Fachinformation

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Lisinopril - 1 A Pharma® plus 10 mg/12,5 mg Tabletten

Lisinopril - 1 A Pharma® plus 20 mg/12,5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Lisinopril - 1 A Pharma plus 10 mg/12,5 mg

1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Lisinopril - 1 A Pharma plus 20 mg/12,5 mg

1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Rosafarbene, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie. Die fixe Kombination Lisinopril - 1 A Pharma plus ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Lisinopril (oder Hydrochlorothiazid) alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Festlegung einer angemessenen Dosierung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hängt vom klinischen Untersuchungsbefund des Patienten ab.

Die Gabe der fixen Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird normalerweise nach Dosistitration mit den Einzelkomponenten empfohlen.

Wenn klinisch angemessen kann direkt von der Monotherapie auf die Fixkombination umgestellt werden.

Tabletten mit 10 mg/12,5 mg können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Tabletten mit 20 mg/12,5 mg können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Die maximale tägliche Dosierung von 40 mg Lisinopril und 25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.

Wie alle Arzneimittel, die 1-mal täglich eingenommen werden, sollten die Tabletten jeden Tag etwa um die gleiche Zeit eingenommen werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kontraindiziert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min sollte sie nur nach Dosistitration mit den Einzelkomponenten gegeben werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Lisinopril als Monotherapie beträgt bei diesen Patienten 5-10 mg (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Diuretika behandelt werden

Nach der 1. Einnahme von Lisinopril - 1 A Pharma plus kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, insbesondere bei Patienten mit Flüssigkeits- und/oder Salzmangel, der durch die Diuretikatherapie verursacht wurde. Eine diuretische Therapie sollte 2-3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril - 1 A Pharma plus abgesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril allein in einer Dosierung von 5 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und der Serumkalium-Spiegel sollten überwacht werden. Die nachfolgende Dosierung von Lisinopril sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Falls nötig, kann die Diuretika-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei Kindern ist nicht bewiesen.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit der Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid zeigten, dass kein Zusammenhang zwischen Alter und Änderungen in der Wirksamkeit und Verträglichkeit besteht. Siehe auch Abschnitt oben über „Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion“.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Lisinopril oder einen der im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotension-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer

• Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamid-ähnliche Arzneimittel

• angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte, das mit vorausgegangener Behandlung mit einem ACE-Hemmer in Zusammenhang stand

• hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

• Anurie

• schwere Leberfunktionsstörung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine symptomatische Hypotonie bei einem Bluthochdruck-Patienten auftritt, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist, z. B. durch Diuretika-Therapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn der Patient unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitabständen erfolgen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollte der Therapiebeginn und die Dosisanpassung unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung geboten, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann.

Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie mit verringerter Dosis fortgesetzt werden oder eine der beiden Komponenten kann entsprechend alleine angewendet werden.

Wie andere Vasodilatoren sollte Lisinopril - 1 A Pharma plus bei Patienten mit Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (entspricht einer mittelschweren oder schweren Niereninsuffizienz).

Lisinopril - 1 A Pharma plus sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 80 ml/min) nicht angewendet werden, bis eine Einstellung mit den Einzelkomponenten gezeigt hat, dass die Dosen, die dem Kombinationspräparat entsprechen, erforderlich sind.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder bei einer Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein normalerweise nach Beendigung der Therapie reversibler Anstieg des Harnstoffgehaltes im Blut und des Serumkreatinins beobachtet. Dies tritt vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie besteht, ist das Risiko, eine schwere Hypotonie und eine Niereninsuffizienz zu entwickeln, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da die Diuretika-Therapie ein zusätzlicher Faktor zum oben Genannten sein kann, sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Lisinopril - 1 A Pharma plus überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten, die keine offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung hatten, zeigten sich in der Regel geringfügige vorübergehende Anstiege des Harnstoffgehaltes im Blut und des Serumkreatinins, wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde. Falls dies während der Therapie mit Lisinopril - 1 A Pharma plus auftritt, sollte die Kombinationstherapie abgebrochen werden. Die Wiederaufnahme der Therapie mit einer geringeren Dosis ist möglich, andernfalls kann einer der beiden Komponenten des Produkts entsprechend allein angewendet werden.

Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden

Falls möglich, sollte die Diuretika-Therapie 2-3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril - 1 A Pharma plus beendet werden. Bei Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril allein mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden.

Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit Lisinopril bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Nierentransplantation vorliegen, sollte die Anwendung der Kombination bei diesen Patienten nicht erfolgen.

Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Die Anwendung von Lisinopril - 1 A Pharma plus ist bei Patienten, die aufgrund eines Nierenversagens einer Hämodialyse bedürfen, nicht indiziert. Bei Patienten, bei denen bestimmte Hämodialyse-Verfahren durchgeführt wurden (z. B. mit High-Flux-Membranen AN 69 oder einer LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat) und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung eines anderen Dialysemembrantyps oder eines Antihypertensivums einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Lipoprotein-Apherese

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während einer LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen konnten durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Lebererkrankung

Thiazide sollten bei Patienten mit verminderter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleine Verschiebungen im Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose fortschreitet und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die Lisinopril - 1 A Pharma plus einnehmen und Gelbsucht oder einen erheblichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten Lisinopril - 1 A Pharma plus absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Operationen/Narkose

Bei Patienten, die sich größeren Operationen unterziehen müssen oder während der Anästhesie mit Stoffen, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Reninausschüttung blockieren. Falls es möglicherweise aufgrund dieses Mechanismus zu einem Blutdruckabfall kommt, kann dies durch Volumenersatz korrigiert werden.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit ACE-Hemmern und Thiaziden kann die Glucose-Toleranz vermindern. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Diabetes-Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, während des 1. Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden. Unter Thiazid-Therapie kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.

Eine Erhöhung der Cholesterin- und Triglycerid-Spiegel kann mit der diuretischen Behandlung mit Thiaziden in Zusammenhang stehen.

Die Behandlung mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitintervallen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen. Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, niedriger Blutdruck, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Bei heißem Wetter kann bei ödematösen Patienten auch eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Ein auftretendes Chlorid-Defizit ist in der Regel mild und bedarf keiner Behandlung. Thiazide erhöhen die Urinausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnäsiämie führen kann.

Die Kalziumausscheidung mit dem Urin kann durch Thiazide beeinträchtigt werden, so dass ein intermittierender und leichter Anstieg des Serumkalziumwertes möglich ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsen-Funktionstests sollten die Thiazide abgesetzt werden.

Überempfindlichkeit/angioneurotische Ödeme

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril behandelt wurden, wurde gelegentlich über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei Patienten, bei denen ohne gleichzeitige Atemnot nur die Zunge angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Dies kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege umfassen. Der Patient ist sorgfältig ärztlich zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Therapie mit einem ACE-Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma-Vorgeschichte können unter Thiazid-Therapie Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine Verschlimmerung oder ein Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Therapie beobachtet.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. gegen Insektengifte) ACE-Hemmer angewendet haben, sind anhaltende anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Allerdings traten sie nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Faktoren zutreffen: Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt insbesondere, wenn eine Nierenfunktionsstörung besteht. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen. Wenn Lisinopril bei diesen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes. Die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und klingt nach dem Absetzen der Therapie ab. Beim Auftreten von Husten sollte im Rahmen der Differenzialdiagnose an einen ACE-Hemmer-induzierten Husten gedacht werden.

Lithium-Salze

Eine Kombination von ACE-Hemmern und Lithium-Salzen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Doping

Die Anwendung des in Lisinopril - 1 A Pharma plus enthaltenen Hydrochlorothiazid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Lisinopril - 1 A Pharma plus zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lithium-Salze

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium-Salzen und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithium-Konzentration und der Lithium-Toxizität berichtet. Diuretika und ACE-Hemmer vermindern die renale Clearance von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung führt daher zu einem hohen Risiko einer Lithium-Vergiftung. Die Kombination von Lisinopril - 1 A Pharma plus und Lithium-Salzen wird daher nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithium-Werte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumergänzungsmittel, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiazid-Diuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Die Anwendung von Kaliumergänzungsmitteln, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril - 1 A Pharma plus und einem dieser Mittel erforderlich ist, sollten diese vorsichtig und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Torsade de pointes-induzierende Stoffe

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Torsade de pointes-induzierenden Arzneimitteln, wie z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die bekanntermaßen Torsade de pointes induzieren, sollte eine gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale antiinflammatorische/antirheumatische Arzneimittel (NSAR)

Die chronische Anwendung von NSAR (selektive COX-2-Inhibitoren, Acetylsalicylsäure > 3 g/Tag und nichtselektive NSAR) kann die blutdrucksenkende und diuretische Wirkung von ACE-Hemmern und Thiazid-Diuretika reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkung ist normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Goldverbindungen

Nach Injektion von Goldverbindungen (z. B. Natriumaurothiomalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Andere blutsenkende Stoffe

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Lisinopril - 1 A Pharma plus erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.

Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat während der ersten Wochen der Kombinationstherapie und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Abführmittel

Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, vor allem Hypokaliämie.

Kalziumsalze

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiazid-Diuretika kann es aufgrund von verminderter Ausscheidung zu erhöhten Serumkalzium-Spiegeln kommen.

Herzwirksame Glykoside

Im Zusammenhang mit einer durch Thiazide induzierten Hypokaliämie besteht ein erhöhtes Risiko einer Digitalistoxizität.

Colestyramin und Colestipol

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Daher sollten Sulfonamid-Diuretika mindestens 1 Stunde vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin-Chlorid)

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Trimethoprim

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Sotalol

Thiazid-induzierte Hypokaliämie kann das Risiko von Sotalol-induzierten Arrhythmien erhöhen.

Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Ciclosporin erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und einer Hyperkaliämie.

Lovastatin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Zytostatika, Immunsuppressiva, Procainamid

Die gleichzeitige Einnahme mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lisinopril - 1 A Pharma plus kann leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.7).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Lisinopril - 1 A Pharma plus ist kontraindiziert während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Therapie mit ACE-Hemmern bei schwangeren Frauen kann bei Feten und Neugeborenen zu Morbidität und Tod führen. Mehrere Dutzend Fälle sind weltweit in der Literatur berichtet worden. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des 2. und 3. Schwangerschaftstrimesters fetotoxische und neonatal-toxische Effekte (einschließlich Hypotonie, neonatale Schädelhypoplasie, Anurie, reversibles oder irreversibles Nierenversagen und Tod) hat. Es wurde auch Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich durch Nierenfunktionsstörungen beim Fetus bedingt ist; Oligohydramnie in dieser Situation wurde mit verkürzten Extremitäten, Schädeldeformation und verminderter Lungenentwicklung in Verbindung gebracht. Frühgeburten, intrauterine Wachstumsverzögerung und offener Ductus arteriosus Botallo wurden ebenso berichtet, obwohl es nicht klar ist, ob dies durch die ACE-Hemmer-Exposition bedingt war. Außerdem wird die Anwendung von ACE-Hemmern während des 1. Schwangerschaftstrimesters mit einem potentiell erhöhten Risiko für Geburtsschäden in Zusammenhang gebracht.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern sobald wie möglich zu beenden und die fetale Entwicklung regelmäßig zu überwachen. Bei Patientinnen, die planen schwanger zu werden, dürfen ACE-Hemmer (einschließlich Lisinopril) nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten von dem potentiellen Risiko Kenntnis haben, und ACE-Hemmer (einschließlich Lisinopril) dürfen erst nach sorgfältiger Beratung und Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden.

Eine längere Exposition mit Hydrochlorothiazid während des 3. Schwangerschaftstrimesters kann fetoplazentare Ischämie und das Risiko einer Wachstumsverzögerung verursachen. Weiterhin wurden seltene Fälle einer Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen berichtet, wenn diese nahe dem Geburtstermin dem Arzneimittel ausgesetzt waren.

Hydrochlorothiazid kann sowohl das Plasmavolumen als auch den uteroplazentaren Blutfluss vermindern.

Stillzeit

ACE-Hemmer

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinopril - 1 A Pharma plus in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril - 1 A Pharma plus nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Lisinopril - 1 A Pharma plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Lisinopril - 1 A Pharma plus während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie alle Antihypertensiva kann auch Lisinopril - 1 A Pharma plus leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme im Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen haben. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Dosisanpassungen sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Diese Effekte hängen jedoch von der individuellen Empfindlichkeit ab.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei Anwendung von Lisinopril und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet und berichtet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Husten, Benommenheit, Hypotonie und Kopfschmerzen. Diese können bei 1 bis 10% der behandelten Patienten auftreten. In klinischen Studien waren Nebenwirkungen üblicherweise mild ausgeprägt und vorübergehend und erforderten in den meisten Fällen keinen Therapieabbruch.

Lisinopril

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten Sehr selten	verringerte Hämoglobin- und Hämatokritwerte Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten	Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich Selten	Stimmungsschwankungen, depressive Symptome Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Gelegentlich	Benommenheit, Kopfschmerzen, Synkope Parästhesien, Vertigo, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Myokardinfarkt oder Schlaganfall, möglicherweise aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisiko-Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig Gelegentlich	orthostatische Effekte (einschließlich orthostatischer Hypotonie) Raynaud-Syndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig Gelegentlich Sehr selten	Husten (siehe Abschnitt 4.4) Rhinitis Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten	Diarrhö, Erbrechen Übelkeit, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen Mundtrockenheit Pankreatitis, intestinales angioneurotisches Ödem
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich Sehr selten	erhöhte Leberenzym- und Bilirubin-Werte Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich Selten Sehr selten	Hautausschlag, Pruritus Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom**
Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig Selten Sehr selten	Nierenfunktionsstörungen Urämie, akutes Nierenversagen Oligurie/Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich Selten	Impotenz Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie, Erschöpfung
Untersuchungen
Gelegentlich Selten	Anstieg der Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin, Hyperkaliämie Hyponatriämie

* In sehr seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, bei denen sich eine Hepatitis zu einem Leberversagen weiterentwickelt hat. Patienten, die Lisinopril - 1 A Pharma plus erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten Lisinopril - 1 A Pharma plus absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

** Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Arthritis; positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Erscheinungsformen können auftreten.

Hydrochlorothiazid (Häufigkeiten unbekannt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sialadenitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie, Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), erhöhte Cholesterin- und Triglycerid-Werte, Gicht
Psychiatrische Erkrankungen	Unruhe, Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Appetitverlust, Parästhesien, Benommenheit
Augenerkrankungen	Gelbsehen, vorübergehendes verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo
Herzerkrankungen	orthostatische Hypotonie
Gefäßerkrankungen	nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Atembeschwerden (einschließlich Pneumonie und Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Magenreizung, Diarrhö, Obstipation, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Photosensibilität, Hautausschlag, einem kutanen Lupus erythematodes ähnliche Hautreaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege	Nierenfunktionsstörung, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber, Schwäche

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten sein.

Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Falls verfügbar, kann ebenfalls eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Lisinopril aus dem Körper zu eliminieren (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Herzschrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatinin-Konzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

Weitere Symptome einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid sind eine erhöhte Diurese, Bewusstseinseintrübung (einschließlich Koma), Krämpfe, Paresen, Herzrhythmusstörungen und Nierenversagen. Bei Bradykardie oder erheblichen vagalen Reaktionen sollte eine Behandlung mit Atropin erfolgen. Wenn zusätzlich Digitalis angewendet wurde, kann die Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verschlimmern.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA03

Wirkungsmechanismus

Beide Bestandteile, der ACE-Hemmer und das Diuretikum, ergänzen sich in ihren Wirkungsmechanismen und üben einen additiven antihypertensiven Effekt aus. Angiotensin-Converting-Enzym katalysiert die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II, das einen starken vasokonstriktorischen Effekt besitzt und die Aldosteronsekretion stimuliert. Die antihypertensive Wirkung von Lisinopril beruht im Wesentlichen auf der Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems durch eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Angiotensin II und Aldosteron. Lisinopril übt einen antihypertensiven Effekt selbst bei Patienten mit weniger Renin-bedingter Hypertonie aus. ACE ist identisch mit Kinase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Es bleibt unklar, ob erhöhte Spiegel von Bradykinin (ein hochwirksamer Vasodilatator) für die therapeutische Wirkung von Lisinopril von Bedeutung sind.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum und Antihypertonikum, welches die Plasmareninaktivität erhöht. Hydrochlorothiazid vermindert die renale Rückresorption von Elektrolyten im distalen Nierentubulus und erhöht die Ausscheidung von Natrium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Bikarbonat und Wasser. Die Kalziumausscheidung kann reduziert sein.

Gleichzeitige Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid führt zu einer größeren Senkung des Blutdrucks als die Monotherapie. Lisinopril verringert normalerweise den Kaliumverlust, der mit Hydrochlorothiazid verbunden ist.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kombinationstablette ist bioäquivalent mit der separaten Anwendung jedes einzelnen Wirkstoffs.

Resorption

Lisinopril

Ungefähr 25 % mit Schwankungen zwischen den Patienten (6-60 %) bei allen untersuchten Dosierungen (5-80 mg). Die Resorption von Lisinopril wird nicht durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 6-8 Stunden erreicht. Der Effekt auf den Blutdruck wird nach ein 1-2 Stunden beobachtet. Der Effekt erreicht nach 6 Stunden sein Maximum und hält ungefähr 24 Stunden an.

Hydrochlorothiazid

Der diuretische Effekt zeigt sich nach 2 Stunden. Der maximale Effekt wird nach 4 Stunden erreicht. Klinisch relevante diuretische Effekte halten für 6-12 Stunden an.

Verteilung

Proteinbindung

Lisinopril wird nicht an Plasmaproteine außer ACE gebunden. Ein verringertes Verteilungsvolumen bei älteren Patienten kann zu höheren Plasmakonzentrationen als bei jüngeren Patienten führen.

Halbwertszeit

Lisinopril

unter Mehrfachgabe 12 Stunden

Hydrochlorothiazid

5,5-15 Stunden

Biotransformation/Elimination

Beide Wirkstoffe werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Ungefähr 60 % des oral verabreichten Hydrochlorothiazids wird innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die anhand konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität erhobenen präklinischen Daten haben keine besondere Gefährdung des Menschen aufgezeigt. Für die Gruppe der ACE-Hemmer wurde in Tieruntersuchungen gezeigt, dass sie unerwünschte Wirkungen auf die Spätentwicklung des Feten haben, die zum Tod des Feten bzw. zu Fehlbildungen führen, die insbesondere den Schädel betreffen. Es wurde auch über Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und einen offenen Ductus arteriosus Botalli berichtet. Man geht davon aus, dass diese Entwicklungsanomalien teilweise auf die direkte Wirkung von ACE-Hemmern auf das Renin-Angiotensin-System des Feten und teilweise auf eine Ischämie als Folge der Hypotonie bei der Mutter, die einen verringerten fetalen Blutfluss mit der Folge einer verminderten Versorgung des Fetus mit Blut und Nährstoffen bedingt, zurückzuführen sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Croscarmellose-Natrium

Mannitol (Ph.Eur.)

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Polyvinylchlorid/Aluminium-Blisterpackungen verpackt und in einen Umkarton eingeschoben.

Packungen mit

30, 50, 56, 98 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassungen

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: (089) 6138825-0

Telefax: (089) 6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. Zulassungsnummern

Lisinopril - 1 A Pharma plus 10 mg/12,5 mg

57452.00.00

Lisinopril - 1 A Pharma plus 20 mg/12,5 mg

57452.01.00

9. Datum der erteilung der Zulassungen

03.12.2003

10. Stand der Information

Juli 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig