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Lisinopril HCT Atid® 10 mg/12,5 mg Tabletten

1. BEZEICHUNG DES ARZNEIMITTELS

Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten sind weiße, runde und bikonvexe Tabletten mit einer Kerbe auf einer Seite und der Prägung „C10“ auf der anderen Seite.

Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Kombination Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten (10 mg Lisinoprildihydrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Lisinoprildihydrat alleine (oder mit Hydrochlorothiazid alleine) nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Wahl einer geeigneten antihypertensiven Dosierung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hängt vom klinischen Bild des Patienten ab.

Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten sollte 1mal täglich eingenommen werden.

Die Anwendung der fixen Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird üblicherweise nach Dosistitration (Dosiseinstellung) mit den Einzelkomponenten empfohlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten kann angewendet werden bei Patienten, deren Blutdruck mit 10 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Die maximale Tagesdosis von 40 mg Lisinopril/25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Wie bei anderen Arzneimitteln, die einmal täglich angewendet werden, sollte Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten immer etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten erst nach einer vorangegangenen Dosistitration der Einzelkomponenten angewandt werden.

Die empfohlene Initialdosis von Lisinopril als Monotherapie beträgt 5 - 10 mg.

Vorangegangene Diuretika-Therapie

Nach der ersten Einnahme von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen; dies ist häufiger bei Patienten mit Flüssigkeits- und/oder Salzmangel infolge einer vorausgegangenen Behandlung mit einem Diuretikum der Fall.

Die Behandlung mit Diuretika sollte 2 - 3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten abgesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril alleine, mit einer Dosis von 2,5 mg begonnen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten bei Kindern ist nicht bewiesen.

Ältere Patienten

Klinische Studien zur Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid haben keine Veränderungen der Wirksamkeit oder Verträglichkeit im Alter gezeigt (siehe im obigen Abschnitt „Dosierung bei Niereninsuffizienz").

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Lisinopril, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-converting-Enzym(ACE)-Hemmer

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamidderivate

-    angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte, das mit vorausgegangener Behandlung mit einem ACE-Hemmer in Zusammenhang stand

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-    hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

-    zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

-    schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

-    Nierenarterienstenose

-    Anurie

-    schwere Leberfunktionsstörung

-    gleichzeitige Anwendung von Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lisinopril

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE Hemmer sollte Lisinopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und mit einer Einengung des Ausflusstrakts der linken Herzkammer, wie im Falle einer Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisinopril bei Patienten mit kurz zurückliegender Nierentransplantation vorliegen, wird die Anwendung der Kombination bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Die Anwendung von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten ist bei Patienten, die aufgrund eines Nierenversagens einer Hämodialyse bedürfen, nicht indiziert. Bei Patienten, bei denen bestimmte Hämodialyse-Verfahren durchgeführt wurden (z.B. mit High-Flux-Membranen AN 69 oder eine LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat) und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung eines anderen Dialysemembrantyps oder eines Antihypertensivums einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während Low-density-Lipoprotein(LDL)-Apherese

Selten traten bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Low-density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie (z.B. gegen Insektengifte) ACE-Hemmer eingenommen haben, sind anhaltende anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden, aber sie traten bei unbeabsichtigter ACE-Hemmer-Einnahme wieder auf.

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie auch andere ACE-Hemmer, senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten

Während der Einnahme von ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Dieser Husten ist im Allgemeinen nicht produktiv, persistierend und bildet sich nach Absetzen der Therapie zurück. Bei der differentialdiagnostischen Abklärung muss stets auch der ACE-Hemmer als Ursache des Hustens in Betracht gezogen werden.

Chirurgische Eingnffe/Narkose

Während größerer chirurgischer Eingriffe oder bei Anwendung von Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge einer kompensatorischen Renin-Freisetzung blockieren. Ein Blutdruckabfall, der auf diesen Wirkmechanismus zurückzuführen ist, kann durch Volumenersatz korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Erhöhungen des Serumkaliumspiegels wurden bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, inklusive Lisinopril, behandelt wurden. Zu den Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, zählen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe verwenden oder solche Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit Erhöhungen der Kaliumwerte im Blut in Zusammenhang gebracht werden (z.B. Heparin). Falls eine gleichzeitige Anwendung der oben genannten Substanzen für nötig gehalten wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten die Blutzuckerwerte genau überwacht werden, insbesondere während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und ACE-Hemmern ist grundsätzlich nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Hydrochlorothiazid

Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden

Falls möglich, sollte die Diuretikatherapie 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten beendet werden. Bei Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril allein mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitintervallen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen. Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, niedriger Blutdruck, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen.

An heißen Tagen kann bei ödematösen Patienten eine Hyponatriämie auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums ohne bekannte Störungen des Kalziumstoffwechsels verursachen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden. Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Lisinopril eine Diuretikainduzierte Hypokaliämie verringern. Die Kaliumspiegel sollten regelmäßig kontrolliert werden. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit einer gesteigerten Diurese, bei Patienten ohne ausreichende orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Dopingtest

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann ein positives Analysenergebnis in einem Dopingtest hervorrufen.

Lisinopril/Hydrochlorothiazid

Metabolische und endokrine Effekte

Die Blutzuckerspiegel sollten bei Diabetes-Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden. Eine Thiazid-Therapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern ist möglicherweise eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, erforderlich. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazid-Therapie manifest werden.

Ein Erhöhung der Cholesterin- und Triglyceridspiegel kann mit der Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang stehen. Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazid-Therapie eine Hyperurikämie auftreten und/oder sich Gicht entwickeln. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine symptomatische Hypotonie bei einem Bluthochdruck-Patienten auftritt, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist, z. B. durch Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn der Patient unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitabständen erfolgen.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollten der Behandlungsbeginn und Dosisanpassungen unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Gefäßerkrankung geboten, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Ereignis führen kann.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, muss der Patient in die Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für eine Fortführung der Therapie. Nach Normalisierung von Blutvolumen und Blutdruck kann die Therapie mit einer geringeren Dosis fortgeführt werden oder die Einzelwirkstoffe des Arzneimittels können allein gegeben werden.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann unter Lisinopril eine zusätzliche systemische Blutdrucksenkung auftreten. Diese Wirkung ist erwartet und gewöhnlich kein Grund für einen Therapieabbruch. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten notwendig werden.

Niereninsuffizien z

Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind nicht wirksam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (entspricht einer mittleren oder schweren Niereninsuffizienz) (siehe Abschnitt 4.3). Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) erst angewendet werden, wenn eine vorangegangene Titration der Einzelkomponenten ergeben hat, dass die Dosierung der Kombination angezeigt ist.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist über eine akute, normalerweise reversible Niereninsuffizienz berichtet worden.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurden erhöhte Harnstoffwerte im Blut und Kreatininwerte im Serum gemessen, die normalerweise nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten muss der Behandlungsbeginn unter strenger ärztlicher Überwachung mit geringer Dosis und vorsichtiger Dosistitration erfolgen. Da eine Diuretika-Therapie ein Risikofaktor für das oben genannte sein kann, sollte die Nierenfunktion während der ersten Behandlungswochen mit Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten überwacht werden.

Bei einigen Patienten ohne ersichtliche bestehende vaskuläre Nierenerkrankung zeigten sich geringfügige und vorübergehende Erhöhungen der Harnstoffwerte im Blut und Kreatininwerte im Serum, wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum eingenommen wurde. Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung auf. Es kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten erforderlich sein.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide eine Azotämie hervorrufen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte des Arzneimittels auftreten. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Neutropenie/Agranulozytose

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Die fixe Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid sollte abgesetzt werden, wenn eine Neutropenie (Neutrophile < 1000/mm³) auftritt oder vermutet wird.

Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere erschwerende Faktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind reversibel nach Absetzen des ACE-Hemmers.

Lisinopril sollte mit größter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder mit einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren, insbesondere bei bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen.

Wenn Lisinopril bei diesen Patienten angewendet wird, ist es ratsam, die Anzahl der weißen Blutkörperchen in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren. Die Patienten sollten angewiesen werden, den Arzt über jedes Anzeichen einer Infektion zu informieren.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril behandelt werden, wurde selten über ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und/oder des Kehlkopfes berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei Patienten, bei denen ohne gleichzeitige Atemnot nur die Zunge angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurden über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet.

Bei Beteiligung der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes kommt es eher zu einer Obstruktion der Atemwege, insbesondere bei Patienten, die früher an den Atemwegen operiert wurden. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Die Behandlung kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder Maßnahmen zum Freihalten der Atemwege beinhalten. Der Patient ist sorgfältig ärztlich zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurden Angioödeme im Zusammenhang mit ACE-Hemmern häufiger als bei nicht-schwarzen Patienten beobachtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, während der Therapie mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma-Vorgeschichte können unter Thiazidtherapie Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes unter Anwendung von Thiaziden wurde berichtet.

Leberversagen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung sind Thiazide mit Vorsicht anzuwenden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zu einem hepatischen Koma führen können (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose fortschreitet und (manchmal) zum Tode führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Entwickelt sich unter einer Behandlung mit Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten Gelbsucht oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme, sollte Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten abgesetzt und der Patient entsprechend ärztlich überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen zwischen Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten, anderen ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid-haltigen Arzneimitteln wurden beobachtet.

Lisinopril

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Angiotensinrezeptorenblocker, ACE-Hemmer oder direkte Renininhibitoren (z. B. Aliskiren) wird im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akuter Nierenfunktionsstörungen) in Verbindung gebracht. Eine engmaschige Kontrolle des Blutdrucks, der Nierenfunktion und des Elektrolythaushalts ist bei Patienten angeraten, die Lisinopril in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die in das RAAS eingreifen, erhalten. Die Kombination von Lisinopril mit Arzneimittel, die Aliskiren enthalten, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kontraindiziert und sollte in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m²) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Diuretika

Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika während einer Lisinopril-Therapie wird die antihypertensive Wirkung für gewöhnlich verstärkt.

Patienten, welche bereits eine Diuretika-Therapie erhalten, und insbesondere diejenigen, bei denen die diuretische Therapie kürzlich begonnen wurde, können gelegentlich eine übermäßige Herabsetzung des Blutdruckes erfahren, wenn Lisinopril hinzugefügt wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie kann durch Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril minimiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure

Die chronische Anwendung nicht-steroidaler Antiphlogistika (einschließlich selektiver COX-2 Inhibitoren) kann die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern vermindern. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf die Zunahme des Serumkaliums und können dadurch eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Selten kann es zu akutem Nierenversagen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wie ältere oder dehydrierte Patienten, kommen.

Gold

Nach Injektion von Goldpräparaten (z.B. Natriumaurothiomalat) wurden nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation, wie Flush, Übelkeit, Schwindelgefühl und Hypotonie, sehr schwerwiegend sein können) gehäuft bei Patienten beobachtet, die unter Therapie mit ACE-Hemmern standen.

Trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Anästhetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von bestimmten Anästhetika, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

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Sympa thomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien zeigten bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit einem Risiko einer Hypoglykämie. Dieses Phänomen tritt eher während den ersten Behandlungswochen der Kombinationstherapie und bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

Allopurinol

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und einer Hyperkaliämie.

Lovastatin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Hämodialyse

Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten sind bei Dialyse-pflichtigen Patienten nicht indiziert, da über ein hohes Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen bei Patienten, die mit high-flux-Dialysemembranen dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt wurden, berichtet wurde. Diese Kombination ist zu vermeiden.

Zytostatika, Immunsuppressiva, Procainamid

Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Hydrochlorothiazid

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien Hydrochlorothiazid kann Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere eine Hypokaliämie, verstärken.

Kalziumsalze

Erhöhte Kalziumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung können bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika auftreten.

Herzglykoside

Erhöhtes Risiko einer Digitalis-Toxizität in Verbindung mit Thiazid-induzierter Hypokaliämie.

Colestyraminharz und Colestipol

Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder verringern. Sulfonamid-Diuretika sollten deshalb mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarinchlorid)

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Torsades de Pointes-induzierende Stoffe

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Hydrochlorothiazid zusammen mit Torsades de Pointes-induzierenden Arzneimitteln angewendet wird, wie z.B. einige Arrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie „Torsades de Pointes“ auslösen.

Sotalol

Eine durch Thiazid-Behandlung induzierte Hypokaliämie kann das Risiko einer durch Sotalol induzierten Arrhythmie erhöhen. Lisinopril/Hydrochlorothiazid

Kaliumergänzungsmittel, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiazid-Diuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Die Anwendung von Kaliumergänzungsmitteln, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten und einem dieser Mittel erforderlich ist, sollten diese vorsichtig und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentration im Serum und Toxizität berichtet. Diuretika und ACE-Hemmer vermindern die renale Clearance von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung führt daher zu einem hohen Risiko einer Lithiumvergiftung. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril mit Lithium nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination dennoch als notwendig erweisen, müssen die Serum-Lithium-Spiegel engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann den hypotensiven Effekt von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatoren kann den Blutdruck zusätzlich senken.

Trimethoprim

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

ACE-Hemmer

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Lisinopril HCT Atid® 10 mg/12,5 mg Tabletten

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hvdrochlorothia zid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

ACE-Hemmer

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.“

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Wie alle Antihypertensiva kann auch Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen haben. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Dosisanpassung sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Diese Effekte hängen jedoch von der individuellen Empfindlichkeit ab. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid beobachtet, wobei die folgenden Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt wurden:

Sehr häufig:    (>1/10)

Häufig:    (>1/100, <1/10)

Gelegentlich:    (>1/1000, <1/100)

Selten:    (>1/10.000, <1/1000)

Sehr selten:    (<1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Husten, Benommenheit, Hypotonie und Kopfschmerzen. Diese können bei 1 bis 10% der behandelten Patienten auftreten. In klinischen Studien waren Nebenwirkungen üblicherweise mild ausgeprägt und vorübergehend und erforderten in den meisten Fällen keinen Therapieabbruch.

Hydrochlorothiazid (Häufigkeit unbekannt):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Speicheldrüsenentzündung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarksuppression

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie, Hyperglykämie, Glykosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hyponatriämie, Hypokaliämie, hypochlorämische Alkalose und Hypomagnesiämie), Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden, Gicht

Psychiatrische Erkrankungen

Unruhe, Depression, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Appetitlosigkeit, Parästhesien, Benommenheit

Augenerkrankungen

Xanthopsie, vorübergehendes Verschwommensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Schwindel (Vertigo)

Herzerkrankungen

Orthostatische Hypotonie, Herzrhythmusstörungen Gefäßerkrankungen

Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Atembeschwerden (einschließlich Pneumonie und Lungenödem)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Magenverstimmung, Diarrhö, Verstopfung, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Photosensibilität, Rash, kutane, einem Lupus erythematodes ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktionsstörungen, interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber, Schwäche

Lisinopril:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten:    Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit

Sehr selten:    Knochenmarksuppression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4),

hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen

Endokrine Erkrankungen

Selten:    Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (antidiuretisches Hormon)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:    Hypoglykämie

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Häufig:    Schwindel*, Kopfschmerzen,    Synkope

Gelegentlich:    Stimmungsschwankungen, Parästhesien, Schwindel (Vertigo), Geschmacksveränderungen, Schlafstörungen

Selten:    Verwirrtheitszustände

Nicht bekannt:    depressive Symptome

Herz- und Gefäßerkrankungen

Häufig:    orthostatische Störungen (einschließlich orthostatische    Hypotonie)

Gelegentlich:    Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Ereignisse, möglicherweise infolge einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten

(siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom, Schmerzen im Brustkorb Nicht bekannt:    Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:    Husten (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich:    Rhinitis

Sehr selten:    Bronchospasmen, Sinusitis, allergische alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:    Diarrhoe, Erbrechen

Gelegentlich:    Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen

Selten:    Mundtrockenheit

Sehr selten:    Pankreatitis, intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    erhöhte Leberenzym- und Bilirubin-Werte

Sehr selten:    Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch,    Gelbsucht    und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)**

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:    Hautausschlag, Pruritus

Selten:    Überempfindlichkeitsreaktionen/angioneurotisches Ödem: Angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge,

Stimmritze und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis Sehr selten:    Diaphorese, Pemphigus,    toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutanes

Pseudolymphom***

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:    Nierenfunktionsstörungen

Selten:    Urämie, akutes Nierenversagen

Sehr selten:    Oligurie/Anurie

De^cel

Pharma GmbH

Fachinformation

Lisinopril HCT Atid® 10 mg/12,5 mg Tabletten

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:    Impotenz

Selten:    Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich:    Müdigkeit, Asthenie

Untersuchungen

Gelegentlich:    Erhöhung von Serumharnstoff, Serumkreatinin, Hyperkaliämie

Selten:    Hyponatriämie

* Normalerweise    Rückgang nach    Dosisreduktion; selten    ist    ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

** In sehr seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, bei denen sich eine Hepatitis zu einem Leberversagen weiterentwickelt hat. Patienten, die Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

*** Ein Symptomenkomplex, bestehend aus einem oder mehreren der folgenden Symptome wurde beobachtet: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-Test; erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Eosinophilie, Leukozytose, Rash, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid liegen keine spezifischen Informationen vor. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Lisinopril HCT Atid 10 mg/12,5 mg Tabletten ist abzubrechen und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Therapeutische Maßnahmen richten sich nach Art und Schwere der Symptome. Maßnahmen, die Resorption zu verhindern und die Elimination zu beschleunigen, sollten eingeleitet werden. Empfohlen wird das Auslösen von Erbrechen und/oder Magenspülung, sofern die Einnahme vor kurzem erfolgte, während Dehydrierung, Störungen des Elektrolythaushaltes und Hypotonie in der üblichen Weise behandelt werden sollen.

Lisinopril

Es liegen begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Typische Symptome, die bei einer Überdosierung auftreten können, umfassen Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die Rückenlage gebracht werden. Sofern vorhanden, ist eine Behandlung mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder intravenösen Catecholaminen zu erwägen. Sofern die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sollten Maßnahmen zur Elimination von Lisinopril (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat) ergriffen werden. ACE-Hemmer können durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher angezeigt. Vitalparameter, Serumelektrolyte und Kreatininwerte sollten sorgfältig überwacht werden.

Hydrochlorothiazid

Weitere Symptome einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid sind eine erhöhte Diurese (Dehydrierung und Elektrolytreduktion (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponaträmie)), Bewusstseinseintrübung (einschließlich Koma), Krämpfe, Paresen, Herzrhythmusstörungen und Nierenversagen.

Bei Bradykardie oder erheblichen vagalen Reaktionen sollte eine Behandlung mit Atropin erfolgen. Wenn zusätzlich Digitalis eingenommen wurde, kann die Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verschlimmern.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting-Enzym) und Thiazid-Diuretikum ATC-Code: C09BA03

Wirkmechanismus

Beide Komponenten, der ACE-Hemmer Lisinopril und das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid, ergänzen sich in ihren Wirkungsmechanismen und haben einen additiven antihypertensiven Effekt. ACE bewirkt die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II, das stark vasokonstriktorisch wirkt und die Aldosteronsekretion stimuliert. Der blutdrucksenkende Effekt von Lisinopril beruht hauptsächlich auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Erniedrigung der Angiotensin II- und Aldosteron-Plasmakonzentration (und daraus resultierender reduzierter vasokonstriktiver Wirkung). Lisinopril ist auch bei Patienten mit niedriger Renin-Konzentration antihypertensiv wirksam. ACE ist identisch mit der Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Es ist bisher nicht geklärt, ob die erhöhte Bradykinin-Konzentration (potenter Vasodilatator) bei den therapeutischen Effekten von Lisinopril eine Rolle spielt.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum und Antihypertensivum, das die Renin-Aktivität im Plasma erhöht. Hydrochlorothiazid hemmt in den distalen Nierentubuli die Elektrolytrückresorption und erhöht die Ausscheidung von Natrium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Bicarbonaten und Wasser. Die Ausscheidung von Kalzium kann verringert sein. Die gleichzeitige Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck mehr als eine Monotherapie. Lisinopril verringert in der Regel den durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverlust.

Die Wirkungen der fixen Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität sind zurzeit noch unbekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fachinformation

Lisinopril HCT Atid® 10 mg/12,5 mg Tabletten

Die Kombinationstablette ist bioäquivalent zur Monotherapie mit den einzelnen Wirkstoffen.

Resorption

Lisinopril

Lisinopril wird bei allen untersuchten Dosen (5 - 80 mg) zu etwa 25% mit interindividuellen Schwankungen von 6 - 60% resorbiert. Die Resorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 6 - 8 h erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt wird nach 1 - 2 h beobachtet. Der maximale Effekt wird nach 6 h erreicht und hält für mindestens 24 h an.

Hydrochlorothiazid

Die diuretische Wirkung beginnt innerhalb 2 h nach Gabe. Die maximale Wirkung wird nach 4 h erreicht. Die klinisch ausreichende diuretische Wirkung hält 6 - 12 h an.

Verteilung

Proteinbindung

Lisinopril bindet außer an das ACE nicht an andere Plasmaproteine. Das verringerte Verteilungsvolumen von Lisinopril bei älteren Patienten kann höhere Plasmaspiegel als bei jüngeren Patienten bewirken.

Halbwertszeit

Lisinopril hat bei Mehrfachgabe eine Halbwertszeit von 12 h.

Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5,5 - 15 h.

Metabolisierung/Ausscheidung

Beide Wirkstoffe werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe wird etwa 60% der verabreichten Hydrochlorothiazid-Dosis innerhalb von 24 h ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien haben ACE-Hemmer unerwünschte Wirkungen auf die späte Entwicklung des Feten, die zum Tod des Feten und zu Fehlbildungen führen, die vor allem den Schädelknochen betreffen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerungen und offener Ductus arteriosus wurden ebenfalls beobachtet. Diese Entwicklungsanomalien werden teilweise zurückgeführt auf die direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System. Eine weitere Ursache sieht man in der Ischämie, die aus der mütterlichen Hypotonie und der Abnahme des fetoplazentaren Blutflusses und der Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten resultiert (siehe Abschnitt 4.6).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat (E341)

Mannitol (E421)

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium Blisterpackungen: 30, 50, und 100 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Dexcel® Pharma GmbH Carl-Zeiss-Straße 2 63755 Alzenau Telefon: (0 60 23) 94 80 - 0 Telefax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. ZULASSUNGSNUMMER

Fachinformation

Lisinopril HCT Atid® 10 mg/12,5 mg Tabletten

61773.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

21.04.2005

10.    STAND DER INFORMATION

August 2013

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig