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Levofloxacin Sanovel 500 Mg Filmtabletten


3131- 21 -

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80224.00.00

__________________________________________________________


FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Levofloxacin Sanovel 500 mg Filmtabletten


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Filmtablette enthält 500 mg Levofloxacin, entsprechend 512,46 mg Levofloxacinhemihydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Filmtablette

Blass-gelborangefarbene, längliche Filmtablette mit Bruchkerbe.


Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Levofloxacin Sanovel Filmtabletten sind angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden leichten bis mittelschweren Infektionen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden


FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Levofloxacin Sanovel Filmtabletten werden einmal oder zweimal täglich eingenommen. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers.


Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung ist je nach Krankheitsverlauf unterschiedlich (siehe Tabelle unten). Wie bei der Antibiotikatherapie allgemein üblich, sollte die Behandlung mit Levofloxacin Sanovel Filmtabletten noch mindestens 48 bis 72 Stunden nach der Entfieberung des Patienten oder dem Nachweis der bakteriellen Eradikation fortgesetzt werden.


Art der Anwendung

Levofloxacin Sanovel Filmtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden. Zur Anpassung der Dosierung können sie an der Bruchkerbe geteilt werden. Die Filmtabletten können während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Levofloxacin Sanovel Filmtabletten sollten mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Eisensalzen, Antazida und Sucralfat eingenommen werden, da es sonst zu einer Reduktion der Resorption kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).


Dosierung

Für Levofloxacin Sanovel Filmtabletten gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:


Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)


Indikation

Tagesdosis
(entsprechend dem Schweregrad)

Behandlungsdauer

Akute bakterielle Sinusitis

500 mg einmal täglich

10‑14 Tage

Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis

250 bis 500 mg einmal täglich

7‑10 Tage

Ambulant erworbene Pneumonie

500 mg einmal oder zweimal täglich

7‑14 Tage

Komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis

250 mg einmal täglich1

7‑10 Tage

Chronische bakterielle Prostatitis

500 mg einmal täglich

28 Tage

Haut- und Weichteilinfektionen

250 mg einmal täglich oder 500 mg einmal oder zweimal täglich2

7‑14 Tage

1,2Bei schweren Infektionen sollte eine Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden und vor Beginn der Behandlung sollten die verfügbaren Informationen zur Resistenzsituation von Levofloxacin besonders beachtet werden. 1Aufgrund der zunehmenden Resistenz gegen E. coli sollte eine Dosis von 500 mg/Tag erwogen werden. 2Aufgrund der zunehmenden Resistenz gegen Staphylokokken sollte eine Dosis von 500 mg zweimal täglich erwogen werden.


Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min)

Dosierung

250 mg/24 Stunden

500 mg/24 Stunden

500 mg/12 Stunden

Kreatinin-Clearance

Erstdosis: 250 mg

Erstdosis: 500 mg

Erstdosis: 500 mg

50-20 ml/min

Dann: 125 mg/24 Stunden

Dann: 250 mg/24 Stunden

Dann: 250 mg/12 Stunden

19‑10 ml/min

Dann: 125 mg/48 Stunden

Dann: 125 mg/24 Stunden

Dann: 125 mg/12 Stunden

< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD)1

Dann: 125 mg/48 Stunden

Dann: 125 mg/24 Stunden

Dann: 125 mg/24 Stunden

1Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird.


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer sie wird durch eine reduzierte Nierenfunktion notwendig. (Siehe Abschnitt 4.4 'QT-Intervall-Verlängerung').


Kinder und Jugendliche

Levofloxacin darf bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (unter 18 Jahren) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).


FI 4.3 Gegenanzeigen


Levofloxacin Sanovel Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden:


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei den schwersten Fällen einer Pneumokokken-Pneumonie sind Levofloxacin Sanovel Filmtabletten möglicherweise nicht die optimale Therapie.

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosaerfordern möglicherweise eine Kombinationstherapie.


Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Methicillin-resistente S. aureusbesitzen höchstwahrscheinlich Co-Resistenz gegen Fluorchinolone einschließlich Levofloxacin. Daher wird Levofloxacin nicht zur Behandlung bekannter oder vermuteter MRSA-Infektionen empfohlen, außer Laboruntersuchungen haben eine Empfindlichkeit des Erregers gegen Levofloxacin bestätigt.


Tendinitis und Sehnenruptur

Selten kann es zu einer Tendinitis kommen. Sie betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einer Sehnenruptur führen. Tendinitis und Sehnenruptur können, gelegentlich bilateral, innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Levofloxacin auftreten und wurden bis zu mehreren Monaten nach Absetzen der Therapie berichtet. Das Risiko einer Tendinitis und Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahren und bei Patienten, die mit Kortikosteroiden behandelt werden, erhöht. Daher sind diese Patienten bei Verordnung von Levofloxacin Sanovel Filmtabletten engmaschig zu überwachen. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn sie Symptome einer Tendinitis bemerken. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet und eine geeignete Behandlung (z. B. Immobilisation) der betroffenen Sehne eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).


Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Eine vor allem schwere, persistierende und/oder blutige Diarrhö während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin Sanovel Filmtabletten (auch mehrere Wochen nach der Behandlung) kann ein Hinweis auf eine mit Clostridium difficileassoziierte Erkrankung (CDAD) sein. Der Schweregrad einer CDAD kann leicht bis lebensbedrohlich sein, ihre schwerste Form ist die pseudomembranöse Colitis (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, bei Patienten, die während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin Sanovel Filmtabletten eine schwere Diarrhö entwickeln, diese Diagnose in Betracht zu ziehen. Bei vermuteter oder bestätigter CDAD muss die Behandlung mit Levofloxacin Sanovel Filmtabletten sofort beendet und unverzüglich eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in dieser klinischen Situation kontraindiziert.


Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Chinolone können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen und Krampfanfälle auslösen. Levofloxacin Sanovel Filmtabletten sind bei Patienten mit Epilepsie in der Anamnese kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und sollten wie andere Chinolone bei Patienten mit Prädisposition für Anfälle oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die die zerebrale Krampfanfallsschwelle herabsetzen, wie beispielsweise Theophyllin, nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Auftreten von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.8) sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.


Patienten mit G-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolon-Antibiotika behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Dosis von Levofloxacin Sanovel Filmtabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).


Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung umgehend abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt rufen, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.


Dysglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Blutzuckerstörungen, d. h. sowohl Hypoglykämien als auch Hyperglykämien, berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen Diabetikern wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).


Prävention einer Photosensibilisierung

Unter Levofloxacin wurden Photosensibilisierungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starkem Sonnenlicht oder künstlichen UV-Strahlen (z. B. Höhensonne oder Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.


Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten

Wegen einer möglichen Verlängerung der Prothrombinzeit (Erhöhung der INR/Abfall des Quickwertes) und/oder von Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin Sanovel Filmtabletten in Kombination mit einem Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).


Psychotische Reaktionen

Bei Patienten unter Chinolonen einschließlich Levofloxacin wurden psychotische Reaktionen berichtet. Sehr selten entwickelten sich diese zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal nach nur einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Wenn ein Patient solche Reaktionen entwickelt, müssen Levofloxacin abgesetzt und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese angewendet wird.


QT-Intervall-Verlängerung

Bei der Anwendung von Fluorchinolonen einschließlich Levofloxacin bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Intervall-Verlängerung ist Vorsicht geboten. Solche Risikofaktoren sind zum Beispiel:

(Siehe Abschnitt 4.2 'Ältere Patienten' sowie Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).


Periphere Neuropathie

Bei Patienten unter der Behandlung mit Fluorchinolonen einschließlich Levofloxacin wurden sensorische und sensomotorische periphere Neuropathien berichtet, die schnell einsetzen können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei Patienten Symptome einer Neuropathie auftreten, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um die Entwicklung eines irreversiblen Zustands zu verhindern.


Opiate

Bei mit Levofloxacin behandelten Patienten kann die Bestimmung von Opiaten im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, positive Opiattests durch spezifischere Methoden zu bestätigen.


Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren zugrunde liegenden Erkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Behandlung abzubrechen und ihren Arzt aufzusuchen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckschmerz im Bauch.


Exazerbation einer Myasthenia gravis

Levofloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).


Superinfektion

Wie bei anderen Antibiotika kann insbesondere eine längere Anwendung von Levofloxacin zu einer Überwucherung nicht-empfindlicher Erreger führen. Die wiederholte Überwachung des Zustands des Patienten ist von entscheidender Bedeutung. Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Maßnahmen einzuleiten.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wirkung anderer Arzneimittel auf Levofloxacin Sanovel Filmtabletten

Eisensalze, magnesium- oder aluminiumhaltige Antazida

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levofloxacin Sanovel Filmtabletten mit Eisensalzen oder magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida ist die Resorption von Levofloxacin signifikant reduziert. Es wird empfohlen, Präparate, die 2-wertige oder 3-wertige Kationen enthalten, wie Eisensalze oder magnesium- oder aluminiumhaltige Antazida, mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Anwendung von Levofloxacin Sanovel Filmtabletten einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Mit Calciumcarbonat wurde keine Wechselwirkung nachgewiesen.


Sucralfat

Die Bioverfügbarkeit von Levofloxacin Sanovel Filmtabletten ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Sucralfat signifikant reduziert. Muss der Patient Sucralfat und Levofloxacin Sanovel Filmtabletten gleichzeitig erhalten, ist es am besten, Sucralfat 2 Stunden nach Einnahme der Levofloxacin Sanovel Filmtablette einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).


Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Levofloxacin mit Theophyllin festgestellt. Es kann jedoch zu einer deutlichen Senkung der zerebralen Anfallsschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die Anfallsschwelle herabsetzen.

Die Konzentrationen von Levofloxacin waren in Gegenwart von Fenbufen etwa 13 % höher als bei alleiniger Gabe.


Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Bei den in der Studie getesteten Dosen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin mit Arzneimitteln, die die renale tubuläre Sekretion beeinflussen, wie z. B. Probenecid und Cimetidin, ist insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.


Weitere relevante Informationen

In klinisch-pharmakologischen Studien wurde keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe mit folgenden Arzneimitteln nachgewiesen: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.


Wirkung von Levofloxacin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe mit Levofloxacin um 33 % verlängert.


Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin-K-Antagonisten (z. B.Warfarin) behandelt wurden, wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit (Erhöhung der INR/Abfall des Quickwertes) und/oder vermehrte Blutungen, die schwer sein können, berichtet. Deshalb sollten bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, die Gerinnungswerte (INR bzw. Quick-Wert) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).


Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Neuroleptika), sollte Levofloxacin wie andere Fluorchinolone nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 'QT-Intervall-Verlängerung').


Sonstige Wechselwirkungen

Mahlzeiten

Es gibt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit der Nahrung. Levofloxacin Sanovel Filmtabletten können daher unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.


FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Levofloxacin Sanovel Filmtabletten sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion ergaben kein spezifisches Problem. Wegen fehlender Erfahrungen am Menschen und aufgrund des experimentell nachgewiesenen Risikos einer Schädigung des gewichttragenden Knorpels des heranwachsenden Organismus durch Fluorchinolone dürfen Levofloxacin Sanovel Filmtabletten jedoch bei Schwangeren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).


Stillzeit

Levofloxacin Sanovel Filmtabletten sind in der Stillzeit kontraindiziert. Wegen fehlender Erfahrungen am Menschen und aufgrund des experimentell nachgewiesenen Risikos einer Schädigung des gewichttragenden Knorpels des heranwachsenden Organismus durch Fluorchinolone dürfen Levofloxacin Sanovel Filmtabletten bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Einige unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und daher in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Autofahren oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 8.300 Patienten und auf umfangreichen Erfahrungen nach der Markteinführung.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Systemorgan-klasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Häufigkeit nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pilz-infektionen

Erreger-resistenz


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie

Eosinophilie

Thrombo-zytopenie

Neutropenie

Panzytopenie

Agranulo-zytose

Hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Angioödem

Überempfind-lichkeits-reaktionen (siehe Abschnitt 4.4)

Anaphylak-tischer Schocka

Anaphylak-toider Schocka (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Anorexie

Hypo-glykämie insbesondere bei Diabetikern (siehe Abschnitt 4.4)

Hyper-glykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Angst

Verwirrtheits-zustand

Nervosität

Psychotische Reaktionen (mit z. B. Halluzina-tionen, Paranoia)

Depression

Agitation

Abnorme Träume

Albträume

Psychotische Störungen mit selbstgefähr-dendem Verhalten einschließlich suizidalen Gedanken oder Suizidversuch (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems

Kopf-schmerzen

Schwindel

Schläfrigkeit

Tremor

Geschmacks-störungen

Krampf-anfälle (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Parästhesien

Periphere sensorische Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4)

Periphere senso-motorische Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4)

Riech-störungen einschließlich Anosmie

Dyskinesie

Extra-pyramidale Störungen

Geschmacks-verlust

Synkope

Augen-erkrankungen

Sehstörungen wie z. B. Verschwom-mensehen

Vorüber-gehender Sehverlust

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Tinnitus

Hörverlust

Hörstörungen

Herzerkrankungen

Tachykardie

Ventrikuläre Arrhythmien und Torsades de pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung)

QT-Verlängerung im EKG (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9)

Gefäßerkrankungen

Trifft nur auf die i.v. Formulierung zu:

Phlebitis

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

Broncho-spasmus

Allergische Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Diarrhö

Erbrechen

Übelkeit

Bauch-schmerzen

Dyspepsie

Flatulenz

Obstipation

Hämorrha-gische Diarrhö, die in sehr seltenen Fällen auf eine Enterokolitis einschließlich pseudo-membranöser Kolitis hinweisen kann (siehe Abschnitt 4.4)

Pankreatitis

Leber- und Gallen-erkrankungen

Erhöhte Leberenzym-werte (ALT/AST, alkalische Phosphatase, GGT)

Erhöhte Serum-Bilirubin-werte

Gelbsucht und schwere Leberschäden, einschließlich Fälle mit akutem Leberversagen, hauptsächlich bei Patienten mit schweren Grund-erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)

Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebesb

Hautausschlag

Pruritus

Urtikaria

Hyperhidrose

Toxische epidermale Nekrolyse

Stevens-Johnson-Syndrom

Erythema multiforme

Photosen-sibilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

Leukozyto-klastische Vaskulitis

Stomatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen

Arthralgie

Myalgie

Sehnen-beschwerden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) einschließlich Tendinitis (z. B. der Achillessehne)

Muskel-schwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann (siehe Abschnitt 4.4)

Rhabdo-myolyse

Sehnenruptur (z. B. der Achillessehne) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Muskelruptur

Arthritis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhte Serum-Kreatininwerte

Akutes Nieren-versagen (z. B. infolge einer interstitiellen Nephritis)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Trifft nur auf die i.v. Formulierung zu: Reaktionen an der Infusionsstelle (Schmerzen, Rötung)

Asthenie

Pyrexie

Schmerzen (einschließlich Schmerzen in Rücken, Brust und Extremitäten)

aAnaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

bMukokutane Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.


Andere Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung von Fluorchinolonen in Zusammenhang gebracht wurden, sind:

Porphyrie-Anfälle bei Patienten mit Porphyrie


FO 4.9 Überdosierung


Gemäß den tierexperimentellen Toxizitätsstudien oder klinisch-pharmakologischen Studien, die mit supratherapeutischen Dosen durchgeführt wurden, sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin Sanovel Filmtabletten zentralnervöse Symptome wie Verwirrtheit, Schwindel, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle, Verlängerungen des QT-Intervalls sowie gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Schleimhauterosionen.


Bei einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Wegen einer möglichen QT-Intervall-Verlängerung sollte das EKG überwacht werden. Zum Schutz der Magenschleimhaut können Antazida eingesetzt werden. Hämodialyse einschließlich Peritonealdialyse und CAPD sind zur Entfernung von Levofloxacin aus dem Körper nicht geeignet.


Ein spezifisches Antidot gibt es nicht.



FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Antibiotika zur systemischen Anwendung, Chinolone, Fluorchinolone, ATC-Code: J01MA12


Levofloxacin ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone. Es ist das S (‑)‑Enantiomer des Racemats Ofloxacin.


Wirkmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab.


Resistenzmechanismus

Der Hauptresistenzmechanismus beruht auf einer gyrA-Mutation. In vitro besteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Auf Grund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.


MHK-Grenzwerte

Die von EUCAST empfohlenen MHK-Grenzwerte für Levofloxacin, die die empfindlichen von den intermediär empfindlichen Erregern sowie die intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern unterscheiden, sind in der folgenden Tabelle für die MHK-Testung (in mg/l) angegeben:


Klinische MHK-Grenzwerte gemäß EUCAST (2006-06-20):


Erreger

Empfindlich

Resistent

Enterobacteriaceae

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

Pseudomonas spp.

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

Acinetobacter spp.

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

Staphylococcus spp.

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

S. pneumoniae1

≤ 2 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus

Gruppen A,B,C,G

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

H. influenzae

M. catarrhalis2

≤ 1 mg/l

> 1 mg/l

Nicht speziesspezifische Grenzwerte3

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

1Der S/I-Grenzwert wurde von 1,0 auf 2,0 angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Die Grenzwerte beziehen sich auf eine Hochdosis-Therapie.

2Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwerts sind sehr selten oder wurden bisher nicht berichtet. Die Identifizierung und antimikrobielle Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolats muss wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken.

3Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung der spezifischen Spezies. Sie sind nur für Spezies ohne speziesspezifischen Grenzwert anzuwenden und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, gramnegative Anaerobier).

Die vom CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, früher NCCLS) empfohlenen MHK-Grenzwerte für Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle für die MHK-Testung (in μg/ml) bzw. für den Plättchen-Diffusionstest (Hemmhofdurchmesser [mm] mit 5 μg Levofloxacin pro Plättchen) angegeben.


Vom CLSI empfohlene MHK-Werte bzw. Hemmhofdurchmesser für Levofloxacin (M100-S17, 2007)

Erreger

Empfindlich

Resistent

Enterobacteriaceae

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml

≤ 13 mm

Nicht Enterobacteriaceae

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml

≤ 13 mm

Acinetobacter spp.

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml

≤ 13 mm

Stenotrophomonas maltophilia

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml

≤ 13 mm

Staphylococcus spp.

≤ 1 µg/ml

≥ 19 mm

≥ 4 µg/ml

≤ 15 mm

Enterococcus spp.

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml

≤ 13 mm

H. influenzae

M. catarrhalis1

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

Streptococcus pneumoniae

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml

≤ 13 mm

Betahämolytische Streptococci

≤ 2 µg/ml

≥ 17 mm

≥ 8 µg/ml

≤ 13 mm

1Das fehlende bzw. seltene Auftreten resistenter Stämme schließt die Definition einer anderen Kategorie als "empfindlich" aus. Bei Stämmen mit Ergebnissen, die auf eine Nicht-Empfindlichkeit hinweisen, sollte die Erregeridentifizierung und antimikrobielle Empfindlichkeitstestung durch ein Referenzlabor bestätigt werden, das die CLSI-Verdünnungsmethode als Referenz anwendet.

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geografisch und zeitlich variieren und lokale Informationen über Resistenzen sind insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen wünschenswert. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffs bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Bakterien

Staphylococcus aureus* Methicillin-empfindlich

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Aerobe gramnegative Bakterien

Burkholderia cepacia†

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe grampositive Bakterien

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus Methicillin-resistent

Staphylococcus spp. Koagulase-negativ

Aerobe gramnegative Bakterien

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus†

Bacteroides thetaiotamicron†

Bacteroides vulgatus†

Clostridium difficile†

*Für empfindliche Isolate wurde bei den zugelassenen klinischen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen.

$Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit


Weitere Informationen

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosakönnen eine Kombinationstherapie erfordern.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt annähernd 100 %.


Nahrungsaufnahme hat nur einen geringen Einfluss auf die Resorption von Levofloxacin.


Verteilung

Ungefähr 30‑40 % von Levofloxacin sind an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von einmal täglich 500 mg Levofloxacin zeigte eine vernachlässigbare Kumulation. Nach Dosen von zweimal täglich 500 mg kommt es zu einer geringen, aber vorhersehbaren Kumulation. Der Steady-state wird nach 3 Tagen erreicht.


Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in die Bronchialschleimhaut und den das Epithel auskleidenden Flüssigkeitsfilm(Epithelial Lining Fluid, ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialschleimhaut und ELF nach Einnahme von 500 mg betrugen 8,3 μg/g bzw. 10,8 μg/ml. Sie wurden etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht.


Penetration in Lungengewebe

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in der Lunge nach Einnahme von 500 mg lagen bei 11,3 μg/g und wurden 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge waren durchweg höher als im Plasma.


Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Hautblasenflüssigkeit betrugen nach einer 3‑tägigen Behandlung mit einmal oder zweimal täglich 500 mg etwa 4,0 bzw. 6,7 μg/ml und wurden 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht.


Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin penetriert schlecht in die Zerebrospinalflüssigkeit.


Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Einnahme von 500 mg Levofloxacin über 3 Tage lagen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden bei 8,7 μg/g, 8,2 μg/g bzw. 2,0 μg/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasmakonzentration betrug 1,84.



Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8‑12 Stunden nach oralen Einzeldosen von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l bzw. 200 mg/l.


Biotransformation

Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmaß zu den Metaboliten Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid metabolisiert. Diese machen < 5 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis aus. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.


Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½: 6‑8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85 % der verabreichten Dosis).

Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung bestehen keine wesentlichen Unterschiede, was darauf schließen lässt, dass die orale und intravenöse Anwendung austauschbar sind.


Linearität

Levofloxacin unterliegt über einen Bereich von 50 bis 600 mg einer linearen Pharmakokinetik.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und die Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten verlängert, wie die folgende Tabelle zeigt:


Clcr [ml/min]

< 20

20‑40

50‑80

ClR [ml/min]

13

26

57

t 1/2 [Std.]

35

27

9

Ältere Patienten

Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin bestehen zwischen jungen und älteren Patienten keine signifikanten Unterschiede, ausgenommen jene, die mit Unterschieden in der Kreatinin-Clearance assoziiert sind.


Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen ergab geringe bis marginale geschlechtspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität

Nach oraler Gabe von Levofloxacin lag die mediane letale Dosis (LD50) bei Mäusen und Ratten im Bereich von 1500‑2000 mg/kg.


Die orale Gabe von 500 mg/kg hatte bei Affen abgesehen von Erbrechen nur geringfügige Auswirkungen.


Toxizität bei wiederholter Gabe

An Ratten und Affen wurden Studien über einen Zeitraum von 1 und 6 Monaten durchgeführt. Die über eine Sonde verabreichten Dosen von Levofloxacin betrugen bei der Ratte 50, 200, 800 mg/kg/Tag und 20, 80, 320 mg/kg/Tag über 1 bzw. 6 Monate und beim Affen 10, 30, 100 mg/kg/Tag und 10, 25, 62,5 mg/kg/Tag über 1 bzw. 6 Monate.


Zeichen einer Reaktion auf die Behandlung waren bei der Ratte geringfügig und äußerten sich vornehmlich bei Dosen von 200 mg/kg/Tag und darüber in Form von reduzierter Nahrungsaufnahme und leichten Veränderungen der hämatologischen und biochemischen Parameter. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) lag bei 200 und 20 mg/kg/Tag nach 1 bzw. 6 Monaten.


Die Toxizität nach oralen Dosen bei Affen war gering und äußerte sich bei 100 mg/kg/Tag in reduziertem Körpergewicht zusammen mit Hypersalivation, Diarrhö und verringertem pH-Wert des Urins bei einigen Tieren. Keine Toxizität wurde in der Studie über 6 Monate beobachtet. Der NOAEL betrug 30 bzw. 62,5 mg/kg/Tag nach 1 bzw. 6 Monaten.


Der NOAEL betrug in den 6-Monatsstudien bei Ratten und Affen 20 mg/kg/Tag bzw. 62,5 mg/kg/Tag.


Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität oder der reproduktiven Leistung.


Levofloxacin war bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 810 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag nicht teratogen. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin keine Teratogenität beobachtet.


Levofloxacin hatte keine Wirkung auf die Fertilität. Die einzige Wirkung auf die Feten war eine verzögerte Reifung als Folge maternaler Toxizität.


Genotoxizität

Levofloxacin rief in Bakterienzellen oder Säugetierzellen keine Genmutationen hervor, induzierte aber in Lungenzellen des Chinesischen Hamsters in vitroohne metabolische Aktivierung bei Konzentrationen von 100 μg/ml oder mehr Chromosomenaberrationen. In-vivo-Untersuchungen (Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch-Test, Test auf unplanmäßige DNA-Synthese [UDS], Dominant-Letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.


Phototoxisches Potenzial

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur in sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. In einem Photomutagenitätstest zeigte Levofloxacin keinerlei genotoxisches Potenzial und in einem Photokarzinogenitätstest reduzierte es die Tumorentwicklung.


Karzinogenes Potenzial

In einer zweijährigen Studie an Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), wurden keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial beobachtet.


Gelenktoxizität

Wie andere Fluorchinolone zeigte auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf das Knorpelgewebe (Blasen- und Hohlraumbildung). Diese Befunde waren bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern

Hypromellose

Crospovidon Typ A

Mikrokristalline Cellulose

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)


Filmüberzug

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid

Eisenoxid(III)-hydroxid-oxid x H20

Eisen(III)-oxid


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Die Blisterpackung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC-PVDC/Al-Blisterpackungen mit 1, 3, 5, 7, 8, 10, 50, 100, 200 und 500 Filmtabletten in einem Umkarton.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.



FZ 7. Inhaber der Zulassung


Sanovel Holding B.V.

Kruisdonk 66

6222, PH Maastricht

Niederlande

Tel.: +31-(0)43 – 365 3067

Fax: +31-(0)43 – 365 3069

E-Mail: info@sanovel.eu


F5 8. Zulassungsnummer(n)


80224.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


[siehe Unterschrift]


F10 10. Stand der Information


...


F11 11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


31313122