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Levofloxacin Ibisqus 5 Mg/Ml Infusionslösung


2828- 19 -

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84539.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Levofloxacin Ibisqus 5 mg/ml Infusionslösung


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Infusionsflasche enthält:

250 mg Levofloxacin in einer 50 ml Glasflasche

500 mg Levofloxacin in einer 100 ml Glasflasche

1 ml Infusionslösung enthält 5 mg Levofloxacin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



FE 3. Darreichungsform


Infusionslösung.

Klare grünlich-gelbe Lösung


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Bei Erwachsenen, für die eine intravenöse Therapie als angemessen erachtet wird, ist Levofloxacin Ibisqus zur Behandlung der folgenden Infektionen auf Grund von Levofloxacin sensiblen Mikroorganismen angezeigt:

Ambulant erworbene Lungenentzündung

Komplizierte Infektionen des Harntrakts, einschließlich Pyelonephritis

Chronische bakterielle Infektion der Prostata

Haut- und Weichteilinfektionen


Bevor Levofloxacin Ibisqus verschrieben wird, sind die nationalen und/oder örtlichen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Fluorochinolonen zu beachten.


FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung muss durch langsame intravenöse Infusion ein- oder zweimal täglich verabreicht werden. Die Dosierung hängt von der Art und dem Schweregrad der Infektion sowie von der Sensibilität der vermutlich ursächlichen Erreger ab. In der Regel ist es möglich je nach Zustand des Patienten nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung auf die orale Behandlung umzustellen. Auf Grund der Bioäquivalenz der parenteralen und oralen Darreichungsformen kann die Dosis beibehalten werden.


Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer ist abhängig vom Verlauf der Erkrankung. Wie bei anderen Therapien mit Antibiotika wird empfohlen, die Behandlung mit Levofloxacin Ibisqus mindestens 48 bis 72 Stunden nach dem fieberfreien Zustand oder nach nachweislicher Eliminierung des Erregers hinaus fortzusetzen.


Art der Anwendung

Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung muss durch langsame intravenöse Infusion ein- oder zweimal täglich verabreicht werden. Die Infusionsdauer muss mindestens 30 Minuten für 250 mg beziehungsweise 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin Infusionslösung betragen (siehe Abschnitt 4.4). Je nach Zustand des Patienten kann nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung bei gleicher Dosis auf die orale Darreichungsform umgestellt werden

Zur Inkompatibilität siehe Abschnitt 6.2. und zur Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.


Dosierung

Für Levofloxacin Ibisqus können folgende Dosierungsempfehlungen gegeben werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)


Indikation

Tagesdosis (je nach Schweregrad)

Behandlungsdauer

Ambulant erworbene Lungenentzündung

500 mg ein- oder zweimal täglich

7-14 Tage

Komplizierte Infektionen des Harntrakts, einschließlich Pyelonephritis

250 mg1 einmal täglich

7-10 Tage

Chronische bakterielle Infektion der Prostata

500 mg einmal täglich

28 Tage

Haut- und Weichteilinfektionen

500 mg zweimal täglich

7-14 Tage

1Die Dosis kann bei schweren Infektionen erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance 50 ml/min)

Dosis

250mg/24 h

500 mg/24 h

500 mg/12 h

Kreatinin-Clearance

Erste Dosis: 250 mg

Erste Dosis: 500 mg

Erste Dosis: 500 mg

50 - 20 ml/min

Anschließend: 125 mg/24 h

Anschließend: 250mg/24 h

Anschließend: 250mg/12 h

19 - 10 ml/min

Anschließend: 125 mg/48 h

Anschließend: 125 mg/24 h

Anschließend: 125 mg/12 h

< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD)1

Anschließend: 125 mg/48 h

Anschließend: 125 mg/24 h

Anschließend: 125 mg/24 h

1Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.


Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird.

Bei älteren Patienten

Eine Anpassung der Dosis bei älteren Patienten ist nicht erforderlich, außer auf Grund der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4 QT-Intervall-Verlängerung).

Bei Kindern

Levofloxacin Ibisqus ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (siehe Abschnitt 4.3).


FI 4.3 Gegenanzeigen


Levofloxacin Ibisqus 5 mg/ml Infusionslösung darf in folgenden Fällen nicht verwendet werden:


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


In Fällen schwerster Pneumokokken-Pneumonie ist Levofloxacin Ibisqus möglicherweise nicht die optimale Therapie.

Bei nosokomialen Infektionen mit P. aeruginosa kann eine Kombinationstherapie erforderlich sein.


Methicillin-resistenter S. aureus (MRSA): Levofloxacin ist nicht gegen Infektionen durch MRSA wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Bei vermuteten MRSA-Infektionen sollte Levofloxacin mit Laboruntersuchungen bestätigt werden, dass die Erreger auf Levofloxacin empfindlich sind."


Infusionsdauer

Die empfohlene Infusionsdauer sollte mindestens 30 min. bei der Gabe von 250 mg und mindestens 60 min. bei der Gabe von 500 mg Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung betragen. Bei Ofloxacin ist bekannt, dass während der Infusion Tachykardien und vorübergehende Blutdruckabfälle auftreten können. In seltenen Fällen kann es durch einen erheblichen Abfall des Blutdrucks zu einem Kreislaufkollaps kommen. Sollte es während der Infusion von Levofloxacin (L-Isomer von Ofloxacin) zu einem deutlichen Blutdruckabfall kommen, ist die Infusion umgehend zu unterbrechen.


Tendinitis und Sehnenruptur

Eine Tendinitis (Sehnenentzündung) tritt in seltenen Fällen auf. Häufiger ist die Achillessehne betroffen und kann zur Sehnenruptur führen. Das Risiko einer Tendinitis oder Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Patienten in Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Levofloxacin Ibisqus engmaschig zu überwachen.

Die Patienten sind aufzuklären, dass sie auf Symptome einer Tendinitis achten sollten. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung muss die Behandlung mit Levofloxacin Ibisqus sofort beendet und die betroffene Sehne entsprechend behandelt werden (z. B. durch Immobilisation).

Durch Clostridium-difficile hervorgerufene Erkrankungen

Durchfall, insbesondere wenn er schwer, anhaltend und/oder blutig ist, der während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung sofort beendet werden. Die Patienten sollten unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischen Therapie (z. B. Vancomycin oral) behandelt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen klinischen Fällen kontraindiziert.


Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie und sollte wie andere Chinolone auch nur mit äußerster Vorsicht bei Prädisposition für epileptische Anfälle angewendet werden, wie z. B. bei Patienten mit bestehenden ZNS-Läsionen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen oder vergleichbaren nichtsteroidalen Entzündungshemmern oder mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen wie beispielsweise Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5).


Patienten mit einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolonen behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Dosis von Levofloxacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).


Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.


Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen ist von Hypoglykämie berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).


Prävention der Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung bei der Anwendung von Levofloxacin nur sehr selten auftritt, wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.


Patienten in Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin Ibisqus in Kombination mit Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).


Psychotische Reaktionen

Bei Patienten in Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen berichtet worden. In seltenen Fällen entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten — manchmal schon nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin abzusetzen und sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist geboten, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.


QT-Intervall-Verlängerung

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT-Intervall-Verlängerungen ist bei der Anwendung von Fluorochinolonen, einschließlich Levofloxacin, Vorsicht geboten, wie zum Beispiel:

- angeborenes QT-Syndrom

- Begleitmedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

trizyklische Antidepressiva, Makrolide)

- Störung des Elektrolyt-Gleichgewichts (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

- hohes Lebensalter

- Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

(siehe Abschnitte 4.2 ,,Dosierung bei älteren Patienten‘‘, 4.5, 4.8, 4.9).

Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorochinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen können. Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie entwickeln, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.


Opiate

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Falls erforderlich, sollten positive Ergebnisse durch spezifischere Methoden bestätigt werden.


Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurde von Fällen von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollten, wenn Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten, wie z.B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.


Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 154 mmol Natrium pro Dosis. Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten dies berücksichtigen.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Levofloxacin Ibisqus


Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Entzündungshemmer

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Entzündungshemmern oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen.

Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13 % höher als bei alleiniger Gabe.


Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Eliminierung von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Weitere wichtige Informationen

Klinisch-pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die pharmakokinetischen Wirkungen von Levofloxacin durch gleichzeitige Gabe der folgenden Substanzen nicht in klinisch relevantem Maß beeinflusst wird: Kalziumkarbonat, Digitoxin, Glibenclamid, Ranitidin.


Wirkungen von Levofloxacin Ibisqus auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z.B. Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder auch Blutungen berichtet. Deshalb sollten die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide) sollte Levofloxacin, wie andere Fluorochinolone, nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 ,,QT-Intervall-Verlängerung‘‘).


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Tierstudien zur Reproduktion gaben keinen Anlass zur Besorgnis. Dennoch darf Levofloxacin Ibisqus bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen nicht vorliegen und tierexperimentell das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke durch Fluorochinolone bei heranwachsenden Tieren beobachtet wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Da Studien am Menschen nicht vorliegen und tierexperimentell das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke durch Fluorochinolone bei heranwachsenden Tieren beobachtet wurde, darf Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung nicht in der Stillzeit angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Fruchtbarkeit beim Mann und bei der Frau vor. Siehe Abschnitt 5. für weitere Informationen.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Einige unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel/Vertigo, Benommenheit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind, ein Risiko darstellen (z.B. ein Auto zu fahren oder eine Maschine zu bedienen).



FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die nachfolgenden Informationen basieren auf Daten aus klinischen Studien an mehr als 5000 Patienten und auf Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.

Die Nebenwirkungen sind gemäß dem MedDRA Organklassensystem in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad eingeordnet.


Organ

Häufig

> 1/100 bis

< 1/10

Gelegentlich

> 1/1.000 bis

< 1/100

Selten

> 1/10.000 bis

< 1/1,000

Sehr selten

(<1/10,000)

Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pilzinfektionen (und Vermehrung von anderen resistenten Mikroorganismen)


Erkrankungen des Bluts und des Lypmhsystems

Leukopenie, Eosinophilie

Thrombozytopenie, Neutropenie

Agranulozytose

Panzytopenie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems


Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4). Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal nach der Gabe der ersten Dosis auftreten.

Überempfindlichkeit (Hypersensibilität - siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Anorexie

Verminderung des Blutzuckers (Hypoglykämie), insbesondere bei Diabetikern (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit

Konvulsionen, Zittern, Parästhesie

Sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien, Geschmacksstörungen, einschließlich Verlust des Geschmackssinns, Geruchsstörungen, einschließlich Verlust des Geruchssinns

Gefäßerkrankungen

Phlebitis

Hypotension (zu niedriger Blutdruck)

Magen-Darm-Erkrankungen

Durchfall, Übelkeit

Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie (Verdauungsstörungen), Flatulenz (Blähungen), Verstopfung

Blutiger Durchfall, der in sehr seltenen Fällen auf eine Darminfektion hinweist, einschließlich eine pseudomembranöse Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung der Leberenzyme (ALT/AST, alkalische Phosphatase, GGT)

Erhöhte Bilirubin-Konzentration im Blut

Hepatitis

Ikterus und schwerwiegende Leberinsuffizienz, einschließlich Fälle mit akutem Leberversagen, die hauptsächlich bei Patienten mit Vorerkrankungen in Zusammenhang mit Levofloxacin berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautauschlag, Juckreiz

Urtikaria

Angioneurotisches Ödem, Lichtüberempfindlich-keitsreaktionen

Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose

Erkrankungen der Knochen, der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes

Sehnenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich Sehnenentzündungen (z.B. der Achillessehne), Gelenk- und Muskelschmerzen

Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4). Diese unerwünschte Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung und auf beiden Seiten auftreten. Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myastenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann.

Rhabdomyolyse

Nieren- und Harnwegserkrankungen

Erhöhte Kreatin-Werte im Blut

Akute Niereninsuffizienz (z.B. bedingt durch interstitielle Nephritis)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Infusionsstelle

Schwäche und Kraftlosigkeit

Fieber

Schmerzen (einschließlich Schmerzen am Rücken, der Brust und an den Extremitäten)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Bronchospasmus, Dyspnoe

Allergische Pneumonitis

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit, Nervosität

Psychotische Störungen, Depression, Verwirrtheit, Erregung, Angst

Psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen

Herzerkrankungen

Tachykardie (Herzrasen)

Ventrikuläre Arrhythmie und Torsades de pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QT-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinthes

Schwindelgefühl

Hörstörungen

Tinnitus

Sehstörungen


Sehstörungen

Weitere unerwünschte Wirkungen welche mit der Gabe von Chinolonen assoziiert sein können beinhalten:


FO 4.9 Überdosierung


Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung zentralnervöse Symptome wie Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle sowie eine Verlängerung des QT-Intervalls.

Bei Überdosierung sollte eine symptomorientierte Behandlung erfolgen. Wegen einer möglichen QT-Verlängerung sollte das EKG überwacht werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren.Ein spezifisches Antidot existiert nicht.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotika, Fluorochinolone

ATC-Code: J01MA12

Levofloxacin ist ein synthetischer antibakterieller Wirkstoff der Gruppe der Fluorochinolone (Antibiotika) und das S-(–)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkungsmechanismus

Als Fluorochinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).


Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitro besteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorochinolonen.

Auf Grund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotika-Klassen

Grenzwerte

Die von EUCAST empfohlenen MHK-Grenzwerte für Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (07-04-2009):


Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteriaceae

1 mg/L

>2 mg/L

Pseudomonas spp.

1 mg/L

>2 mg/L

Acinetobacter spp.

1 mg/L

>2 mg/L

Staphylococcus spp.

1 mg/L

>2 mg/L

S.pneumonia1

2 mg/L

>2 mg/L

Streptococcus A,B,C,G

1 mg/L

>2 mg/L

H.influenzae M.catarrhalis 2

1 mg/L

>1 mg/L

Nicht spezies-spezifische Grenzwerte 3

1 mg/L

>2 mg/L

1 Der S/I-Grenzwert wurde von 1.0 auf 2.0 mg/l angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden.

Der Grenzwert bezieht sich auf eine Hochdosis-Therapie.

2 Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwertes sind sehr selten oder bisher nicht berichtet worden.

Die Identifizierung und antimikrobielle Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolates muss wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu senden.

3 Nicht spezies-spezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung der spezifischen Spezies. Sie sind nur für Spezies, für die kein speziesspezifischer Grenzwert vorhanden ist und

finden keine Anwendung bei Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt,

dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier).

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Methicillin-empfindliche Staphylococcus aureus*

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes *

Aerobe Gram-negative Bakterien

Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae *

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Sonstige

Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila *

Mycoplasma pneumoniae *

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der darstellen kann

Aerobe Gram-positive Bakterien

Enterococcus faecalis*

Methicillin-empfindliche Staphylococcus aureus

Coagulase negative

Staphylococcus spp.

Aerobe Gram-negative Bakterien

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis *

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa *

Serratia marcescens *

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$

* Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

$ Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit


Weitere Informationen

Bei nosokomialen Infektionen mit P. aeruginosa kann eine Kombinationstherapie erforderlich sein.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Absorption

Orale Verabreichungen von Levofloxacin werden schnell und nahezu vollständig absorbiert mit Höchstkonzentrationen im Plasma innerhalb einer Stunde Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 100%.

Speisen haben nur einen geringen Effekt auf die Absorption von Levofloxacin.


Verteilung

Ungefähr 30 – 40 % des Levofloxacins ist an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg 2-mal täglich kommt es zu einer geringen, aber voraussagbaren Akkumulation. Der Steady State wird nach 3 Tagen erreicht.


Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten:

Penetration in Bronchialschleimhaut und Oberflächenfilm der Lunge (Epithelial Lining Fluid = ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in der Bronchialschleimhaut und ELF nach 500 mg betrugen 8,3 Mikrogramm/g und 10,8 Mikrogramm/ml. Sie wurden ungefähr ca. 1 Stunde nach Einnahme erreicht.


Penetration in das Lungengewebe

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen im Lungengewebe lagen bei 11,3 Mikrogramm/g und wurden ca. 4 bis 6 Stunden nach oraler Einnahme von 500 mg erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge lagen durchweg höher als im Plasma.


Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen betrugen ca. 4,0 und 6,7 Mikrogramm/ml in Hautblasenflüssigkeit. Sie wurden unter einer 3-tägigen Behandlung (500 mg 1-mal oder 2-mal täglich) 2 bis 4 Stunden nach Gabe erreicht.


Penetration in den Liquor cerebrospinalis

Levofloxacin penetriert schlecht in die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin oral über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 Mikrogramm/g, 8,2 Mikrogramm/g und 2,0 Mikrogramm/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasma-Konzentration betrug 1,84


Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8 – 12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen jeweils 44 mg/l, 91 mg/l und 200 mg/l.


Biotransformation

Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid. Diese Metaboliten stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.


Eliminierung

Nach oraler und intravenöser Gabe von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½ = 6 – 8 Stunden). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend über die Nieren (> 85 % der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.


Linearität

Die lineare Pharmakokinetik von Levofloxacin liegt im Bereich von 50 - 600 mg.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (siehe Tabelle unten):


Clcr [ml/min]

< 20

20 - 49

50 - 80

ClR [ml/min]

13

26

57

t1/2 [h]

35

27

9

Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität

Nach intravenöser Gabe von Levofloxacin lagen die medianen letalen Dosis-(LD50)-Werte bei Mäusen und Ratten im Bereich von 250 – 400 mg/kg. Bei Hunden betrug der LD50-Wert ungefähr 200 mg/kg, wobei eines von zwei Tieren, die diese Dosis erhielten, verstarb.


Chronische Toxizität

Levofloxacin wurde an Ratten (20, 60, 180 mg/kg/Tag) und Affen (10, 25, 63 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von einem Monat intravenös angewendet. Darüber hinaus wurde mit Ratten eine 3-Monatsstudie durchgeführt (10, 30, 90 mg/kg/Tag).

Die 1-Monatsstudie und die 3-Monatsstudie ergaben ,,No Observed Adverse Effect Level‘‘ (= NOEL = die Konzentration, bei der keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden) von 20 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag. In beiden Studien wurden in Dosierungen von 20 mg/kg/Tag und höher Kristallablagerungen im Urin gesehen. Nach hohen Dosen (180 mg/kg/Tag über 1 Monat oder 30 mg/kg/Tag und höher über 3 Monate) waren die Nahrungsaufnahme und die Zunahme des Körpergewichts leicht vermindert.

Hämatologische Untersuchungen zeigten eine reduzierte Erythrozytenzahl und eine erhöhte Leuko- und Retikulozytenzahl am Ende der 1-Monats-Studie, aber nicht der 3-Monats-Studie.

Der NOEL in der Studie mit den Affen betrug 63 mg/kg/Tag, wobei die Nahrungs- und Wasseraufnahme bei dieser Dosis nur geringfügig vermindert war.


Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten zu keinen Störungen der Fertilität oder des Reproduktionsverhaltens.

Levofloxacin zeigte bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 810 mg/kg/Tag und intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag kein teratogenes Potenzial. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin keine Teratogenität beobachtet.

Levofloxacin zeigt keine Wirkung auf die Fertilität. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund einer Toxizität seitens der Mutter.


Genotoxizität

Levofloxacin führt an Bakterienzellen und an Säugetierzellen zu keinen Genmutationen, induziert aber in vitro ohne metabolische Aktivierung an Zellen der Lunge vom Chinesischen Hamster (CHL) Chromosomenaberrationen bei 100 Mikrogramm/ml oder höheren Konzentrationen. In-vivo-Untersuchungen (Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch-Test, UDS-Test, Dominant-letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.


Phototoxizität

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin wirkte nicht genotoxisch in einer Untersuchung zur Photomutagenität, und es reduzierte die Tumor-Entwicklung in einer Untersuchung zur Photokarzinogenität.


Karzinogenität

Eine Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.


Gelenktoxizität

Wie andere Fluorochinolone zeigt auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf Knorpelgewebe (Blasenbildung und Hohlräume). Diese Erscheinungen sind bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.



FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Natriumchlorid

Salzsäure 10 %

Wasser für Injektionszwecke


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Levofloxacin Ibisqus 5 mg/ml Infusionslösung darf nicht mit Heparin oder alkalischen Lösungen gemischt werden (z. B. Natriumhydrogencarbonat). Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch der Außenverpackung: 3 Tage (bei Raumbeleuchtung).

Haltbarkeit nach Perforation des Gummistopfens: (siehe Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht innerhalb des Aufbewahrungszeitraums und unter den Aufbewahrungsbedingungen verwendet wird, liegt die Verantwortlichkeit beim Anwender.


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Die Flasche im Originalkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen (siehe Abschnitt 6.3). Vor der Verwendung ist eine Sichtkontrolle durchzuführen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


50 ml Type 1 Glasflaschen mit einer Aluminiumkappe und einem Bromobutyl-Gummistopfen.

Jede Flasche enthält 50 ml Lösung. 1- oder 10-Flschenpackungen sind erhältlich.


100 ml Type 1 Glasflaschen mit einer Aluminiumkappe und einem Bromobutyl-Gummistopfen.

Jede Flasche enthält 100 ml Lösung. 1- oder 10-Flschenpackungen sind erhältlich.



F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Levofloxacin Ibisqus Infusionslösung sollte nach dem Durchstechen des Gummiverschlusses sofort (innerhalb von 3 Stunden) verwendet werden, um jede bakterielle Kontamination zu vermeiden. Während der Infusion ist kein Lichtschutz erforderlich.

Wie alle Arzneimittel muss das unverbrauchte Arzneimittel ordnungsgemäß und in Übereinstimmung mit den Umweltbestimmungen vor Ort entsorgt werden.


Mischen mit anderen Infusionslösungen:

Levofloxacin Infusionslösung ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel:

0,9 % Natriumchloridlösung USP.

5 % Glukoseinjektionslösung USP.

2.5 % Glukose-Ringer-Lösung.

Kombinationslösungen zur parenteralen Ernährung (Aminosäuren, Kohlenhydrate, Elektrolyte).

Siehe Abschnitt 6.2 ,,Inkompatibilitäten".


FZ 7. Inhaber der Zulassung


Ibigen S.r.L.

Via Fossignano, 2

04011 Aprilia (LT)

Italien


F5 8. Zulassungsnummer


84539.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


F10 10. Stand der Information


…


F11 11<13>. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig


28282820