Document: 05.12.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 08.05.2013   Fachinformation (deutsch)
• 05.12.2012   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 71859.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levofloxacin Teva 5 mg/ml Infusionslösung im Minibeutel

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein Milliliter Infusionslösung enthält 5 mg Levofloxacin (als Hemihydrat).

Ein Beutel mit 50 ml Infusionslösung enthält 250 mg Levofloxacin (als Hemihydrat).

Ein Beutel mit 100 ml Infusionslösung enthält 500 mg Levofloxacin (als Hemihydrat).

Sonstige Bestandteile:

Ein Milliliter Infusionslösung enthält 0,15 mmol (3,5 mg) Natrium (als Chlorid).

50 ml Infusionslösung enthalten 7,6 mmol (175 mg) Natrium (als Chlorid).

100 ml Infusionslösung enthalten 15,2 mmol (350 mg) Natrium (als Chlorid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Infusionslösung.

Klare grünlich‑gelbe Lösung

pH - Wert: 4,3 - 5,3; Osmolarität: 285 - 325 mosmol/l

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Levofloxacin Teva 5 mg/ml Infusionslösung ist indiziert bei erwachsenen Patienten, bei denen eine intravenöse Behandlung als angemessen betrachtet wird. Es wird angewendet zur Behandlung der folgenden Infektionen, wenn diese durch Mikroorganismen verursacht sind, die für Levofloxacin empfindlich sind:

• Ambulant erworbene Pneumonie.

• Komplizierte Harnwegsinfekte einschließlich Pyelonephritis.

• Chronische bakterielle Prostatitis.

• Haut‑ und Weichteilinfektionen (cSSSI), nur wenn antibakterielle Mittel, die üblicherweise als Erstbehandlung dieser Infektionen empfohlen werden, als nicht geeignet betrachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Verordnung von Levofloxacin sind die nationalen und/oder lokalen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Fluorchinolonen zu beachten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung:

Intravenöse Anwendung

Levofloxacin Lösung wird ein‑ oder zweimal täglich als langsame intravenöse Infusion verabreicht. Die Dosis ist von Art und Schweregrad der Infektion und von der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers abhängig. Abhängig vom Zustand des Patienten ist es in der Regel nach einigen Tagen möglich, die anfängliche intravenöse Behandlung auf eine orale Behandlung umzustellen (Levofloxacin 250 mg oder 500 mg Tabletten). Da die parenterale und orale Form bioäquivalent sind, kann die gleiche Dosis verabreicht werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlungsdauer ist vom Krankheitsverlauf abhängig. Wie bei einer Antibiotika‑Behandlung allgemein üblich, sollte die Verabreichung von Levofloxacin (Infusionslösung oder Tabletten) nach Abklingen des Fiebers bei dem Patienten oder Nachweis der bakteriellen Eradikation noch über mindestens 48 bis 72 Stunden fortgesetzt werden.

Art der Verabreichung

Levofloxacin Infusionslösung ist ausschließlich für die langsame intravenöse Infusion bestimmt. Es wird ein‑ oder zweimal täglich verabreicht. Die Infusionsdauer muss bei 250 mg Levofloxacin Infusionslösung mindestens 30 Minuten und bei 500 mg Levofloxacin Infusionslösung mindestens 60 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.4). Abhängig vom Zustand des Patienten ist es möglich, die anfängliche intravenöse Behandlung nach einigen Tagen auf eine orale Behandlung in gleicher Dosis umzustellen.

Informationen zu Inkompatibilitäten entnehmen Sie bitte Abschnitt 6.2 und Informationen zur Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen Abschnitt 6.6.

Dosierung

Für Levofloxacin können die folgenden Dosierungsempfehlungen gegeben werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin‑Clearance > 50 ml/min)

Indikation	Tägliches Dosisschema (je nach Schweregrad)
Ambulant erworbene Pneumonie	500 mg ein‑ oder zweimal täglich
Komplizierte Harnwegsinfekte einschließlich Pyelonephritis	250 mg1 einmal täglich
Chronische bakterielle Prostatitis	500 mg einmal täglich
Haut‑ und Weichteilinfektionen	500 mg zweimal täglich

¹Bei schweren Infektionen ist eine Dosiserhöhung in Betracht zu ziehen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion (Creatinin‑Clearance < 50 ml/min)

	Dosierungsschema
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Creatinin‑Clearance	erste Dosis: 250 mg	erste Dosis: 500 mg	erste Dosis: 500 mg
50 – 20 ml/min	dann: 125 mg/24 h	dann: 250 mg/24 h	dann: 250 mg/12 h
19 – 10 ml/min	dann: 125 mg/48 h	dann: 125 mg/24 h	dann: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD) 1	dann: 125 mg/48 h	dann: 125 mg/24 h	dann: 125 mg/24 h

¹Nach einer Hämodialyse oder nach kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Gaben erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Levofloxacin nicht in relevantem Ausmaß in der Leber metabolisiert wird und die Exkretion hauptsächlich über die Nieren erfolgt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist. (Siehe Abschnitt 4.4 unter ‚Verlängerung des QT‑Intervalls’).

Kinder

Levofloxacin Teva 5 mg/ml Infusionslösung ist kontraindiziert bei Kindern oder im Wachstum befindlichen Jugendlichen (bis zum 18. Lebensjahr; siehe Abschnitt 4.3).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin Teva 5 mg/ml Infusionslösung darf nicht angewendet werden bei:

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin, andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile

• Patienten mit Epilepsie

• Patienten, bei denen es in der Vergangenheit im Zusammenhang mit der Verabreichung von Fluorchinolonen zu einer Sehnenerkrankung gekommen ist

• Kinder und im Wachstum befindliche Jugendliche (bis zum 18. Lebensjahr)

• Schwangeren Frauen

• Stillenden Frauen.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei besonders schwereren Fällen von Pneumokokken‑Pneumonie ist Levofloxacin möglicherweise nicht die optimale Therapie.

Nosokomiale Infektionen mit P. aeruginosaerfordern eventuell eine Kombinationstherapie.

Methicillin‑resistente S. aureussind mit hoher Wahrscheinlichkeit auch gegen Fluorchinolone einschließlich Levofloxacin resistent. Daher wird Levofloxacin bei der Behandlung bekannter MRSA‑Infektionen oder bei Verdacht auf eine solche Infektion nicht empfohlen, es sei denn Laborergebnisse haben die Empfindlichkeit des Erregers für Levofloxacin bestätigt (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsdauer

Die empfohlene Infusionsdauer von mindestens 30 Minuten für 250 mg bzw. 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin Infusionslösung ist einzuhalten. Für Ofloxacin ist bekannt, dass es während der Infusion zu einer Tachykardie und zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall kommen kann. In seltenen Fällen kann ein starker Blutdruckabfall zum Kreislaufzusammenbruch führen. Bei deutlichem Blutdruckabfall während der Infusion von Levofloxacin (l‑Isomer von Ofloxacin) muss die Infusion sofort angehalten werden.

Tendinitis und Sehnenriss

In seltenen Fällen kann es zu einer Tendinitis kommen. Diese betrifft besonders häufig die Achillessehne und kann einen Sehnenriss zur Folge haben. Das Risiko für Tendinitis und Sehnenrisse ist bei älteren Patienten und Patienten unter Kortikosteroid‑Therapie erhöht. Daher müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden, wenn Ihnen Levofloxacin verordnet wird. Alle Patienten müssen bei Auftreten von Symptomen einer Tendinitis ihren Arzt aufsuchen. Bei Verdacht auf eine Tendinitis muss die Levofloxacin‑Therapie sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung der betroffenen Sehne (z. B. Ruhigstellung) eingeleitet werden.

Clostridium‑difficile‑assoziierte Diarrhö

Während oder nach einer Behandlung mit Levofloxacin Infusionslösung auftretender Durchfall kann, insbesondere wenn er stark ausgeprägt, persistierend und/oder blutig ist, Ausdruck einer Clostridium difficile‑assoziierten Diarrhö sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Colitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Colitis muss die Levofloxacin Infusionslösung sofort beendet werden und die Patienten müssen unverzüglich eine supportive und/oder spezifische (z. B. orales Vancomycin) Behandlung erhalten. Die Peristaltik hemmende Präparate sind in dieser klinischen Situation kontraindiziert.

Patienten mit Krampfneigung

Levofloxacin Infusionslösung ist bei Patienten mit einer Epilepsie in der Vorgeschichte kontraindiziert und muss, wie auch andere Chinolone, bei Patienten mit Krampfneigung mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Beispiele sind Patienten mit Läsionen im Bereich des Zentralnervensystem und Patienten, die gleichzeitig Fenbufen, vergleichbare nicht‑steroidale Antirheumatika oder die Krampfschwelle senkende Arzneimittel wie Theophyllin erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Auftreten von Krampfanfällen muss die Behandlung mit Levofloxacin beendet werden.

Patienten mit G‑6‑Phosphat‑Dehydrogenase‑Mangel

Patienten mit latentem oder manifestem Defekt der Glukose‑6‑Phosphat‑Dehydrogenase‑Aktivität können während einer Behandlung mit antibakteriellen Mitteln vom Chinolon‑Typ zu hämolytischen Reaktionen neigen, so dass Levofloxacin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden muss.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, muss die Dosis von Levofloxacin Infusionslösung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann, manchmal nach der ersten Dosis, schwerwiegende und potentiell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme, bis hin zum anaphylaktischen Schock) verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten einer solchen Reaktion muss der Patient die Behandlung unverzüglich abbrechen und seinen Arzt oder einen Notarzt kontaktieren, der eine adäquate Notfallbehandlung einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen wurden Fälle von Hypoglykämien beschrieben, die üblicherweise Patienten mit Diabetes mellitus betrafen, die eine begleitende Behandlung mit oralen Hypoglykämika (z. B. Glibenclamid) oder Insulin erhielten. Bei diesen Patienten mit Diabetes mellitus wird eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckerspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Vorbeugung einer Photosensibilisierung

Eine Photosensibilisierung unter Levofloxacin ist zwar sehr selten, dennoch sollten sich die Patienten nicht unnötig intensivem Sonnenlicht oder künstlichem UV‑Licht aussetzen (z. B. Höhensonne, Solarium), um einer Photosensibilisierung vorzubeugen.

Mit Vitamin‑K‑Antagonisten behandelte Patienten

Da es bei Patienten, die Levofloxacin Infusionslösung in Kombination mit einem Vitamin‑K‑Antagonisten erhalten (z. B. Warfarin), zu einem Anstieg der Werte von Gerinnungstests (PT/INR) und/oder zu einer Zunahme von Blutungen kommen kann, sind bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel die Gerinnungsparameter zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Bei mit Chinolonen wie Levofloxacin behandelten Patienten wurden psychotische Reaktionen beschrieben. In sehr seltenen Fällen schritten diese bis hin zu Suizidgedanken und selbstgefährdendem Verhalten fort – manchmal nach nur einer Dosis Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Sollte der Patienten derartige Reaktionen zeigen, muss Levofloxacin abgesetzt werden und es müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Bei Anwendung von Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit einer psychotischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Verlängerung des QT‑Intervalls

Vorsicht ist geboten, wenn Fluorchinolone wie Levofloxacin an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT‑Intervalls verabreicht werden, wie zum Beispiel:

• kongenitales langes QT‑Syndrom

• gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT‑Intervall verlängern (z. B. Klasse‑IA‑ und Klasse‑III‑Antiarrhythmika, trizyklische Antidepressiva, Makrolide)

• nicht ausgeglichene Elektrolytstörung (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

• höheres Lebensalter

• Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)(Siehe Abschnitt 4.2 unter ‚Ältere Patienten’, Abschnitt 4.5, Abschnitt 4.8, Abschnitt 4.9).

Periphere Neuropathie

Bei mit Fluorchinolonen wie Levofloxacin behandelten Patienten wurde über eine sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie berichtet, die sich schnell entwickeln kann. Sollte sich bei dem Patienten eine Neuropathie‑Symptomatik ausbilden, muss Levofloxacin abgesetzt werden, um eine irreversible Erkrankung zu verhindern.

Opiate

Bei mit Levofloxacin behandelten Patienten kann die Bestimmung von Opiaten im Urin falsch‑positive Ergebnisse liefern. Ein positives Screening auf Opiate muss gegebenenfalls durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Leber‑ und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Lebernekrosen bis hin zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen beschrieben, die vorwiegend Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie z. B. einer Sepsis betrafen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Lebererkrankung hinweisen (wie Anorexie, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckempfindlichkeit des Abdomens), die Behandlung zu beenden und ihren Arzt zu kontaktieren.

Masthenia gravis

Levofloxacin kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken, was zu einer lebensbedrohlichen Schwäche der Atemmuskulatur führen kann. Bei jeglichen Hinweisen auf Atemprobleme müssen angemessene Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält 15,2 mmol (350 mg) Natrium je 100 ml Lösung. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium‑kontrollierter Diät und wenn eine Flüssigkeitsrestriktion erforderlich ist. Bitte entnehmen Sie den Natrium‑Gehalt der einzelnen Packungsgrößen Abschnitt 2.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nicht‑steroidale Antirheumatika

In einer klinischen Studie wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levofloxacin und Theophyllin beobachtet. Allerdings kann es bei gleichzeitiger Verabreichung von Chinolonen mit Theophyllin, nicht‑steroidalen Antirheumatika oder anderen die Krampfschwelle verringernden Substanzen zu einer starken Absenkung der zerebralen Krampfschwelle kommen.

Die Levofloxacin‑Konzentrationen waren in Gegenwart von Fenbufen etwa 13 % höher als bei alleiniger Verabreichung.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) verringert. Dies beruht darauf, dass beide Arzneimittel die Sekretion von Levofloxacin in den Nierentubuli blockieren können. Allerdings sind diese statistisch signifikanten Differenzen in der Kinetik bei den in der Studie untersuchten Dosen wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levofloxacin mit anderen Arzneimitteln, die die Sekretion in den Nierentubuli beeinflussen, wie zum Beispiel Probenecid und Cimetidin, ist Vorsicht geboten. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Einfluss von Levofloxacin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin‑K‑Antagonisten

Bei Patienten, die Levofloxacin Infusionslösung in Kombination mit einem Vitamin‑K‑Antagonisten erhielten (z. B. Warfarin), wurde über einen Anstieg der Werte von Gerinnungstests (PT/INR) und/oder über Blutungen berichtet, die stark sein können. Daher sind bei mit Vitamin‑K‑Antagonisten behandelten Patienten die Gerinnungsparameter zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere wichtige Informationen

Klinisch‑pharmakologische Untersuchungen zeigten, dass die Pharmakokinetik von Levofloxacin bei Verabreichung mit den folgenden Arzneimitteln nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst wurde: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin, Warfarin.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT‑Intervall verlängern

Wie auch andere Fluorchinolone muss Levofloxacin bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen das QT‑Intervall verlängern, (z. B. Klasse‑IA‑ und Klasse‑III‑Antiarrhythmika, trizyklische Antidepressiva, Makrolide), mit Vorsicht verwendet werden. (Siehe Abschnitt 4.4 unter "Verlängerung des QT‑Intervalls").

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren ergaben keine besonderen Bedenken (siehe Abschnitt 5.3). Allerdings darf Levofloxacin wegen des Fehlens von Daten zum Menschen und wegen des experimentellen Risikos einer Schädigung der gewichtstragenden Knorpel des wachsenden Organismus durch Fluorchinolone nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Wegen des Fehlens von Daten beim Menschen und wegen des experimentellen Risikos einer Schädigung der gewichtstragenden Knorpel des wachsenden Organismus durch Fluorchinolone darf Levofloxacin nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Levofloxacin zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige der Nebenwirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations‑ und Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigen und daher in Situationen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind (z. B. Autofahren oder das Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten sowie auf umfangreicher Postmarketing‑Erfahrung.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA‑Systemorganklasse aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	(1/10)
Häufig:	(1/100 bis <1/10)
Gelegentlich:	(1/1.000 bis <1/100)
Selten:	(1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten:	(<1/10.000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle
Nicht bekannt:	(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen (und Proliferation anderer resistenter Mikroorganismen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie

Selten: Thrombopenie, Neutropenie

Sehr selten: Agranulozytose

Nicht bekannt: Panzytopenie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel‑ und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Sehr selten: Hypoglykämie, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie, Nervosität

Selten: Psychotische Erkrankungen, Depression, Verwirrtheitszustände, Agitation, Angst

Sehr selten: Psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten einschließlich Suizidgedanken oder –handlungen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerzen, Somnolenz

Selten: Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien

Sehr selten: Sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Störung (Dysgeusie) oder Verlust des Geschmacksempfindens (Ageusie), Parosmie einschließlich Anosmie

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel

Sehr selten: Hörstörungen

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie

Nicht bekannt: QT‑Verlängerung im Elektrokardiogramm (siehe Abschnitt 4.4 unter "Verlängerung des QT‑Intervalls" und Abschnitt 4.9)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Phlebitis

Selten: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnö

Sehr selten: allergische Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Obstipation

Selten: Durchfall – hämorrhagisch, der in sehr seltenen Fällen auf eine Enterocolitis, einschließlich einer pseudomembranösen Colitis hinweisen kann

Leber‑ und Gallenerkrankungen

Häufig: Anstieg der Leberenzyme (ALAT/ASAT, alkalische Phosphatase, gGT)

Gelegentlich : Anstieg der Bilirubin‑Blutspiegel

Sehr selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Unter Levofloxacin wurden Fälle von Ikterus und schwerer Leberschädigung, darunter auch solche mit akutem Leberversagen beschrieben, die vorwiegend Patienten mit schwerer Grunderkrankung betrafen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus

Selten: Urtikaria

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem, Photosensitivitätsreaktion

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens‑Johnson‑Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose.

Mukokutane Reaktionen können manchmal nach der ersten Dosis auftreten

Sklelettmuskulatur‑, Bindegewebs‑ und Knochenerkrankungen

Selten: Sehnenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich Tendinitis (z. B. Achillessehne), Arthralgie, Myalgie

Sehr selten: Sehnenriss (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung auftreten und bilateral sein. Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann Muskelschwäche von besonderer Bedeutung sein (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Anstieg der Creatinin‑Blutspiegel

Sehr selten: akute Niereninsuffizienz (z. B. aufgrund einer interstitiellen Nephritis)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle

Gelegentlich: Asthenie

Sehr selten: Fieber

Nicht bekannt: Schmerzen (einschließlich Rückenschmerzen, Brustschmerzen und Extremitätenschmerzen)

Weitere im Zusammenhang mit der Verabreichung von Fluorchinolonen genannte Nebenwirkungen waren:

• extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination

• allergische Vaskulitis

• Porphyrie‑Anfälle bei Patienten mit Porphyrie

FO 4.9 Überdosierung

Toxizitätsstudien an Tieren und klinisch‑pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen zufolge sind die wichtigsten nach einer akuten Überdosierung von Levofloxacin Infusionslösung zu erwartenden Symptome solche im Bereich des Zentralnervensystems wie Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinseinschränkungen und Krampfanfälle, Verlängerungen des QT‑Intervalls sowie gastrointestinale Reaktionen wir Übelkeit und Schleimhauterosionen.

Im Fall einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Wegen der Möglichkeit einer Verlängerung des QT‑Intervalls wird eine EKG‑Überwachung empfohlen. Zum Schutz der Magenschleimhaut können Antazida verwendet werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, bewirken keine effektive Elimination von Levofloxacin aus dem Körper. Es gibt kein spezifisches Antidot.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung – Antibiotika zur systemischen Anwendung – Chinolone – Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA12

Levofloxacin ist ein synthetisches antibakterielles Mittel aus der Klasse der Fluorchinolone und das S(‑)Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkmechanismen

Als antibakterielles Mittel aus der Klasse der Fluorchinolone wirkt Levofloxacin auf den DNA‑DNA‑Gyrase‑Komplex und die Topoisomerase IV.

PK/PD‑Beziehung

Das Ausmaß der bakteriziden Wirkung von Levofloxacin ist vom Verhältnis der maximalen Konzentrationen im Serum (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) zur minimalen Hemmkonzentration (MHK) abhängig.

Resistenzmechanismus

Der Hauptresistenzmechanismus beruht auf einer gyr‑A‑Mutation. In vitrobesteht eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Wegen des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Klassen von antibakteriellen Mitteln.

Breakpoint‑Werte

Die vom EUCAST‑Gremium empfohlenen MHK‑Breakpointwerte für Levofloxacin, die empfindliche von intermediär‑empfindlichen und intermediär‑empfindliche von resistenten Organismen abgrenzen, sind in der folgenden Tabelle für die MHK‑Testung angegeben (mg/l).

Klinische MHK‑Breakpoint‑Werte des EUCAST‑Gremiums für Levofloxacin (2006‑06‑20):

Erreger	Empfindlich	Resistent
Enterobacteriaceae	≤1 mg/l	>2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
S. pneumoniae 1	≤2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	≤1 mg/l	>2 mg/l
H. influenzae M. catarrhalis 2	≤1 mg/l	>1 mg/l
Nicht Spezies‑bezogene Breakpoint‑Werte3	≤1 mg/l	>2 mg/l

¹ Der E/I‑Breakpoint wurde von 1,0 auf 2,0 angehoben, um eine Teilung der Wild‑Typ‑MHK‑Verteilung zu vermeiden. Die Breakpoint‑Werte beziehen sich auf eine Hochdosis‑Therapie.

² Stämme mit MHK‑Werten oberhalb des E/I‑Breakpoint‑Wertes sind sehr selten oder wurden noch nicht beschrieben. Bei solchen Isolaten müssen Identifikation und antimikrobielle Empfindlichkeitstestung wiederholt werden. Bestätigen sich die Ergebnisse, muss das Isolat an ein Referenzlabor verschickt werden.

³ Nicht Spezies‑bezogene Breakpoint‑Werte wurden vorwiegend auf der Grundlage pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Daten bestimmt und sind von der MHK‑Verteilung spezifischer Spezies unabhängig. Sie sind ausschließlich zur Anwendung bei Spezies bestimmt, für die keine Spezies‑spezifischen Breakpoint‑Werte angegeben werden, und dürfen nicht bei Spezies angewendet werden, bei denen eine Empfindlichkeits‑Testung nicht empfohlen wird oder wenn unzureichende Evidenz dafür vorliegt, dass die betreffende Spezies eine gute Ziel‑Spezies ist (Enterococcus, Neisseria, Gram‑negative Anaerobier)

Die vom CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, früher NCCLS)empfohlenen MHK‑Breakpoint‑Werte für Levofloxacin, die empfindliche von intermediär‑empfindlichen und intermediär‑empfindliche von resistenten Organismen abgrenzen, sind in der folgenden Tabelle für die MHK‑Testung (µg/ml) und den Plättchendiffusionstest (Zonendurchmessser [mm] mit einem 5 µg‑Levofloxacin‑Plättchens) angegeben.

Erreger	Empfindlich	Resistent
Enterobacteriaceae	≤2 µg/ml ≥17 mm	≥8 µg/ml ≤13 mm
Nicht Enterobacteriaceae	≤2 µg/ml ≥17 mm	≥8 µg/ml ≤13 mm
Acinetobacter spp.	≤2 µg/ml ≥17 mm	≥8 µg/ml ≤13 mm
Stenotrophomonas maltophilia	≤2 µg/ml ≥17 mm	≥8 µg/ml ≤13 mm
Staphylococcus spp.	≤1 µg/ml ≥19 mm	≥4 µg/ml ≤15 mm
Enterococcus spp.	≤2 µg/ml ≥17 mm	≥8 µg/ml ≤13 mm
H.influenzae M.catarrhalis 1	≤2 µg/ml ≥17 mm
Streptococcus pneumoniae	≤2 µg/ml ≥17 mm	≥8 µg/ml ≤13 mm
Beta‑hämolytische Streptokokken	≤2 µg/ml ≥17 mm	≥8 µg/ml ≤13 mm

1 Da resistente Stämme fehlen oder selten sind, kann nur die Kategorie "empfindlich" definiert werden. Bei Stämmen, deren Ergebnisse auf eine "nicht‑empfindliche" Kategorie hinweisen, sollten Identifikation des Organismus und antimikrobielle Empfindlichkeitstestung durch ein Referenzlabor mittels CLSI‑Referenz‑Verdünnungsmethode bestätigt werden.

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz von Resistenzen kann bei ausgewählten Spezies geographisch und über die Zeit variieren. Insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen sind lokale Informationen über Resistenzen wünschenswert. Wenn die lokale Resistenz‑Prävalenz den Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Arten von Infektionen in Frage stellt, ist gegebenenfalls Expertenrat einzuholen.

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE MIKROORGANISMEN

Aerobe Gram‑positive Bakterien

Staphylococcus aureus* Methicillin‑empfindlich

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, Gruppen C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Aerobe Gram‑negative Bakterien

Burkholderia cepacia^$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para‑influenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiellapneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteusvulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophila pneumoniae ^*

Chlamydophilapsittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila ^*

Mycoplasma pneumoniae ^*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM DARSTELLEN KANN

Aerobe Gram‑positive Bakterien

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus Methicillin‑resistent

Staphylococcus haemolyticus Methicillin‑resistent

Aerobe Gram‑negative Bakterien

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobactercloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus^$

Bacteroides thetaiotaomicron^$

Bacteroides vulgatus^$

Clostridium difficile^$

* Bei empfindlichen Isolaten wurde die Wirksamkeit bei zugelassenen klinischen Indikationen nachgewiesen.

^$ natürlicherweise intermediär‑empfindlich

Nosokomiale Infektionen mit P. aeruginosakönnen eine Kombinationstherapie erforderlich machen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %. Levofloxacin folgt über die Spanne von 50 bis 600 mg einer linearen Pharmakokinetik.

Nahrung hat geringen Einfluss auf die Resorption von Levofloxacin.

Verteilung

Etwa 30–40 % des Levofloxacins werden an Serumproteine gebunden. Bei Mehrfachgabe von 500 mg Levofloxacin einmal täglich war die Akkumulation zu vernachlässigen. Bei zweimal täglicher Verabreichung von 500 mg kommt es zu einer mäßigen, aber vorhersagbaren Levofloxacin‑Akkumulation. Das Steady‑State wird innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten:

Penetration in Bronchialschleimhaut, Epithelial Lining Fluid (ELF)

Die maximalen Levofloxacin‑Konzentrationen in Bronchialschleimhaut und Epithelial Lining Fluid betrugen nach 500 mg per os 8,3 μg/g bzw. 10,8 μg/ml. Sie wurden etwa eine Stunde nach der Verabreichung erreicht.

Penetration in Lungengewebe

Die maximalen Levofloxacin‑Konzentrationen im Lungengewebe betrugen nach 500 mg per os etwa 11,3 μg/g und wurden zwischen 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung erzielt. Die Konzentrationen in den Lungen lagen durchgehend höher als im Plasma.

Penetration in die Flüssigkeit von Blasen

Nach 3‑tägiger Gabe von ein‑ bzw. zweimal täglich 500 mg wurden zwischen 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung in der Blasenflüssigkeit maximale Levofloxacin‑Konzentrationen von etwa 4,0 und 6,7 μg/ml gemessen.

Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin weist eine schlechte Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit auf.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher oraler Verabreichung von 500 mg Levofloxacin über drei Tage betrug die mittlere Konzentration im Prostatagewebe nach 2 Stunden 8,7 µg/g, nach 6 Stunden 8,2 µg/g und nach 24 Stunden 2,0 µg/g. Der mittlere Prostata/Plasma‑Konzentrationsquotient betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Nach einmaliger oraler Verabreichung von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrug die mittlere Konzentration im Urin nach 8‑12 Stunden 44 mg/l, 91 mg/l bzw. 200 mg/l.

Metabolisiserung

Levofloxacin wird in sehr geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten sind Desmethyl‑Levofloxacin und Levofloxacin‑N‑Oxid und machen <5 % der im Urin ausgeschiedenen Dosis aus. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Levofloxacin wird nach oraler und intravenöser Verabreichung relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t_½: 6‑8 h). Die Exkretion erfolgt vorwiegend über die Nieren (>85 % der verabreichten Dosis).

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin zeigt nach intravenöser und oraler Verabreichung keine größeren Unterschiede, was darauf hinweist, dass die orale und intravenöse Verabreichung austauschbar sind.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion verringern sich die renale Elimination und Clearance und die Eliminationshalbwertzeit verlängert sich (siehe Tabelle):

Clcr [ml/min]	< 20	20 ‑ 49	50 – 80
ClR [ml/min]	13	26	57
t1/2 [h]	35	27	9

Ältere Patienten

Die Kinetik von Levofloxacin zeigt bei jungen und älteren Menschen abgesehen von den Auswirkungen einer veränderten Creatinin‑Clearance keine signifikanten Unterschiede.

Geschlechtsunterschiede

Getrennte Auswertungen für männliche und weibliche Patienten zeigten geringe bis marginale Geschlechtsunterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise auf eine klinische Relevanz dieser Geschlechtsunterschiede.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Bei Mäusen und Ratten lag die mittlere letale Dosis (LD50) bestimmt nach intravenöser Verabreichung von Levofloxacin im Bereich von 250‑400 mg/kg. Bei Hunden betrug die LD50 etwa 200 mg/kg, wobei eines von zwei Tieren, die diese Dosis erhielten, einging.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Es wurden Studien mit einer Dauer von einem Monat mit intravenöser Verabreichung an Ratten (20, 60, 180 mg/kg/Tag) und Affen (10, 25, 63 mg/kg/Tag) und eine Studie mit einer Dauer von 3 Monaten an Ratten (10, 30, 90 mg/kg/Tag) durchgeführt.

Der NOEL‑Wert (No Observed Adverse Effect Levels) wurde in den Studien an Ratten in der 1‑Monats‑Studie mit 20 mg/kg/Tag und in der 3‑Monats‑Studie mit 30 mg/kg/Tag bestimmt. In beiden Studien wurden unter Dosen von 20 mg/kg/Tag und darüber Kristallablagerungen im Urin beobachtet. Hohe Dosen (180 mg/kg/Tag über 1 Monat oder 30 mg/kg/Tag und mehr über 3 Monate) führten zu einer leichten Abnahme der Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme. Hämatologische Untersuchungen zeigten am Ende der 1‑Monats‑Studie, aber nicht der 3‑Monats‑Studie, eine Verringerung der Erythrozyten und eine Zunahme der Leukozyten und Retikulozyten.

In der Studie an Affen wurde der NOEL‑Wert mit 63 mg/kg/Tag bestimmt, wobei es unter dieser Dosis nur zu einer geringen Reduktion der Nahrungs‑ und Wasseraufnahme kam.

Reproduktionstoxizität

Levofloxacin verursachte bei Ratten in oralen Dosen von 360 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von 100 mg/kg/Tag keine Beeinträchtigung von Fertilität oder Reproduktionsleistung.

Levofloxacin war bei Ratten in oralen Dosen von 810 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von 160 mg/kg/Tag nicht teratogen. Bei Kaninchen wurde unter oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag ebenfalls keine Teratogenität beobachtet.

Levofloxacin hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und die einzige Auswirkung auf die Feten war eine Reifungsverzögerung aufgrund einer Toxizität beim Muttertier.

Gentoxizität

Levofloxacin induzierte an Bakterien‑ und Säugerzellen keine Genmutationen, in vitroverursachte es jedoch an Lungenzellen Chinesischer Hamster in einer Konzentration von 100 μg/ml oder darüber Chromosomenanomalien, wobei eine metabolische Aktivierung fehlte. In‑vivo‑Tests (Micronucleus‑Test, Schwesterchromatidaustausch, unplanmäßige DNA‑Synthese, dominanter Letaltest) zeigten kein gentoxisches Potential.

Phototoxisches Potential

In Untersuchungen an Mäusen hatte Levofloxacin sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung nur in sehr hohen Dosen eine phototoxische Wirkung. Levofloxacin hatte in einem Photomutagenitätstest keinerlei gentoxisches Potential und verringerte in einem Photokanzerogenitätstest die Tumorbildung.

Kanzerogenes Potential

In einer 2‑Jahres‑Studie an Ratten mit Verabreichung über das Futter (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag) ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.

Toxische Wirkungen an den Gelenken

Levofloxacin hatte wie auch andere Fluorchinolone bei Ratten und Hunden Auswirkungen auf den Knorpel (Blasen‑ und Höhlenbildung). Diese Befunde waren bei jungen Tieren ausgeprägter.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH - Adjustierung)

Wasser für Injektionszwecke.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Levofloxacin Infusionslösung darf nicht mit Heparin oder alkalischen Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit des vertriebsfertig verpackten Präparates:	3 Jahre
Dauer der Haltbarkeit nach Entfernen der äußeren Umhüllung:	48 Stunden (unter Einfluss von Raumlicht).
Dauer der Haltbarkeit nach Durchstechen des Gummistopfens:	(siehe Abschnitt 6.6).

Nach dem ersten Öffnen:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat sofort verabreicht werden, es sei denn, die Technik des Öffnens schließt ein mikrobielles Kontaminierungsrisiko aus. Wird das Präparat nicht sofort verabreicht, so liegen die Aufbewahrungszeiten und ‑bedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

50 ml, Packung mit 1 Mehrschicht‑Beutel aus Polyolefin mit 1 oder 2 Polypropropylen‑Infusionsports, die mit Isopren‑Gummistopfen und Snap‑Cap‑Schutzkappe verschlossen sind in einem Außenbeutel aus Aluminiumfolie mit Sichtfenster. Ein Beutel enthält 50 ml. Es sind Packungen mit 1, 5 und 10 Beuteln erhältlich.

100 ml, Packung mit 1 Mehrschicht‑Beutel aus Polyolefin mit 1 oder 2 Polypropropylen‑Infusionsports, die mit Isopren‑Gummistopfen und Snap‑Cap‑Schutzkappe verschlossen sind in einem Außenbeutel aus Aluminiumfolie mit Sichtfenster. Ein Beutel enthält 100 ml. Es sind Packungen mit 1, 5, 10 und 20 Beuteln erhältlich.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Ausschließlich zur einmaligen Anwendung. Nicht verabreichte Lösung verwerfen.

Das Präparat muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und eine Verfärbung untersucht werden. Es darf nur als klare grünlich‑gelbe Lösung verwendet werden, die frei von Partikeln ist.

Levofloxacin Teva 5 mg/ml Infusionslösung sollte unmittelbar (innerhalb von 3 Stunden) nach Durchstechen des Gummistopfens verwendet werden, um eine bakterielle Kontaminierung zu vermeiden. Während der Infusion ist kein Lichtschutz erforderlich.

Mischung mit anderen Infusionslösungen:

Levofloxacin Teva 5 mg/ml Infusionslösung ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel:

0,9 % Natriumchlorid‑Lösung.

5 % Dextrose zur Injektion.

2,5 % Dextrose in Ringer‑Lösung.

Kombinationslösungen zur parenteralen Ernährung (Aminosäuren, Kohlenhydrate, Elektrolyte).

Die chemische und physikalische Kompatibilität von Levofloxacin Infusionslösung mit den oben genannten Lösungen wurde über 3 Stunden nachgewiesen.

Zu Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

TEVA Generics GmbH

Wasastraße 50

D-01445 Radebeul

F5 8. Zulassungsnummer

71859.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig