ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levofloxacin Hospira 5 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

50 ml Infusionslösung enthalten 250 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat.

100 ml Infusionslösung enthalten 500 mg Levofloxacin als Levofloxacin Hemihydrat.

Enthält 7,7 mmol (177 mg) Natrium pro 50 ml Infusionslösung.

Enthält 15,4 mmol (354 mg) Natrium pro 100 ml Infusionslösung.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, grünlich-gelbe Lösung, pH 3,8 - 5,8 und Osmolarität 302 mOsm/l

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bei erwachsenen Patienten ist Levofloxacin für die Behandlung folgender Infektionen indiziert, wenn eine intravenöse Therapie angezeigt ist und die Infektion von einem gegen Levofloxacin empfindlichen Mikroorganismus verursacht wurde:

• ambulant erworbene Pneumonie (wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektion üblicherweise empfohlenen, antibakteriell wirkenden Substanzen nicht angezeigt sind)

• komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis

• chronische bakterielle Prostatitis

• Haut- und Weichteilinfektionen

Die nationalen und/oder lokalen Richtlinien für die sachgemäße Anwendung von Fluorochinolonen müssen beachtet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Levofloxacin Hospira ist nur für die intravenöse Anwendung bestimmt.

Levofloxacin-Lösung wird 1- oder 2-mal täglich als langsame intravenöse Infusion verabreicht. Die Dosierung richtet sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion sowie nach der Empfindlichkeit des vermuteten Krankheitserregers.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer hängt vom Krankheitsverlauf ab. Levofloxacin muss noch mindestens für weitere 48 - 72 Stunden verabreicht werden, nachdem der Patient fieberfrei ist oder der Krankheitserreger nachweislich eliminiert wurde.

Art der Anwendung

Levofloxacin Hospira ist nur für die langsame intravenöse Infusion bestimmt und wird 1- oder 2-mal täglich verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt mindestens 30 Minuten bei Verabreichung von 250 mg bzw. 60 Minuten bei Gabe von 500 mg Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Näheres über Inkompatibilitäten in Abschnitt 6.2 und über Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen in Abschnitt 6.6.

Dosierungsempfehlungen für Levofloxacin:

Spezielle Patientengruppen:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)

¹Bei schweren Infektionen ist eine Dosiserhöhung zu erwägen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance 50 ml/min)

¹Nach Hämodialyse oder kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da Levofloxacin in der Leber kaum metabolisiert und hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dosierung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten muss die Dosierung nur im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion angepasst werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Levofloxacin ist bei Kindern und im Wachstum befindlichen Jugendlichen kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).

4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin Hospira 5 mg/ml Infusionslösung darf nicht angewendet werden bei:

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin, jegliche andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile,

• Patienten mit Epilepsie,

• Patienten mit anamnestisch bekannten Sehnenbeschwerden nach Anwendung von Fluorochinolonen,

• Kindern oder Jugendlichen in der Wachstumsphase,

• Schwangerschaft,

• Frauen während der Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei sehr schweren Fällen von Pneumokokken-Pneumonie ist Levofloxacin möglicherweise nicht die erste Wahl.

Bei Nosokomialinfektionen durch P. aeruginosakann eine Kombinationstherapie erforderlich sein.

Dieses Arzneimittel enthält 15,4 mmol (354 mg) Natrium pro 100 ml Dosis und 7,7 mmol (177 mg) Natrium pro 50 ml Dosis. Dies muss bei Patienten, die eine natriumarme Diät einhalten müssen, beachtet werden.

Infusionsdauer

Die empfohlene Infusionsdauer von mindestens 30 Minuten für 250 mg oder 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin ist einzuhalten. Von Ofloxacin ist bekannt, dass es bei der Infusion zu einer Tachykardie und einem vorübergehenden Blutdruckabfall kommen kann. In seltenen Fällen kann es infolge eines starken Absinkens des Blutdrucks zu einem Kreislaufkollaps kommen. Wenn der Blutdruck während der Infusion von Levofloxacin (l-Isomer von Ofloxacin) außerordentlich stark absinkt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden.

Tendinitis und Sehnenruptur

In seltenen Fällen kann eine Tendinitis auftreten, die meistens die Achillessehne betrifft und zur Sehnenruptur führen kann. Das Risiko der Entstehung einer Tendinitis und Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und unter einer Kortikosteroidtherapie (einschließlich Inhalationen) erhöht. Nach Verordnung von Levofloxacin müssen solche Patienten daher sorgfältig überwacht werden. Wenn Tendinitissymptome auftreten, ist stets der Arzt zu Rate zu ziehen. Bei Verdacht auf Tendinitis muss Levofloxacin sofort abgesetzt werden. Zur Behandlung der betroffenen Sehne sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten (z. B. Immobilisierung).

Erkrankung durch Clostridium difficile

Eine während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin auftretende Diarrhö kann auf eine durch Clostridium difficileverursachte Erkrankung hinweisen, vor allem, wenn es sich um starke, hartnäckige und/oder blutige Durchfälle handelt. Die schwerwiegendste Form einer solchen Erkrankung ist die pseudomembranöse Kolitis. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis ist Levofloxacin sofort abzusetzen. Der Patient ist unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und/oder einer spezifischen Therapie zu behandeln (z. B. orales Vancomycin). Unter diesen Umständen sind peristaltikhemmende Arzneimittel kontraindiziert.

Patienten mit erhöhter Anfallsbereitschaft

Levofloxacin ist bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese kontraindiziert und muss – wie auch andere Chinolone – bei Patienten mit erhöhter Anfallsbereitschaft mit größter Vorsicht gegeben werden. Dies gilt z. B. für Patienten mit vorgeschädigtem Zentralnervensystem, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen und ähnlichen nicht-steroidalen Antiphlogistika oder mit Substanzen, welche die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen, wie Theophyllin (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Bei Entstehung von Krampfanfällen ist Levofloxacin abzusetzen.

Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit einem latenten oder aktuellen Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Aktivität können unter einer Behandlung mit antibakteriell wirkenden Substanzen aus der Chinolongruppe zu hämolytischen Reaktionen neigen. Daher ist bei der Anwendung von Levofloxacin Vorsicht geboten.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei solchen Patienten ist eine Dosisanpassung erforderlich, weil Levofloxacin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potentiell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen (z.B. Angioödem bis hin zum anaphylaktischen Schock), die fallweise schon nach der ersten Gabe auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Der Patient muss in solchen Fällen die Behandlung sofort abbrechen und seinen Arzt oder einen Notarzt verständigen, der die entsprechenden Notfallmaßnahmen einleitet.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen, wurde auch bei Levofloxacin über die Entstehung einer Hypoglykämie berichtet. Dabei handelte es sich meistens um Diabetiker, die mit oralen Antidiabetika (z.B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung z.B. des Blutzuckers (siehe Abschnitt 4.8).

Prophylaxe einer Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung unter Levofloxacin nur sehr selten auftritt, sollten sich die Patienten nicht unnötig starkem Sonnenlicht oder künstlichem UV-Licht (z.B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da es bei Patienten, die mit Levofloxacin und einem Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin behandelt werden, bei Gerinnungstests zu einer Anhebung der Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR) und/oder zu Blutungen kommen kann, sind Gerinnungs- Tests bei gleichzeitiger Gabe dieser Produkte durchzuführen (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Psychotische Reaktionen

Bei Patienten unter Chinolonen wie Levofloxacin wurde über psychotische Reaktionen berichtet. In sehr seltenen Fällen führten solche Reaktionen zu Suizidgedanken und Selbstgefährdung, manchmal schon nach der ersten Gabe von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Bei Entstehung solcher Reaktionen ist Levofloxacin abzusetzen, und es müssen geeignete Maßnahmen eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankung eingesetzt werden soll.

Herzerkrankungen

Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, wie zum Beispiel:

- angeborenes Long-QT-Syndrom

- gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall ver- längern (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, An- tipsychotika)

- unkorrigierte Störungen des Elektrolythaushaltes (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesämie)

- ältere Patienten

- Herzerkrankung (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

(siehe auch Abschnitte 4.2 „Ältere Patienten“, 4.5, 4.8 und 4.9).

Periphere Neuropathie

Bei Patienten unter Fluorochinolonen wie Levofloxacin wurde über sensorische oder sensorimotorische periphere Neuropathie berichtet, die sehr rasch einsetzen kann. Bei Auftreten neuropathischer Symptome ist Levofloxacin abzusetzen, um die Entstehung irreversibler Störungen zu vermeiden.

Opiate

Unter Levofloxacin kann es bei der Bestimmung von Opiaten im Urin zu falsch positiven Ergebnissen kommen. Positive Testergebnisse müssen daher gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Fälle von Lebernekrose bis hin zur lebensbedrohlichen Leberinsuffizienz wurden bei Patienten unter Levofloxacin beobachtet, hauptsächlich in Anwesenheit eines schweren Grundleidens wie Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind anzuweisen, bei Entstehung von Zeichen und Symptomen einer Lebererkrankung wie Anorexie, Ikterus, dunkel gefärbter Urin, Pruritus oder Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens die Behandlung abzubrechen und den Arzt zu verständigen.

Myasthenie

Bei der Verabreichung von Levofloxacin an Patienten mit Myasthenie ist Vorsicht geboten.

Methicillinresistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Levofloxacin wird nicht zur Behandlung von MRSA-Infektionen empfohlen. Im Falle einer vermuteten oder bestätigten MRSA-Infektion, muss die Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikum durchgeführt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eisensalze-, Zink-, Strontium-, Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eisensalze-, Zink-, Strontium-, Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida wird die Resorption von Levofloxacin signifikant reduziert. Es empfiehlt sich, Präparate, die zwei- oder dreiwertige Kationen enthalten (z.B. Eisensalze-, Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida) mindestens zwei Stunden vor oder nach Levofloxacin zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Wechselwirkung mit Calciumcarbonat war nicht zu beobachten.

Sucralfat

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sucralfat ist die Bioverfügbarkeit von Levofloxacin signifikant reduziert. Wenn der Patient mit beiden Substanzen behandelt werden soll, gibt man Sucralfat am besten zwei Stunden nach Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.2).

Theophyllin, Fenbufen oder ähnliche nicht-steroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und Theophyllin nachgewiesen werden. Allerdings kann es bei gleichzeitiger Verabreichung von Chinolonen und Theophyllin, nicht-steroidalen Antiphlogistika oder anderen, die zerebrale Krampfschwelle absenkenden Substanzen zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen.

Die Levofloxacinspiegel waren in Anwesenheit von Fenbufen um 13 % höher als bei alleiniger Gabe von Levofloxacin.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin übten eine statistisch signifikante Wirkung auf die Ausscheidung von Levofloxacin aus. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin um 24 % und durch Probenecid um 34 % vermindert. Dies ist darauf zurückzuführen, dass beide Substanzen die Sekretion von Levofloxacin durch die Nierentubuli blockieren können. Bei den in dieser Studie eingesetzten Dosen dürften die statistisch signifikanten, kinetischen Unterschiede kaum von klinischer Bedeutung sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin mit Substanzen wie Probenecid und Cimetidin, welche die tubuläre Sekretion der Nieren beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Levofloxacin erhöhte sich die Halbwertzeit von Ciclosporin um 33 %.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die Levofloxacin zusammen mit Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin erhielten, waren ein Anstieg der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, zuweilen von hohem Schweregrad, zu beobachten. Die Ergebnisse von Gerinnungstests sind daher bei Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten zu überwachen.

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Wie andere Fluorchinolone auch, sollte Levofloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) (siehe Abschnitt 4.4).

Sonstige wichtige Angaben

Zur Prüfung auf eventuelle pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und häufig verordneten Arzneimitteln wurden klinisch-pharmakologische Untersuchungen durchgeführt. Bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin und Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid oder Ranitidin war keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin festzustellen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Levofloxacin bei schwangeren Patientinnen liegen keine Angaben vor. Reproduktionsstudien am Tier gaben keinen spezifischen Anlass zu Bedenken. Solange keine in humanmedizinischen Studien erhobenen Daten vorliegen und wegen des experimentellen Risikos einer Schädigung von tragendem Knorpelgewebe des wachsenden Organismus durch Fluorochinolone darf Levofloxacin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3). Mit Levofloxacin behandelte Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass eine Schwangerschaft zu vermeiden ist und dass sie sofort ihren Arzt verständigen müssen, wenn sie dennoch schwanger werden.

Stillzeit

Es gibt Hinweise darauf, dass Fluorochinolone beim Menschen in der Muttermilch ausgeschieden werden. Aus diesem Grund und wegen des experimentell nachgewiesenen Risikos für tragendes Knorpelgewebe im wachsenden Organismus darf Levofloxacin stillenden Müttern nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Levofloxacin beeinflusst die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Manche Nebenwirkungen wie Benommenheit/Schwindel/Vertigo, Schläfrigkeit und Sehstörungen können die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen des Patienten beeinträchtigen und in Situationen, in denen diese Eigenschaften besonders wichtig sind (z. B. Fahren eines Kraftfahrzeugs oder Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Informationen basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5000 Patienten und extensiven Post-Marketing-Studien.

Die Nebenwirkungen werden in der folgenden Tabelle nach den MedDRA-Organklassen aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Herzerkrankungen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Weitere Nebenwirkungen, die mit Fluorochinolonen in Zusammenhang gebracht wurden:

• extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination

• durch Überempfindlichkeit bedingte Vaskulitis

• Porphyrieanfälle bei Patienten mit Porphyrie

4.9 Überdosierung

Nach den Ergebnissen von Toxizitätsstudien am Tier und klinisch-pharmakologischer Untersuchungen mit Dosen über der therapeutischen Dosierung handelt es sich bei den wichtigsten, nach akuter Überdosierung von Levofloxacin zu erwartenden Erscheinungen um zentralnervöse Symptome wie Verwirrtheit, Schwindel, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle sowie Verlängerung der QT-Zeit.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung durchgeführt werden. Levofloxacin kann nicht mittels Hämodialyse, Peritonealdialyse und CAPD aus dem Körper entfernt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung
Antibiotika zur systemischen Anwendung
Chinolone, Fluorochinolone

ATC-Code: J01MA12

Levofloxacin ist eine synthetische, antibakteriell wirksame Substanz aus der Gruppe der Fluorochinolone und ein S(-)Enantiomer des razemischen Wirkstoffs Ofloxacin.

Wirkungsmechanismus

Levofloxacin ist eine antibakteriell wirkende Substanz aus der Gruppe der Fluorochinolone und wirkt auf den DNA-DNA-Gyrase-Komplex und auf Topoisomerase Typ IV.

PK/PD-Verhältnis

Die bakterizide Aktivität von Levofloxacin ist vom Verhältnis zwischen der maximalen Konzentration im Serum (C_max) oder der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) abhängig.

Resistenzmechanismus

Der wichtigste Resistenzmechanismus hängt mit einer gyr-A-Mutation zusammen. In vitrolässt sich eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorochinolonen nachweisen.

Wegen des Wirkungsmechanismus besteht zwischen Levofloxacin und Antibiotika anderer Klassen normalerweise keine Kreuzresistenz.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung

Die von EUCAST empfohlenen MHK-Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind der folgenden Tabelle zur MHK-Bestimmung zu entnehmen (mg/l):

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin nach EUCAST (07. 04. 2009):

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae M. catarrhalis2	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte3	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l

¹ Der Grenzwert zwischen sensibel und intermediär (S/I) wurde von 1,0 auf 2,0 erhöht, um eine Trennung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie.

² Stämme mit MHK-Werten über dem S/I-Grenzwert sind sehr selten oder wurden noch nicht beobachtet. Identifikation und Prüfung auf antimikrobielle Empfindlichkeit sind bei solchen Isolaten zu wiederholen. Wird das Ergebnis bestätigt, ist das Isolat an ein Referenzlabor zu senden.

³ Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden meist auf der Grundlage pharmakokinetischer / pharmakodynamischer Daten ermittelt und sind von der MHK-Verteilung spezifischer Spezies unabhängig. Sie kommen nur für oben nicht aufgeführte Spezies in Betracht.

Die vom CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, vormals NCCLS) für Levofloxacin empfohlenen Grenzwerte zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind der folgenden Tabelle zur MHK-Bestimmung (µg/ml) zu entnehmen. Für den Plättchen-Diffusionstest (mit 5 µg Levofloxacin pro Plättchen) wird der Hemmhofdurchmesser in mm angegeben.

Vom CLSI empfohlene MHK und Hemmhofdurchmesser (Disk-Diffusionstest Grenzwerte)
für Levofloxacin (M100-S17, 2007)

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml ≤ 13 mm
Non Enterobacteriaceae	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml ≤ 13 mm
Acinetobacter spp.	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml ≤ 13 mm
Stenotrophomonas maltophilia	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml ≤ 13 mm
Staphylococcus spp.	≤ 1 μg/ml ≥ 19 mm	≥ 4 μg/ml ≤ 15 mm
Enterococcus spp.	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml ≤ 13 mm
H. influenzae M. catarrhalis1	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm	≥ 8 μg/ml ≤ 13 mm
-hämolytischer Streptococcus	≤ 2 μg/ml ≥ 17 mm		≥ 8 μg/ml ≤ 13 mm

¹ Infolge des Fehlens oder seltenen Vorkommens resistenter Stämme lassen sich lediglich „sensible“ Ergebniskategorien definieren. Bei Stämmen mit Ergebnissen, die auf „nicht empfindlich“ schließen lassen, sollte die Identifikation des Erregers und die Prüfung auf antimikrobielle Empfindlichkeit durch ein Referenzlabor bestätigt werden, das mit der CLSI Verdünnungsmethode arbeitet.

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz von Resistenzen kann bei ausgewählten Spezies von Gebiet zu Gebiet und von Zeit zu Zeit unterschiedlich sein. Lokale Informationen über Resistenzen sind daher wünschenswert, vor allem, wenn schwerwiegende Infektionen zu behandeln sind. Gegebenenfalls ist fachmännischer Rat einzuholen, wenn in einem Gebiet eine so starke Prävalenz von Resistenzen vorliegt, dass die Wirksamkeit einer Substanz zumindest bei bestimmten Infektionsarten in Frage gestellt ist.

GEWÖHNLICH SENSIBLE MIKROORGANISMEN

Grampositive aerobe Bakterien

Staphylococcus aureus^*(methicillinempfindlich)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae^*

Streptococcus pyogenes^*

Gramnegative aerobe Bakterien

Burkholderia cepacia^$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae^*

Haemophilus para-influenzae^*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae ^*

Moraxella catarrhalis ^*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Sonstige

Chlamydophila pneumoniae^*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila^*

Mycoplasma pneumoniae^*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ SCHWIERIGKEITEN BEREITEN KANN

Grampositive aerobe Bakterien

Enterococcus faecalis^*

Staphylococcus aureus (methicillinresistent)

Staphylococcus haemolyticus (methicillinresistent)

Gramnegative aerobe Bakterien

Acinetobacter baumannii^*

Citrobacter freundii^*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae^*

Escherichia coli^*

Morganella morganii^*

Proteus mirabilis^*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa^*

Serratia marcescens^*

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus^$

Bacteroides thetaiotamicron^$

Bacteroides vulgatus^$

Clostridium difficile^$

^*Klinische Wirksamkeit konnte für empfindliche Isolate in den zugelassenen Anwendungsgebieten nachgewiesen werden.

^$Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit

⁺Resistenz > 50 %

Weitere Informationen

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können eine Kombinationstherapie erforderlich machen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird rasch und fast vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen sind innerhalb einer Stunde zu beobachten. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100 %. Im Bereich von 50 - 600 mg weist Levofloxacin eine lineare Pharmakokinetik auf.

Die Nahrungsaufnahme hat auf die Resorption von Levofloxacin nur einen geringen Einfluss.

Verteilung

Levofloxacin wird zu ca. 30 - 40 % an Serumprotein gebunden. Nach mehrmaliger Gabe von 1-mal täglich 500 mg war nur eine unerhebliche Akkumulation zu erkennen. Nach Verabreichung von 2-mal täglich 500 mg kommt es zu einer mäßigen aber vorhersehbaren Akkumulation. Innerhalb von 3 Tagen wird der Steady-State erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in die Bronchialschleimhaut und Oberflächenfilm der Lunge (epithelial lining fluid, ELF)

In der Bronchialschleimhaut und der ELF wurden etwa 1 Stunde nach oraler Gabe von 500 mg maximale Levofloxacinkonzentrationen von 8,3 µg/g bzw. 10,8 µg/ml erreicht.

Penetration in das Lungengewebe

Im Lungengewebe war 4 - 6 Stunden nach der oralen Verabreichung von 500 mg eine maximale Levofloxacinkonzentration von ca. 11,3 µg/g zu verzeichnen. Die Konzentration in der Lunge war stets höher als der Plasmaspiegel.

Penetration in die interstitielle Flüssigkeit

Levofloxacin dringt rasch in die interstitielle Flüssigkeit ein und erreicht 2 - 4 Stunden nach 3-tägiger Verabreichung von 1-mal oder 2-mal täglich 500 mg maximale Konzentrationen von 4,0 µg/ml bzw. 6,7 µg/ml. Das Verhältnis interstitielle Flüssigkeit/Plasma liegt bei 1.

Penetration in die Gallenflüssigkeit und die Gallenblasenwand

Levofloxacin gelangt rasch in die Gallenflüssigkeit und die Gallenblasenwand. Nach der intravenösen/oralen Verabreichung von täglich 500 mg Levofloxacin wurden in der Gallenflüssigkeit und der Gallenblasenwand im Mittel folgende Konzentrationen gemessen: 9,68 13,97 mg/l und 6,05 3,56 mg/l nach 0 - 3 Stunden, 4,40 2,62 mg/l und 1,84 0,65 mg/l nach 6 - 12 Stunden, 2,88 1,29 mg/l und 1,73 1,44 mg/l nach 13 - 18 Stunden und schließlich 8,70 12,26 mg/l und 0,86 0,44 mg/l nach 19 - 24 Stunden.

Die Schwankungen der Konzentrationen in der Gallenflüssigkeit sind auf die unterschiedlich starke Gallengangsobstruktion zurückzuführen.

Penetration in die Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacinkonzentrationen in der Hautblasenflüssigkeit betrugen 4,0 bzw. 6,7 µg/ml. Sie wurden 2 - 4 Stunden nach 3-tägiger Verabreichung von 1-mal oder 2-mal täglich 500 mg erreicht.

Penetration in die Cerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin gelangt nur in geringem Maße in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

2 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden nach der oralen Gabe von 1-mal täglich 500 mg Levofloxacin über einen Zeitraum von 3 Tagen betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe 8,7 µg/g, 8,2 µg/g bzw. 2,0 µg/g. Das mittlere Verhältnis zwischen Levofloxacin in der Prostata und im Plasma war 1,84.

Konzentration im Urin

8 - 12 Stunden nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin wurden im Urin mittlere Konzentrationen von 44 mg/l, 91 mg/l bzw. 200 mg/l gemessen.

Penetration in das Lebergewebe

1,5 Stunden nach der intravenösen Injektion von 500 mg Levofloxacin als Einzelgabe betrug die mittlere Konzentration im Lebergewebe 18,0 5,4 µg/g.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in sehr geringem Maße metabolisiert. Die Metaboliten Demethyl-levofloxacin und Levofloxacin-N-oxid stellen weniger als 5% der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Oral und intravenös verabreichtes Levofloxacin wird relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t_1/2: 6 - 8 Stunden). Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren (über 85 % der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Pharmakokinetik nach intravenöser Verabreichung und nach oraler Gabe. Dies lässt darauf schließen, dass die beiden Verabreichungsarten austauschbar sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinträchtigt. Eine verminderte Nierenfunktion geht mit einer Verringerung der renalen Ausscheidung und Clearance einher. Wie der folgenden Tabelle zu entnehmen ist, erhöht sich die Halbwertzeit der Ausscheidung:

Ältere Patienten

Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patienten. Eine Ausnahme bilden lediglich die mit der Kreatinin-Clearance zusammenhängenden Unterschiede.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Bei Analysen, die für männliche und weibliche Personen getrennt durchgeführt wurden, ergaben sich in Bezug auf die Pharmakokinetik von Levofloxacin geringfügige bis unerhebliche Unterschiede. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass solche Unterschiede für die klinische Anwendung relevant sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die bei der Maus und der Ratte nach intravenöser Verabreichung von Levofloxacin erzielte mediane Letaldosis (LD₅₀) lag im Bereich zwischen 250 und 400 mg/kg. Beim Hund betrug die LD₅₀ca. 200 mg/kg, wobei einer von zwei mit dieser Dosis behandelten Hunden gestorben ist.

Chronische Toxizität

Ratten (20, 60, 180 mg/kg/die) und Affen (10, 25, 63 mg/kg/die) wurden einen Monat lang intravenös mit Levofloxacin behandelt. Bei der Ratte wurde auch eine Dreimonatsstudie durchgeführt (10, 30, 90 mg/kg/die).

Die höchste Dosis, die bei der Ratte in der einmonatigen und der dreimonatigen Studie keine schädliche Wirkung verursachte, betrug 20 bzw. 30 mg/kg/die („No Observed Adverse Effect Level“ – NOEL). Bei Dosen ab 20 mg/kg/die waren in beiden Studien Kristallablagerungen im Urin zu beobachten. Bei den mit den hohen Dosen behandelten Tieren (1 Monat lang 180 mg/kg/die oder 3 Monate lang ab 30 mg/kg/die) gingen Nahrungsverbrauch und Gewichtszunahme leicht zurück. Am Ende der einmonatigen Studie durchgeführte hämatologische Untersuchungen ergaben eine verminderte Anzahl von Erythrozyten und eine Erhöhung der Anzahl von Leukozyten und Retikulozyten. Bei der dreimonatigen Studie war dies nicht der Fall.

Beim Affen betrug die höchste Dosis ohne schädliche Wirkung (NOEL) 63 mg/kg/die. Bei dieser Dosis war nur eine geringe Herabsetzung des Nahrungs- und Wasserverbrauchs zu verzeichnen.

Reproduktionstoxizität

Selbst bei oraler Gabe von 360 mg/kg/die oder intravenöser Verabreichung von bis zu 100 mg/kg/die verursachte Levofloxacin keine Beeinträchtigung der Fertilität oder der Reproduktionsleistung der Ratte.

Eine teratogene Wirkung war bei der Ratte nach oraler Gabe von 810 mg/kg/die oder nach der intravenösen Verabreichung von 160 mg/kg/die nicht zu erkennen. Beim Kaninchen war nach oraler Gabe von bis zu 50 mg/kg/die oder intravenöser Verabreichung von bis zu 25 mg/kg/die keine Teratogenese zu beobachten.

Levofloxacin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität. Seine einzige Wirkung war eine verzögerte Reifung der Feten infolge des toxischen Effekts auf die Muttertiere.

Gentoxizität

Levofloxacin löste in Bakterien- oder Säugetierzellen keine Genmutationen aus. In vitro kam es jedoch in Dosen ab 100 µg/ml ohne metabolische Aktivierung in den Lungenzellen des Chinesischen Hamsters (CHL-Zellen) zur Chromosomenaberration. In-vivo-Tests (Mikronukleus-Test, Schwester-Chromatid-Austausch-Test, DNA-Synthese-Rate, Dominant-Letal-Test) ergaben keinerlei Hinweis auf ein genotoxisches Potenzial.

Phototoxisches Potenzial

In Studien an der Maus konnte nach intravenöser und oraler Verabreichung nachgewiesen werden, dass Levofloxacin erst in sehr hohen Dosen eine phototoxische Aktivität ausübt. Bei einem Photomutagenitätsversuch zeigte Levofloxacin kein genotoxisches Potenzial. In einer Untersuchung zur Photokanzerogenität wurde die Entwicklung von Tumoren durch die Substanz gehemmt.

Kanzerogenes Potenzial

In einer Zweijahresstudie an der Ratte wurde Levofloxacin in Dosen von 0, 10, 30 und 100 mg/kg/die mit der Nahrung verabreicht. Es ergab sich kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial.

Toxische Wirkung auf die Gelenke

Wie andere Fluorochinolone übte auch Levofloxacin eine Wirkung auf das Knorpelgewebe der Ratte und des Hundes aus (Entstehung von Blasen und Hohlräumen). Diese Befunde kamen bei jungen Tieren stärker zur Geltung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit Heparin oder alkalischen Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpackung:

Durchstechflaschen: 30 Monate

Infusionsbeutel: 2 Jahre

Nach Verdünnung: Aus mikrobiologischer Sicht ist die Infusionslösung sofort zu verwenden (innerhalb von 3 Stunden). Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeit und Lagerbedingungen beim Anwender. Die Lösung darf normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Nach Verdünnung in 0,9%iger Natriumchloridlösung, 5%iger Glucose-Lösung und 5% Glucose in Ringer-Lactat-Lösung konnte eine chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für 72 Stunden bei 25°C nachgewiesen werden. Bei Verdünnung in Kombinationslösungen zur parenteralen Ernährung betrug die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität 24 Stunden bei 2°C - 8°C.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Durchstechflaschen:

Nicht über 25°C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Infusionsbeutel:

Nicht über 25°C lagern.

Infusionsbeutel in der Folienverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen der verdünnten Lösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50 ml-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Chlorobutyl- oder Bromobutyl-Gummistopfen und violetter Flip-off-Kappe aus Polypropylen.

Packungsgröße: 1, 5 und 20 Durchstechflaschen pro Packung

100-ml-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit Chlorobutyl- oder Bromobutyl-Gummistopfen und blauer Flip-off-Kappe aus Polypropylen.

Packungsgröße: 1, 5 und 20 Durchstechflaschen pro Packung

50 ml Polypropylen Infusionsbeutel mit einem Polypropylen Twist-Off Port mit Kappe, geschützt durch eine Aluminium Ummantelung.

Packungsgröße: 1 oder 5 Infusionsbeutel pro Schachtel

100 ml Polypropylen Infusionsbeutel mit einem Polypropylen Twist-Off Port mit Kappe, geschützt durch eine Aluminium Ummantelung.

Packungsgröße: 20 oder 50 Infusionsbeutel pro Schachtel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Während der Infusion ist kein Lichtschutz erforderlich.

Unverbrauchtes Produkt oder Abfallmaterialien müssen gemäß lokaler Richtlinien entsorgt werden.

Mischung mit anderen Infusionslösungen:

Levofloxacin Hospira ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel:

• Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

• Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %)

• Glucose 50 mg/ml (5 %) in Ringer-Lactat-Lösung

• Glucose 25 mg/ml (2,5 %) in Ringer-Lösung

Siehe Abschnitt 6.2 „Inkompatibilitäten“.

Die Lösung vor Verwendung visuell prüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar, gelbgrün und praktisch partikelfrei ist.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hospira Deutschland GmbH

Rablstraße 24

81669 München

Tel.: +49 (0)89 43 77 77-0

Fax: +49 (0)89 43 77 77-29

E-Mail: info.de@hospira.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

71461.00.00 (Deutschland)

1-29234 (Österreich)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

11. Juni 2010 (Deutschland)

19. Mai 2010 (Österreich)

10. STAND DER INFORMATION

MM/JJJJ

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig (Deutschland)

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. (Österreich)