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Levofloxacin Beta 500 Mg Filmtabletten

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levofloxacin beta 250 mg Filmtabletten

Levofloxacin beta 500 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 250 mg Levofloxacin (als Levofloxacin x 0,5 H2O)

Eine Filmtablette enthält 500 mg Levofloxacin (als Levofloxacin x 0,5 H2O)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Levofloxacin beta 250 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, kapselförmige, überzogene Tablette mit der Prägung „250“ und einer Bruchkerbe, die „2“ und „50“ trennt auf der einen Seite und „L“ mit einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Levofloxacin beta 500 mg Filmtabletten

Pfirsichfarbene, kapselförmige, Filmtablette mit der Prägung „500“ und einer Bruchkerbe, die „5“ und „00“ trennt auf der einen Seite und „L“ mit einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Levofloxacin Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung von leichten bis mittelschweren Infektionen bei Erwachsenen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht sind:

• Akute bakterielle Sinusitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen und wenn die gewöhnlich zur Erstbehandlung empfohlenen Antibiotika als ungeeignet erachtet werden, bzw. wenn diese Antibiotika zur Behandlung der Infektion nicht ausreichten),

• Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen und wenn die gewöhnlich zur Erstbehandlung empfohlenen Antibiotika als ungeeignet erachtet werden, bzw. wenn diese Antibiotika zur Behandlung der Infektion nicht ausreichten),

• Ambulant erworbene Pneumonie (und wenn die gewöhnlich zur Erstbehandlung empfohlenen Antibiotika als ungeeignet erachtet werden)

• Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis),

• Chronische bakterielle Prostatitis,

• Haut- und Weichteilinfektionen.

Zusätzlich für Levofloxacin beta 250 mg Filmtabletten

• Unkomplizierte Harnwegsinfektionen.

Nationale und/oder lokale Richtlinien für einen angemessenen Gebrauch von Fluorchinolonen sollten vor Verordnung von Levofloxacin beachtet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Levofloxacin Filmtabletten werden einmal oder zweimal täglich eingenommen. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf (s. unten). Wie bei anderen Antibiotika wird empfohlen, die Behandlung mit Levofloxacin Filmtabletten mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung oder die nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortzusetzen.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Sie können zur Dosisanpassung an der Bruchrille geteilt werden. Die Filmtabletten können während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten sollten mindestens 2 Stunden vor oder nach Einnahme von Eisensalzen, Antazida oder Sucralfat eingenommen werden, da sonst eine Reduktion der Resorption auftreten kann (siehe Abschnitt 4.5).

Für Levofloxacin können folgende Dosierungsempfehlungen gegeben werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)

Indikation	Tagesdosierung (entsprechend dem Schweregrad)	Behandlungsdauer
Akute bakterielle Sinusitis	500 mg einmal täglich,	10-14 Tage.
Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis	250 mg bis 500 mg einmal täglich	7-10 Tage.
Ambulant erworbene Pneumonie	500 mg ein- oder zweimal täglich	7-14 Tage.
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen	250 mg einmal täglich	3 Tage.
Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)	250 mg einmal täglich	7-10 Tage
Chronische bakterielle Prostatitis	500 mg einmal täglich	28 Tage.
Haut- und Weichteilinfektionen	250 mg einmal täglich oder 500mg einmal oder zweimal täglich	7-14 Tage.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min

	Dosierungsschema
	250 mg/24 Stunden	500 mg/24 Stunden	500 mg/12 Stunden
Kreatinin-Clearance	Erstdosis: 250 mg	Erstdosis: 500 mg	Erstdosis: 500 mg
50 - 20 ml/min	Dann: 125 mg/24 Stunden	Dann: 250 mg/24 Stunden	Dann: 250 mg/12 Stunden
19 - 10 ml/min	Dann: 125 mg/48 Stunden	Dann: 125 mg/24 Stunden	Dann: 125 mg/12 Stunden
< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD)1	Dann: 125 mg/48 Stunden	Dann: 125 mg/24 Stunden	Dann: 125 mg/24 Stunden
1 = nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden wird.

Dosierung bei älteren Patienten

Neben der Beachtung einer möglicherweise reduzierten Nierenfunktion bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 "QT-Intervallverlängerung").

Dosierung bei Kindern

Levofloxacin ist kontraindiziert bei Kindern und Heranwachsenden (jünger als 18 Jahre) (siehe Abschnitt 4.3).

4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin oder andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile,

• bei Patienten mit Epilepsie,

• bei Patienten mit Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen,

• bei Kindern und Heranwachsenden (jünger als 18 Jahre),

• während der Schwangerschaft,

• während der Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Fällen von schwerster Pneumokokken-Pneumonie kann Levofloxacin möglicherweise nicht die optimale Therapie sein.

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

Tendinitis und Sehnenruptur

Selten kann es zu einer Tendinitis kommen. Sie betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einer Sehnenruptur führen. Das Risiko einer Tendinitis oder Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Levofloxacin engmaschig zu überwachen. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn sie Symptome einer Tendinitis verspüren. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet und die betroffene Sehne entsprechend behandelt werden (z.B.Immobilisation).

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhöe, insbesondere wenn sie schwer, anhaltend und/oder blutig während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet werden. Die Patienten sollten unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischen Therapie (z. B. Vancomycin oral) behandelt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Levofloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie und sollten wie andere Chinolone auch nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Prädisposition für epileptische Anfälle, wie z. B. bei Patienten mit bestehenden ZNS-Läsionen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen oder vergleichbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen wie beispielsweise Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5). Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolonen behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Hypoglykämien berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Prävention der Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung bei der Anwendung von Levofloxacin nur sehr selten auftritt, wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) in Kombination behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal schon nach nur einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin abzusetzen und sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.

Herzerkrankungen

Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, wie zum Beispiel:

• angeborenes Long-QT-Syndrom

• gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

• unkorrigierte Störungen des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

• ältere Patienten

• Herzerkrankungen ( Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

(siehe Abschnitte 4.2 „Dosierung bei älteren Patienten“,, 4.5, 4.8 und 4.9).

Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen können. Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie entwickeln, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.

Opiate

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Falls erforderlich, sollten positive Ergebnisse durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grund-/Begleiterkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.

Methicillin resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Levofloxacin ist nicht wirksam bei durch MRSA ausgelösten Infektionen (siehe Abschnitt 5.1). Bei Infektionensverdacht durch MRSA, sollte Levofloxacin in Kombination mit einem Arzneimittel, das zur Behandlung von MRSA zugelassen ist, eingesetzt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin

Eisensalze, Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eisensalzen oder von Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida und Levofloxacin ist die Resorption von Levofloxacin signifikant reduziert. Es wird empfohlen, Zubereitungen, die 2-wertige oder 3-wertige Kationen enthalten, wie beispielsweise Eisensalze oder Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida, 2 Stunden vor bis 2 Stunden nach der Anwendung von Levofloxacin nicht einzunehmen. Für Calciumcarbonat konnte keine Wechselwirkung nachgewiesen werden.

Sucralfat

Die Bioverfügbarkeit von Levofloxacin ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sucralfat signifikant reduziert. Muss der Patient mit Sucralfat und Levofloxacin gleichzeitig behandelt werden, ist es am besten, Sucralfat 2 Stunden nach Einnahme von Levofloxacin einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nicht-steroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen.

Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13 % höher als bei alleiniger Gabe.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Weitere Hinweise

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimittel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Wirkungen von Levofloxacin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt wurden, wurden Erhöhungen der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen (teilweise schwer), beobachtet. Deshalb sollten die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Wie andere Fluorchinolone auch, sollte Levofloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika)(siehe Abschnitt 4.4 „Herzerkrankungen“).

Sonstige Interaktionen

Mahlzeiten

Es gibt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit der Nahrung. Levofloxacin kann deshalb unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien zur Reproduktion gaben keinen Anlass zur Besorgnis. Dennoch darf Levofloxacin bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und tierexperimentell das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke durch Fluorchinolone beim heranwachsenden Organismus beobachtet wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Auf Grund fehlender Studien am Menschen und wegen des tierexperimentell beobachteten Risikos einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke beim heranwachsenden Organismus durch Fluorchinolone darf Levofloxacin bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3)

.4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt

Einige unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Autofahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten und auf umfangreicher Erfahrung nach Markteinführung. Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA Systemorganklassen angegeben.

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert:

sehr häufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100, < 1/10),

gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),

selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

sehr selten (< 1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie

Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien und Torsades de pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QT-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9)"

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie, Leukopenie

Selten: Neutropenie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Agranulozytose

Nicht bekannt: hämolytische Anämie, Panzytopenie

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit

Selten: Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien

Sehr selten: sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Geschmacksstörungen, einschließlich Geschmacksverlust, Geruchsstörungen, einschließlich Verlust des Geruchsvermögens

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinthes

Gelegentlich: Schwindel

Sehr selten: Hörstörungen

Nicht bekannt: Tinnitus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnoe

Sehr selten: Allergische Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhö

Gelegentlich: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Verstopfung

Selten: Blutige Diarrhö, welche in sehr seltenen Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich pseudomembranöser Kolitis, sein kann.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhte Serumkreatininwerte

Sehr selten: akutes Nierenversagen (z. B. durch interstitielle Nephritis)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus

Selten: Urtikaria

Sehr selten: Angioödem, Photosensibilität

Nicht bekannt: toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose

Haut- und Schleimhautreaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Selten: Sehnenbeschwerden (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich Tendinitis (z. B. Achillessehne), Arthralgie, Myalgie

Sehr selten: Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4); diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn und bilateral auftreten. Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Sehr selten: Hypoglykämie, besonders bei Diabetikern (siehe Abschnitt 4.4)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen (und Wachstum anderer resistenter Mikroorganismen)

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotension

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie

Sehr selten: Fieber

Nicht bekannt: Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4)

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte (z. B. ALT, AST, alkalische Phosphatase, GGT)

Gelegentlich: Erhöhte Bilirubinwerte

Sehr selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Zu Levofloxacin gibt es Meldungen von Gelbsucht und schweren Leberschäden, einschließlich akuten Leberversagens, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Nervosität

Selten: psychotische Störung, Depression, Verwirrtheit, Erregtheit, Angstzustände

Sehr selten: psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen

Andere Nebenwirkungen, die unter Fluorchinolonen auftreten:

• Extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination

• Allergische Vaskulitis

• Porphyrie-Attacken bei Patienten mit Porphyrie.

4.9 Überdosierung

Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin zentralnervöse Störungen (Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle), Verlängerungen des QT-Intervalls und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Schleimhauterosionen.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung durchgeführt werden. Antazida können zum Schutz der Magenschleimhaut eingesetzt werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotikum, Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA12

Bei Levofloxacin handelt es sich um ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Es ist das S-(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkungsmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitro besteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Auf Grund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung

Die von EUCAST empfohlenen Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (2006-06-20):

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae ¹	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae M. catarrhalis ²	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Nicht-speziesspezifische Grenzwerte³	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
¹ Der S/I-Grenzwert wurde von 1.0 auf 2.0 angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Der Grenzwert bezieht sich auf eine Hochdosis-Therapie. ² Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwertes sind sehr selten oder bisher nicht berichtet. Die Identifizierung und Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolates muss wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken. ³ Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung der spezifischen Spezies. Sie sind nicht für Spezies mit spezifischen Grenzwerten anzuwenden und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier).

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin mindestens bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Staphylococcus aureus1 Methicillin-empfindlich

Staphylococcus saprophyticus

Streptokokken, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram- negative Bakterien

Burkholderia cepacia2

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae1

Haemophilus para-influenzae1

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae1

Moraxella catarrhalis1

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophila pneumoniae1

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila1

Mycoplasma pneumoniae1

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-positive Bakterien

Enterococcus faecalis1

Staphylococcus aureus Methicillin- resistent

Koagulase-negative Staphylococcus spp

Aerobic Gram- negative bacteria

Acinetobacter baumannii1

Citrobacter freundii1

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae1

Escherichia coli1

Morganella morganii1

Proteus mirabilis1

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa1

Serratia marcescens1

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus2

Bacteroides thetaiotaomicron2

Bacteroides vulgatus2

Clostridium difficile2

1 Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

2 Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit

Weitere Hinweise

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100%.

Die Nahrungsaufnahme hat nur einen geringen Effekt auf die Resorption von Levofloxacin.

Verteilung

Ungefähr 30 - 40% des Levofloxacin ist an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg 2-mal täglich kommt es zu einer geringen aber voraussagbaren Akkumulation. Der Steady-state-Zustand wird nach 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialmukosa und Oberflächenfilm der Lunge (Epithelial Lining Fluid = ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialmukosa und ELF nach 500 mg betrugen 8,3 g/g und 10,8 g/ml. Sie wurden ca. 1 Std. nach Einnahme erreicht.

Penetration in Lungengewebe

Maximale Levofloxacin-Konzentrationen in der Lunge lagen bei 11,3 g/g und wurden ca. 4 bis 6 Std. nach Einnahme von 500 mg erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge lagen durchweg höher als im Plasma.

Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen betrugen ca. 4,0 und 6,7 g/ml in Hautblasenflüssigkeit. Sie wurden unter einer 3-tägigen Behandlung (500 mg ein- oder zweimal täglich) 2 bis 4 Std. nach Gabe erreicht.

Penetration in die Cerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin penetriert schlecht in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin oral über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 µg/g, 8,2 µg/g und 2,0 µg/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasma-Konzentration betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8 - 12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l und 200 mg/l.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyl-levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5% der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½= 6 - 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85% der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.

Linearität

Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (s. Tabelle).

Cl_CR (ml/min)	<20	20 - 40	50 - 80
Cl_R (ml/min)	13	26	57
t_1/2 (h)	35	27	9

Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt:

Akute Toxizität

Nach oraler Gabe von Levofloxacin lagen die medianen letalen Dosis-(LD50)-Werte bei Mäusen und Ratten im Bereich von 1.500 - 2.000 mg/kg.

Die orale Gabe von 500 mg/kg führte bei Affen, abgesehen von Erbrechen, nur zu unwesentlichen Erscheinungen.

Chronische Toxizität

Studien über einen Zeitraum von 1 und 6 Monaten wurden an Ratten und Affen durchgeführt. Die Verabreichung von Levofloxacin erfolgte über eine Sonde. Bei der Ratte betrugen die Dosierungen 50, 200, 800 mg/kg/Tag und 20, 80, 320 mg/kg/Tag über 1 und 6 Monate, und beim Affen 10, 30, 100 mg/kg/Tag und 10, 25, 62,5 mg/kg/Tag über 1 und 6 Monate.

Ratten zeigten geringfügige Behandlungssymptome in erster Linie bei Dosen von 200 mg/kg/Tag und höher in Form von reduzierter Nahrungsaufnahme und leichten Veränderungen der hämatologischen und biochemischen Parameter. Der “No Observed Adverse Effect Level” (= NOAEL = die Konzentration, bei der keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden) betrug 200 mg/kg/Tag bzw. 20 mg/kg/Tag über 1 bzw. 6 Monate.

Die Toxizität oraler Dosen bei Affen war gering und äußerte sich in reduziertem Körpergewicht bei 100 mg/kg/Tag, einhergehend mit Salivation, Diarrhöe und erniedrigtem pH des Urins bei einigen Tieren. Keine Toxizität wurde in der Studie über 6 Monate beobachtet. Der NOEL betrug 30 bzw. 62,5 mg/kg/Tag über 1 bzw. 6 Monate.

Der “No Observed Adverse Effect Level” (NOEL) betrug in der 6-Monatsstudie 20 mg/kg/Tag (Ratten) bzw. 62,5 mg/kg/Tag (Affen).

Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten zu keinen Störungen der Fertilität oder des Reproduktionsverhaltens.

Levofloxacin zeigte bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 810 mg/kg/Tag und intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag kein teratogenes Potenzial. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin keine Teratogenität beobachtet.

Levofloxacin zeigt keine Wirkung auf die Fertilität. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund maternaler Toxizität.

Genotoxizität

Levofloxacin führt an Bakterienzellen und an Säugetierzellen zu keinen Genmutationen, induziert aber in vitro ohne metabolische Aktivierung an Zellen der Lunge vom Chinesischen Hamster (CHL) Chromosomenaberrationen bei 100 µg/ml oder höheren Konzentrationen. In-vivo-Untersuchungen (Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch-Test, UDS-Test, Dominant-letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.

Phototoxizität

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin wirkte nicht genotoxisch in einer Untersuchung zur Photomutagenität, und es reduzierte die Tumor-Entwicklung in einer Untersuchung zur Photokarzinogenität.

Karzinogenität

Eine Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Gelenktoxizität

Wie andere Fluorchinolone zeigt auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf Knorpelgewebe (Blasenbildung und Hohlräume). Diese Erscheinungen sind bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A) (Ph. Eur.)

Hypromellose

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Filmüberzug.

Instacoat Universal, Peach (ICG-U-10098)

Bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC-Aluminiumblisterpackungen

Levofloxacin beta 250 mg Filmtabletten

Packungen mit 3, 5, 7, 10 Filmtabletten

Levofloxacin beta 500 mg Filmtabletten

Packungen mit 5, 7, 10 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Tel.: 0821 74881-0

Fax.: 0821 74881-420

Unsere Servicenummern für Sie:

Tel.: 0800 7488100

Fax.: 0800 7488120

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

76676.00.00

76677.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

06. 12.2010

10. STAND DER INFORMATION

April 2011