Infusion vorgesehen und wird einmal oder zweimal täglich angewendet. Die Infusionsdauer für 250 mg muss mindestens 30 Minuten und für 500 mg Levofloxacin-Actavis Infusionslösung mindestens 60 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.4). Je nach Zustand des Patienten kann nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung bei gleicher Dosis auf die orale Darreichungsform umgestellt werden.

Zur Inkompatibilität siehe Abschnitt 6.2  und zur Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.


Dosierung


Für Levofloxacin-Actavis Infusionslösungkönnen folgende Dosierungsempfehlungen gegeben werden:


Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)


Indikation

Tagesdosierung
(entsprechend dem Schweregrad)

ambulant erworbene Pneumonie

500 mg ein- oder zweimal täglich

komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis )

250 mg1 einmal täglich

Chronische bakterielle Prostatitis

500 mg einmal täglich

Haut- und Weichteilinfektionen

500 mg zweimal täglich


1Bei schweren Infektionen ist eine Dosiserhöhung zu erwägen. Den verfügbaren Informationen zur Resistenzsituation gegenüber Levofloxacin muss vor Beginn der Behandlung besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.


Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min)

Dosierungsschema


250 mg/24 h

500 mg/24 h

500 mg/12 h

Kreatinin-Clearance

Erstdosis:
250 mg

Erstdosis:
500 mg

Erstdosis:
500 mg

50 – 20 ml/min

Dann:

125 mg/24 Stunden

Dann:

250 mg/24 Stunden

Dann:

250 mg/12 Stunden

19 – 10 ml/min

Dann:

125 mg/48 Stunden

Dann:

125 mg/24 Stunden

Dann:

125 mg/12 Stunden

< 10 ml/min (ein­schließlich Hämodialyse und CAPD)1

Dann:

125 mg/48 Stunden

Dann:

125 mg/24 Stunden

Dann:

125 mg/24 Stunden


1Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.


Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden wird.


Dosierung bei älteren Patienten

Neben der Beachtung einer möglicherweise reduzierten Nierenfunktion bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. Abschnitt 4.4 „QT-Intervallverlängerung“).


Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Levofloxacin-Actavis Infusionslösungist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).



4.3 Gegenanzeigen




4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


In Fällen von schwerster Pneumokokken-Pneumonie kann Levofloxacin möglicherweise nicht die optimale Therapie sein.


Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosakönnen möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.



Infusionszeit

Die empfohlene Infusionszeit von mindestens 30 Minuten für 250 mg und von mindestens 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin-Actavis Infusionslösungsollte eingehalten werden. Für Ofloxacin ist bekannt, dass während der Infusion Tachykardien und vorübergehende Blutdruckabfälle auftreten können. In seltenen Fällen kann es infolge eines starken Blutdruckabfalls zum Kreislaufkollaps kommen. Sollte es während der Infusion von Levofloxacin (L-Isomer von Ofloxacin) zu einem deutlichen Blutdruckabfall kommen, ist die Infusion umgehend zu unterbrechen.


Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Methicillin-resistente S. aureus besitzen höchstwahrscheinlich Co-Resistenz bei Flurochinolonen, einschließlich Levofloxacin. Daher wird Levofloxacin für die Behandlung von bekannten oder erwarteten MRSA-Infektionen nicht empfohlen, bis Laboruntersuchungen eine Empfindlichkeit des Organismus auf Levofloxacin bestätigt haben (siehe Abschnitt 5.1).


Tendinitis und Sehnenruptur

Selten kann es zu einer Tendinitis kommen. Sie betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einer Sehnenruptur führen. Das Risiko einer Tendinitis oder Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Levofloxacin engmaschig zu überwachen. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn sie Symptome einer Tendinitis verspüren. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung muss die Behandlung mit Levofloxacin-Actavis Infusionslösung sofort beendet und die betroffene Sehne entsprechend behandelt werden (z. B. Immobilisation).


Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhöe, insbesondere wenn sie schwer, anhaltend und/oder blutig während oder nach der Behandlung mit Levofloxacinauftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Levofloxacin-Actavis Infusionslösung sofort beendet werden. Die Patienten sollten unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischen Therapie (z. B. Vancomycin oral) behandelt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.


Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Levofloxacin-Actavis Infusionslösung ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie und sollte wie andere Chinolone auch nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Prädisposition für epileptische Anfälle, wie z. B. bei Patienten mit bestehenden ZNS-Läsionen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen oder vergleichbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen wie beispielsweise Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5). Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.


Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolonen behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).


Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.


Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Hypoglykämien berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).


Prävention der Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung bei der Anwendung von Levofloxacin nur sehr selten auftritt, wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.


Patienten unter Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin-Actavis Infusionslösung und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) in Kombination behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).


Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal schon nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin abzusetzen und geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.


QT-Intervallverlängerung

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT-Intervallverlängerungen ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, Vorsicht angezeigt. Solche Risikofaktoren sind, zum Beispiel:

(siehe Abschnitte 4.2, 4.5, 4.8 und 4.9).


Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen können. Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie entwickeln, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.


Opiate

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Falls erforderlich, sollten positive Ergebnisse durch spezifischere Methoden bestätigt werden.


Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grund-/Begleiterkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.


Levofloxacin-Actavis Infusionslösungenthält 154 µmol/ml (3,54 mg/ml) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät und in Fällen, wo eine Flüssigkeitseinschränkung notwendig ist.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wirkung anderer Arzneimittel auf Levofloxacin-Actavis Infusionslösung


Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nicht-steroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen.

Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13 % höher als bei alleiniger Gabe.


Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.


Weitere wichtige Hinweise

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimittel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.


Wirkung von Levofloxacin-Actavis Infusionslösung auf andere Arzneimittel


Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.


Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt wurden, wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit (PT/INR) und/oder auch Blutungen berichtet. Diese Blutungen können auch schwer sein. Deshalb sollten die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).


Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide), sollte Levofloxacin, wie andere Chinolone, nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Aus Tierstudien ergaben sich keine Hinweise auf ein reproduktionstoxisches Potential. Da keine hinreichenden Daten von Schwangeren vorliegen, darf Levofloxacin bei Schwangeren nicht angewendet werden. Bei Jungtieren und ungeborenen Tieren, wurden unter Chinolonexposition Auswirkungen auf den unreifen Knorpel beobachtet. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Arzneimittel Schaden am Gelenkknorpel des kindlichen oder jugendlichen Organismus/Fötus verursacht (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).


Stillzeit

Auf Grund fehlender Humandaten und wegen des möglichen Risikos von Gelenkschäden darf Levofloxacin während der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Einige Nebenwirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Auto fahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.



4.8 Nebenwirkungen


Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten und auf umfangreicher Erfahrung nach Markteinführung.


Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA Systemorganklassen angegeben.


Bei den Häufigkeiten zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad sortiert.


Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen (und Wachstum anderer resistenter Mikroorganismen).


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie.

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Nicht bekannt: Panzytopenie, hämolytische Anämie.


Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4).

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4).


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Sehr selten: Hypoglykämie, besonders bei Diabetikern (siehe Abschnitt 4.4).


Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Nervosität.

Selten: Psychotische Störung, Depression, Verwirrtheit, Erregtheit, Angstzustände.

Sehr selten: psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen.


Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit.

Selten: Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien.

Sehr selten: Sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Geschmacksstörungen, einschließlich Geschmacksverlust, Geruchsstörungen, einschließlich Verlust des Geruchsvermögens.


Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen.


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinthes

Gelegentlich: Schwindel.

Sehr selten: Hörstörungen.

Nicht bekannt: Tinnitus.


Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie.

Nicht bekannt: Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 4.4 „QT-Intervallverlängerung“ und Abschnitt 4.9).


Gefäßerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Selten: Hypotonie.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnoe.

Sehr selten: Allergische Pneumonitis.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Verstopfung.

Selten: Blutige Diarrhö, welche in sehr seltenen Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich pseudomembranöser Kolitis, sein kann.


Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte (z. B. ALT/AST, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Erhöhte Bilirubinwerte.

Sehr selten: Hepatitis.

Nicht bekannt: Zu Levofloxacin gibt es Meldungen von Gelbsucht und schweren Leberschäden, einschließlich akuten Leberversagens, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.

Selten: Urtikaria.

Sehr selten: Angioödem, Photosensibilität.

Nicht bekannt: toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose.

Haut- und Schleimhautreaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.


Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten: Sehnenbeschwerden (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich Tendinitis (z. B. Achillessehne), Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4); diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn und bilateral auftreten. Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.


Erkrankungen der Niere und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhte Serumkreatininwerte.

Sehr selten: akutes Nierenversagen (z. B. durch interstitielle Nephritis).


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle.

Gelegentlich: Asthenie.

Sehr selten: Fieber.

Nicht bekannt: Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten).


Andere Nebenwirkungen, die unter Fluorchinolonen auftreten:



4.9 Überdosierung


Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin Infusionslösung zentralnervöse Symptome, wie Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinsstörungen sowie Krampfanfälle und Verlängerungen des QT-Intervalls.


Bei Überdosierung sollte eine symptomorientierte Behandlung erfolgen. Wegen einer möglichen QT-Verlängerung sollte das EKG überwacht werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.



5. Pharmakologische Eigenschaften



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotikum, Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA12


Levofloxacin ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone und ist das S(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.


Wirkungsmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).


Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitrobesteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Auf Grund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.


Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) empfohlenen Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:


Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (2006-06-20):


Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteriaceae

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

Pseudomonas spp.

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

Acinetobacter spp.

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

Staphylococcus spp.

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

S. pneumoniae1

≤ 2 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus A,B,C,G

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

H. influenzae M. catarrhalis2

≤ 1 mg/l

> 1 mg/l

Nicht-speziesspezifische Grenzwerte3

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l


1 Der S/I-Grenzwert wurde von 1,0 auf 2,0 angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Der Grenzwert bezieht sich auf eine Hochdosis-Therapie.

2 Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwertes sind sehr selten oder bisher nicht berichtet. Die Identifizierung und Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolates muss wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken.

3 Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung der spezifischen Spezies. Sie sind nicht für Spezies mit spezifischen Grenzwerten anzuwenden und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier).


Die vom CLSI (Clinical And Laboratory Standards Institute, früher NCCLS) vorgeschlagenen Grenzwerte zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle für die MHK-Testung in µg/ml angegeben. Für den Plättchen-Diffusionstest (mit 5 µg Levofloxacin pro Plättchen) wird der Hemmhof-Durchmesser in mm angegeben:


Vom CLSI empfohlene MHK-Werte bzw. Hemmhofdurchmesser für Levofloxacin (M100-S17, 2007):


Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteriaceae

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml ≤ 13 mm

Nicht-Enterobacteriaceae

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml ≤ 13 mm

Acinetobacter spp.

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml ≤ 13 mm

Stenotrophomonas maltophilia

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml ≤ 13 mm

Staphylococcus spp.

≤ 1 µg/ml ≥ 19 mm

≥ 4 µg/ml ≤ 15 mm

Enterococcus spp.

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml ≤ 13 mm

H .influenzae M .catarrhalis1

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm


Streptococcus pneumoniae

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml ≤ 13 mm

Betahämolysierende Streptokokken

≤ 2 µg/ml ≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml ≤ 13 mm


1 Das Fehlen bzw. die Seltenheit von resistenten Stämmen schließt die Definition einer anderen Kategorie als „sensibel” aus. Bei Stämmen mit Ergebnissen, die auf eine Nicht-Empfindlichkeit hinweisen, sollte die Erregeridentifizierung und Empfindlichkeitstestung durch ein Referenzlabor bestätigt werden, das die CLSI Verdünnungsmethode als Referenz anwendet.


Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin mindestens bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Staphylococcus aureus* Methicillin-sensibel

Staphylococcus saprophyticus

Streptokokken, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*


Aerobe Gram- negative Bakterien

Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri


Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus


Andere

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum


Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-positive Bakterien

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus* Methicillin-resistent

Koagulase-negative Staphylococcus spp.


Aerobe Gram-negative Bakterien

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*


Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotaomicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$


Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

$ Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit


Weitere Hinweise

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosakönnen möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %.

Nahrung hat nur einen geringen Effekt auf die Resorption von Levofloxacin.


Verteilung

Ungefähr 30 – 40 % des Levofloxacin sind an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg 2-mal täglich kommt es zu einer geringen aber voraussagbaren Akkumulation. Der Steady-state-Zustand wird nach 3 Tagen erreicht.


Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialmukosa und Oberflächenfilm der Lunge (ELF = Epithelial Lining Fluid)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialmukosa und im Oberflächenfilm der Lunge nach 500 mg betrugen 8,3 g/g und 10,8 g/ml. Sie wurden ca. 1 Std. nach Einnahme erreicht.


Penetration in Lungengewebe

Maximale Levofloxacin-Konzentrationen im Lungengewebe lagen bei 11,3 g/g und wurden ca. 4 bis 6 Std. nach Einnahme von 500 mg erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge lagen durchweg höher als im Plasma.


Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen betrugen ca. 4,0 und 6,7 g/ml in Hautblasenflüssigkeit. Sie wurden unter einer 3-tägigen Behandlung (500 mg ein- oder zweimal täglich) 2 – 4 Std. nach Gabe erreicht.


Penetration in die Cerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin penetriert schlecht in die Cerebrospinalflüssigkeit.


Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin oral über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 µg/g, 8,2 µg/g und 2,0 µg/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata/Plasma-Konzentration betrug 1,84.


Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8 – 12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l und 200 mg/l.


Metabolismus

Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.


Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½= 6 – 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85% der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.


Linearität

Levofloxacin zeigt im Bereich von 50 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht, wie in der folgenden Tabelle dargestellt:


Clcr (ml/min)

< 20

20 – 40

50 – 80

ClR (ml/min)

13

26

57

T½ (h)

35

27

9


Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.


Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität

Nach intravenöser Gabe von Levofloxacin lagen die medianen letalen Dosis-(LD50)-Werte bei Mäusen und Ratten im Bereich von 250 – 400 mg/kg. Bei Hunden betrug der LD50-Wert ungefähr 200 mg/kg (einer von zwei Hunden, die diese Dosis erhielten, verstarb).


Chronische Toxizität

Levofloxacin wurde Ratten (20, 60, 180 mg/kg/Tag) und Affen (10, 25, 63 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von einem Monat intravenös verabreicht. Darüber hinaus wurde mit Ratten eine 3-Monatsstudie durchgeführt (10, 30, 90 mg/kg/Tag).

Die 1-Monatsstudie und die 3-Monatsstudie ergaben “No Observed Adverse Effect Level” (NOEL = die Konzentration, bei der keine unerwünschten Effekte beobachtet wurden) von 20 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag. In beiden Studien wurden in Dosierungen von 20 mg/kg/Tag und höher Kristallablagerungen im Urin gesehen. Nach hohen Dosen (180 mg/kg/Tag über 1 Monat oder 30 mg/kg/Tag und höher über 3 Monate) waren die Nahrungsaufnahme und die Zunahme des Körpergewichts leicht vermindert. Hämatologische Untersuchungen zeigten eine reduzierte Erythrozytenzahl und eine erhöhte Leuko- und Retikulozytenzahl am Ende der 1-Monats-Studie, aber nicht der 3-Monats-Studie.

Der NOEL in der Studie mit den Affen betrug 63 mg/kg/Tag, wobei die Nahrungs- und Wasseraufnahme bei dieser Dosis nur geringfügig vermindert war.


Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten nicht zu Störungen der Fertilität oder des Reproduktionsverhaltens.

Levofloxacin zeigte bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 810 mg/kg/Tag und intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag kein teratogenes Potenzial. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin keine Teratogenität beobachtet.

Levofloxacin zeigt keine Wirkung auf die Fertilität. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund maternaler Toxizität.


Genotoxizität

Levofloxacin führt an Bakterienzellen und an Säugetierzellen nicht zu Genmutationen, induziert aber in vitro ohne metabolische Aktivierung an Zellen der Lunge vom Chinesischen Hamster (CHL) Chromosomenaberrationen bei 100 µg/ml oder höheren Konzentrationen. In-vivo-Untersuchungen (Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch-Test, UDS-Test, Dominant-letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.


Phototoxizität

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin wirkte nicht genotoxisch in einer Untersuchung zur Photomutagenität, und es reduzierte die Tumor-Entwicklung in einer Untersuchung zur Photokarzinogenität.


Karzinogenität

Eine Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.


Gelenktoxizität

Wie andere Fluorchinolone zeigt auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf das Knorpelgewebe (Blasenbildung und Hohlräume). Diese Erscheinungen sind bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.



6. Pharmazeutische Angaben



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke



6.2 Inkompatibilitäten


Aufgrund des Fehlens von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, einschließlich Heparin oder alkalische Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat).



6.3 Dauer der Haltbarkeit


Haltbarkeit in der Originalverpackung: 2 Jahre

Haltbarkeit nach Entfernen der Umverpackung: 7 Tage


Aus mikrobiologischen Gründen sollte die angebrochene Infusionslösung unmittelbar verbraucht werden. Wenn kein unmittelbarer Verbrauch erfolgt, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen verantwortlich.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Beutel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Es dürfen nur klare Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Die Beutel sind aus M312A-Material hergestellt, einer 5-schichtigen, Polyolefin-basierenden co-extrudierten, PVC- und weichmacherfreien Folie. Das Port-Röhrchen ist aus M916A-Material hergestellt, einem mehrschichtigen co-extrudierten, PVC- und weichmacherfreien Material. Der twist-off-Port (Spike Port) besteht aus PVC- und weichmacherfreiem MP312-Material.

Die Beutel sind mit einem dreilagigen formbaren Film aus Polyester/metallisiertem Polyester/Polypropylen überzogen.


Jeder Beutel enthält 50 ml Infusionslösung mit 250 mg Levofloxacin oder 100 ml Infusionslösung mit 500 mg Levofloxacin.


Packungsgrößen: 1, 5, 10, 15 und 20 Beutel.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Vorbereitung der Verabreichung:

Vor der Anwendung inspizieren. Darf nur dann angewendet werden, wenn die Lösung klar, gelb bis grünlich-gelb und frei von Partikeln ist.

Mit den Anschlussports nach oben festhalten.

Schutzkappe vom Anschlussport abdrehen.

Injektionsnadel des Infusionsbestecks mit drehender Bewegung in den Port einführen.

Am Infusionsständer aufhängen.


Während der Infusion ist kein Lichtschutz notwendig.


Zur einmaligen Anwendung. Unbenutzte Lösung ist zu verwerfen.


Aufgrund des Fehlens von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



7. Inhaber der Zulassung


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island


Mitvertrieb:


Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld



8. Zulassungsnummer


77071.00.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung


07.06.2011


10. Stand der Information


Juli 2011




11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


b4a3794626d42fb5d080d6fc21dd38af.rtf CM 15.07.2011 Seite 29 von 29

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