Levofloxacin Siga 500 Mg Filmtabletten

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80075.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 512,46 mg Levofloxacin-Hemihydrat, entsprechend 500 mg Levofloxacin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält Gelborange S, Aluminiumsalz.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Orangefarbene, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Levofloxacin SIGA wird angewendet zur Behandlung von leichten bis mittelschweren Infektionen bei Erwachsenen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht sind:

Akute bakterielle Sinusitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen, und wenn die üblicherweise zur initialen Therapie dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika ungeeignet erscheinen oder diese sich als unwirksam erwiesen haben),
Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen, und wenn die üblicherweise zur initialen Therapie dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika ungeeignet erscheinen oder diese sich als unwirksam erwiesen haben),
Ambulant erworbene Pneumonie (wenn die üblicherweise zur initialen Therapie dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika ungeeignet erscheinen),
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen,
Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis),
Chronische bakterielle Prostatitis,
Haut- und Weichteilinfektionen.

Die offiziellen Richtlinien für einen angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten werden einmal oder zweimal täglich eingenommen.

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf (s. unten).

Wie bei anderen Antibiotika wird empfohlen, die Behandlung mit Levofloxacin SIGA mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung oder die nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortzusetzen.

Art der Anwendung

Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Sie können zur Dosisanpassung an der Bruchrille geteilt werden. Die Filmtabletten können während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten sollten mindestens 2 Stunden vor der Einnahme von Eisensalzen, Antazida oder Sucralfat eingenommen werden, da sonst eine Reduktion der Resorption auftreten kann (siehe Abschnitt 4.5).

Dosierung

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)

Indikation	Tagesdosierung (entsprechend dem Schweregrad)	Behandlungsdauer
Akute Sinusitis	500 mg einmal täglich,	10-14 Tage.
Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis	250 mg bis 500 mg einmal täglich	7-10 Tage.
Ambulant erworbene Pneumonie	500 mg ein- oder zweimal täglich	7-14 Tage.
Unkomplizierte Harnwegs- infektionen	250 mg einmal täglich	3 Tage.
Komplizierte Harnwegs- infektionen (einschließlich Pyelonephritis)	250 mg einmal täglich	7-10 Tage
Chronische bakterielle Prostatitis	500 mg einmal täglich	28 Tage.
Haut- und Weichteil- infektionen	250 mg einmal täglich oder 500 mg einmal oder zweimal täglich	7-14 Tage.

Spezielle Patientengruppen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min)

Kreatinin-Clearance	Dosierungsschema
	250 mg/24 Stunden	500 mg/24 Stunden	500 mg/12 Stunden
	Erstdosis: 250 mg	Erstdosis: 500 mg	Erstdosis: 500 mg
50 - 20 ml/min	Dann: 125 mg/24 Stunden	Dann: 250 mg/24 Stunden	Dann: 250 mg/12 Stunden
19 - 10 ml/min	Dann: 125 mg/48 Stunden	Dann: 125 mg/24 Stunden	Dann: 125 mg/12 Stunden
< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD)¹	Dann: 125 mg/48 Stunden	Dann: 125 mg/24 Stunden	Dann: 125 mg/24 Stunden
¹ nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

Eine Bruchrille ermöglicht die Anpassung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden wird.

Ältere Patienten

Neben der Beachtung einer möglicherweise reduzierten Nierenfunktion bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. Abschnitt 4.4 "QT-Intervallverlängerung").

Kinder

Levofloxacin ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (bis zu einem Alter von 18 Jahren)(s. Abschnitt 4.3).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten dürfen nicht angewendet werden:

bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin oder andere Chinolone, Gelborange S oder einen der sonstigen Bestandteile,
bei Patienten mit Epilepsie,
bei Patienten mit Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen,
bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (bis zu einem Alter von 18 Jahren),
während der Schwangerschaft,
während der Stillzeit.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Fällen von schwerster Pneumokokken-Pneumonie kann Levofloxacin möglicherweise nicht die optimale Therapie sein.

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

Infektionen mit Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus Stämmen (MRSA)

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus Stämme besitzen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Parallelresistenz mit Fluorchinolonen einschließlich Levofloxacin. Deshalb wird es nicht für die Behandlung von erwiesenen oder vermuteten MRSA-Infektionen empfohlen, solange Empfindlichkeit des Erregers für Levofloxacin nicht durch Laboruntersuchungen bestätigt worden ist (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Infektionen mit Verdacht auf MRSA sollte Levofloxacin einem Arzneimittel kombiniert werden, das für die Behandlung von MRSA-Infektionen zugelassen ist.

Tendinitis und Sehnenruptur

Selten kann es zu einer Tendinitis kommen. Sie betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einer Sehnenruptur führen. Das Risiko einer Tendinitis oder Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Levofloxacin engmaschig zu überwachen. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn sie Symptome einer Tendinitis verspüren. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet und die betroffene Sehne entsprechend behandelt werden (z. B. Immobilisation).

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhöe, insbesondere wenn sie schwer, anhaltend und/oder blutig während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten sofort beendet werden. Die Patienten sollten unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischen Therapie (z. B. Metronidazol oder Vancomycin oral) behandelt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Levofloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie und sollte wie andere Chinolone auch nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Prädisposition für epileptische Anfälle, wie z. B. bei Patienten mit bestehenden ZNS-Läsionen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen oder vergleichbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen wie beispielsweise Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5). Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolonen behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (s. Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Hypoglykämien berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (s. Abschnitt 4.8).

Prävention der Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung bei der Anwendung von Levofloxacin nur sehr selten auftritt, wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) in Kombination behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (s. Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal schon nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (s. Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin abzusetzen und sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT-Intervallverlängerungen ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, Vorsicht angezeigt. Solche Risikofaktoren sind, zum Beispiel:

angeborenes QT-Syndrom

Begleitmedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).
nicht ausgeglichene Störung des Elektrolyt-Gleichgewichts (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
höheres Lebensalter
Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

(s. Abschnitt 4.2 „Ältere Patienten“, Abschnitt 4.5, Abschnitt 4.8, Abschnitt 4.9).

Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen können. Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie entwickeln, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.

Opiate

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Falls erforderlich, sollten positive Ergebnisse durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grund-/Begleiterkrankungen, z. B. Sepsis (s. Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln wie z. B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.

Dieses Arzneimittel enthält den Farbstoff Gelborange S (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin

Eisensalze, Magnesium- oder Aluminiumhaltige Antazida

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eisensalzen oder von Magnesium- oder Aluminiumhaltigen Antazida und Levofloxacin Filmtabletten ist die Resorption von Levofloxacin signifikant reduziert. Es wird empfohlen, Zubereitungen, die 2-wertige oder 3-wertige Kationen enthalten, wie beispielsweise Eisensalze oder Magnesium- oder Aluminiumhaltige Antazida, 2 Stunden vor bis 2 Stunden nach der Anwendung von Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten nicht einzunehmen. Für Calciumcarbonat konnte keine Wechselwirkung nachgewiesen werden.

Sucralfat

Die Bioverfügbarkeit von Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sucralfat signifikant reduziert. Muss der Patient mit Sucralfat und Levofloxacin Filmtabletten gleichzeitig behandelt werden, ist es am besten, Sucralfat 2 Stunden nach Einnahme der Levofloxacin Filmtabletten einzunehmen (s. Abschnitt 4.2).

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nicht-steroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13 % höher als bei alleiniger Gabe.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Weitere Hinweise

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimittel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Wirkungen von Levofloxacin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt wurden, wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit (Erhöhung der INR/Abfall des Quick-Wertes) und/oder auch Blutungen berichtet. Diese Blutungen können auch schwer sein. Deshalb sollten die Gerinnungswerte (INR bzw. Quick-Wert) bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (s. Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide), sollte Levofloxacin, wie andere Chinolone, nur mit Vorsicht eingesetzt werden (s. Abschnitt 4.4 „QT-Verlängerung“).

Sonstige Interaktionen

Mahlzeiten

Es gibt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit der Nahrung. Levofloxacin SIGA 500 mg Filmtabletten können deshalb unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Levofloxacin bei Schwangeren vor. Aus Tierstudien ergaben sich keine Hinweise auf ein reproduktionstoxisches Potential (siehe Abschnitt 5.3). Bei Jungtieren und ungeborenen Tieren, wurden unter Chinolonexposition Auswirkungen auf den unreifen Knorpel beobachtet. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Arzneimittel Schaden am Gelenkknorpel des kindlichen oder jugendlichen Organismus/Fötus verursacht (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Da keine hinreichenden Daten von Schwangeren vorliegen, darf Levofloxacin bei Schwangeren nicht angewendet werden.

Stillzeit

Auf Grund fehlender Daten zum Übertritt von Levofloxacin in die Muttermilch und wegen des möglichen Risikos von Gelenkschäden darf Levofloxacin SIGA während der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Einige unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Autofahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten und auf umfangreicher Erfahrung nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA Systemorganklassen angegeben.

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad sortiert.

Herzerkrankungen
Selten	Tachykardie
Nicht bekannt	Ventrikuläre Arrhytmien und Torsades de Pointes (vorwiegend bei Patienten mit Risikofaktoren für QT-Verlängerung), Verlängerung des QT-Intervalls (s. Abschnitt 4.4 „QT-Intervallverlängerung“ und Abschnitt 4.9)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich	Leukopenie, Eosinophilie
Selten	Thrombozytopenie, Neutropenie
Sehr selten	Agranulozytose
Nicht bekannt	Panzytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich	Benommenheit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit
Selten	Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien
Sehr selten	sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Geschmacksstörungen, einschließlich Geschmacksverlust, Geruchsstörungen, einschließlich Verlust des Geruchsvermögens
Augenerkrankungen
Sehr selten	Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinthes
Gelegentlich	Schwindel
Sehr selten	Hörstörungen
Nicht bekannt	Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten	Bronchospasmus, Dyspnoe
Sehr selten	Allergische Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Diarrhö, Übelkeit
Gelegentlich	Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Verstopfung
Selten	Blutige Diarrhö, welche in sehr seltenen Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich pseudomembranöser Kolitis, sein kann.
Erkrankungen der Niere und Harnwege
Gelegentlich	Erhöhte Serumkreatininwerte
Sehr selten	akutes Nierenversagen (z. B. durch interstitielle Nephritis)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Exanthem, Pruritus
Selten	Urtikaria
Sehr selten	Angioödem, Photosensibilität
Nicht bekannt	toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose Haut- und Schleimhautreaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Selten	Sehnenbeschwerden (s. Abschnitt 4.4), einschließlich Tendinitis (z. B. Achillessehne), Arthralgie, Myalgie
Sehr selten	Sehnenruptur (s. Abschnitt 4.4); diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn und bilateral auftreten. Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann.
Nicht bekannt	Rhabdomyolyse
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich	Anorexie
Sehr selten	Hypoglykämie, besonders bei Diabetikern (s. Abschnitt 4.4)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich	Pilzinfektionen (und Wachstum anderer resistenter Mikroorganismen)
Gefäßerkrankungen
Selten	Hypotension
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie
Sehr selten	Fieber
Nicht bekannt	Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten	anaphylaktischer Schock (s. Abschnitt 4.4) Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.
Nicht bekannt	Überempfindlichkeitsreaktionen (s. Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Erhöhte Leberenzymwerte (z. B. ALT, AST, alkalische Phosphatase, GGT)
Gelegentlich	Erhöhte Bilirubinwerte
Sehr selten	Hepatitis
Nicht bekannt	Zu Levofloxacin gibt es Meldungen von Gelbsucht und schweren Leberschäden, einschließlich akuten Leberversagens, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (s. Abschnitt 4.4).
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich	Schlaflosigkeit, Nervosität
Selten	psychotische Störung, Depression, Verwirrtheit, Erregtheit, Angstzustände
Sehr selten	psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen (s. Abschnitt 4.4), Halluzinationen

Andere Nebenwirkungen, die unter Fluorchinolonen auftreten:

Extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination
Allergische Vaskulitis
Porphyrie-Attacken bei Patienten mit Porphyrie.

FO 4.9 Überdosierung

Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin Filmtabletten zentralnervöse Störungen (Verwirrtheit, Benom¬menheit, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle), Verlängerungen des QT-Intervalls und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Schleimhauterosionen.

Bei Überdosierung sollte eine symptomorientierte Behandlung erfolgen. Wegen einer möglichen QT-Verlängerung sollte das EKG überwacht werden. Antazida können zum Schutz der Magenschleimhaut eingesetzt werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung - Antibiotika zur systemischen Anwendung - Chinolon-Antibiotika - Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA12

Bei Levofloxacin handelt es sich um ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone.

Es ist das S-(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkungsmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitrobesteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Auf Grund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung

Die von EUCAST empfohlenen Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (2009-04-07):

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae ¹	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae M. catarrhalis ²	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Nicht-speziesspezifische Grenzwerte³	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
¹ Der S/I-Grenzwert wurde von 1.0 auf 2.0 angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Der Grenzwert bezieht sich auf eine Hochdosis-Therapie. ² Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwertes sind sehr selten oder bisher nicht berichtet. Die Identifizierung und Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolates muss wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken. ³ Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung der spezifischen Spezies. Sie sind nicht für Spezies mit spezifischen Grenzwerten anzuwenden und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier).

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin mindestens bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Methicillin-sensible Staphylococcus aureus ^*

Staphylococcus saprophyticus

Streptokokken, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae ^*

Streptococcus pyogenes ^*

Aerobe Gram-negative Bakterien

Burkholderia cepacia ^$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae ^*

Haemophilus para-influenzae ^*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae ^*

Moraxella catarrhalis ^*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophila pneumoniae ^*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila ^*

Mycoplasma pneumoniae ^*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-positive Bakterien

Enterococcus faecalis ^*

Methicillin-resistente Staphylococcus aureus

Methicillin-resistente Staphylococcus haemolyticus

Aerobe Gram-negative Bakterien

Acinetobacter baumannii ^*

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis ^*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa ^*

Serratia marcescens *

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus ^$

Bacteroides thetaiotaomicron ^$

Bacteroides vulgatus ^$

Clostridium difficile ^$

^*Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

^$Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit

Weitere Hinweise

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100%.

Die Nahrungsaufnahme hat nur einen geringen Effekt auf die Resorption von Levofloxacin.

Verteilung

Ungefähr 30 - 40% des Levofloxacin ist an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg 2-mal täglich kommt es zu einer geringen aber voraussagbaren Akkumulation. Der Steady-state-Zustand wird nach 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialmukosa und Oberflächenfilm der Lunge (Epithelial Lining Fluid = ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialmukosa und ELF nach 500 mg betrugen 8,3 µg/g und 10,8 µg/ml. Sie wurden ca. 1 Std. nach Einnahme erreicht.

Penetration in Lungengewebe

Maximale Levofloxacin-Konzentrationen in der Lunge lagen bei 11,3 µg/g und wurden ca. 4 bis 6 Std. nach Einnahme von 500 mg erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge lagen durchweg höher als im Plasma.

Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen betrugen ca. 4,0 und 6,7 µg/ml in Hautblasenflüssigkeit. Sie wurden unter einer 3-tägigen Behandlung (500 mg ein- oder zweimal täglich) 2 bis 4 Std. nach Gabe erreicht.

Penetration in die Cerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin penetriert schlecht in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin oral über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 µg/g, 8,2 µg/g und 2,0 µg/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasma-Konzentration betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8 - 12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l und 200 mg/l.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyllevofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5% der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½= 6 - 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85% der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.

Linearität

Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (s. Tabelle).

Cl_CR [ml/min]	<20	20 - 40	50 - 80
Cl_R [ml/min]	13	26	57
t_1/2 [h]	35	27	9

Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur wiederholten Verabreichung wurden bei Ratten reduzierte Nahrungsaufnahme und leichte Veränderungen der hämatologischen und biochemischen Parameter bei Dosierungen ab 200 mg/kg/Tag beobachtet. Toxische Effekte beim Affen äußerten sich bei Dosierungen ab 100 mg/kg/Tag in herabgesetztem Körpergewicht, Speichelfluss, Diarrhö und erniedrigtem pH-Wert des Urins.

Bei Ratten hatte Levofloxacin keine negativen Effekte auf die Fertilität oder das Reproduktionsverhalten und es erwies sich als nicht teratogen. Bei Kaninchen übte Levofloxacin keine Wirkung auf die Fertilität aus, und es war nicht teratogen. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund maternaler Toxizität.

Levofloxacin induzierte in vitroohne metabolische Aktivierung an Zellen der Lunge vom Chinesischen Hamster (CHL) Chromosomenaberrationen bei 100 µg/ml oder höheren Konzentrationen. Levofloxacin zeigte jedoch in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Tests keinerlei genotoxisches Potential und es wurden keine Anzeichen für ein karzinogenes Potential festgestellt.

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin wirkte nicht genotoxisch in einer Untersuchung zur Photomutagenität, und es reduzierte die Tumor-Entwicklung in einer Untersuchung zur Photokarzinogenität.

In Übereinstimmung mit anderen Fluorchinolonen zeigte auch Levofloxacin Wirkungen auf das Knorpelgewebe (Blasen- und Hohlraumbildungen) bei Ratten und Hunden. Diese Ergebnisse waren bei jungen Tieren ausgeprägter. Wiederholte orale Gaben von Levofloxacin bei einer Dosis von 100 mg/kg über 7 Tage führte zu fokaler Nekrose und oberflächlicher Erosion des Gelenkknorpels. Orale Einzelgaben von 900 mg/kg Levofloxacin induzierte in den Vorder- und Hinterläufen Läsionen von Muskel, Faszie, Sehnenscheide, Synovialmembran und Gelenkknorpel. Bei Dosen von oder über 300 mg/kg wurden bei der Ratte Läsionen der Achillessehne festgestellt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5,0-16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Indicarmin, Aluminiumsalz

Gelborange S, Aluminiumsalz

Eisen(III)-oxid

Macrogol 4000

Titandioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/PE/PVDC-Aluminiumblister in einer Faltschachtel.

Jede Packung enthält 1, 3, 5, 7 oder 10 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Sigapharm GmbH

Temmlerstraße 2

D-35039 Marburg

F5 8. Zulassungsnummer

80075.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

13012- 2 -

Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit