1. Bezeichnung der Arzneimittel

Lisinopril HCT AWD^®10 mg/12,5 mg Tabletten

Lisinopril HCT AWD^®20 mg/12,5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Lisinopril HCT AWD 10 mg/12,5 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält Lisinopril-Dihydrat äquivalent zu 10 mg wasserfreiem Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Lisinopril HCT AWD 20 mg/12,5 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält Lisinopril-Dihydrat äquivalent zu 20 mg wasserfreiem Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Lisinopril HCT AWD 10 mg/12,5 mg Tabletten:

Pfirsichfarbene, runde Tabletten (Durchmesser 6 mm), mit Prägung „LH“ auf einer Seite.

Lisinopril HCT AWD 20 mg/12,5 mg Tabletten:

Weiße, runde Tabletten (Durchmesser 8 mm) mit Bruchrille, mit Prägung „LH“ auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Lisinopril/Hydrochlorothiazid in einer fixen Dosiskombination ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Lisinopril alleine oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Auswahl der geeigneten blutdrucksenkenden Dosis von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hängt von der klinischen Beurteilung des Patienten ab.

Die Gabe einer fixen Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird normalerweise nach Dosiseinstellung mit den Einzelkomponenten empfohlen.

Wenn es klinisch angemessen ist, kann ein direkter Wechsel von einer Monotherapie auf eine fixe Kombination in Betracht gezogen werden.

10 mg/12,5 mg Tabletten können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

20 mg/12,5 mg Tabletten können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Eine maximale Tagesdosis von 40 mg Lisinopril / 25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.

Wie bei allen anderen Arzneimitteln, die einmal täglich eingenommen werden, sollten die Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörung

Die Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf es nur nach Einstellung der Einzelkomponenten angewendet werden.

Für diese Patienten ist die empfohlene Anfangsdosis von Lisinopril als Monotherapeutikum 5-10 mg (siehe 4.4 - Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei Kindern ist nicht bewiesen.

Anwendung bei älteren Patienten

Klinische Studien zur Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid haben keine Veränderungen der Wirksamkeit oder Verträglichkeit im Alter gezeigt. Dennoch ist bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit höher, dass die Nierenfunktion beeinträchtigt ist und eine Dosisanpassung sollte wenn erforderlich durchgeführt werden.

Bei älteren Patienten sollte die Dosis vorsichtig angepasst werden (Einstellung der Einzelkomponenten) - siehe den obenstehenden Abschnitt „Nierenfunktionsstörung“.

4.3 Gegenanzeigen

• Nierenarterienstenose

• Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe 4.4 und 4.6)

• Stillzeit (siehe 4.6)

• Schwere Nieren- und Leberfunktionsstörung

• Überempfindlichkeit gegenüber Lisinopril oder einen der sonstigen Bestandteile oder andere ACE-Hemmer in der Vorgeschichte

• Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid oder andere sulfonamidähnliche Arzneimittel in der Vorgeschichte

• Angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte, das mit vorausgegangener Behandlung mit einem ACE-Hemmer in Zusammenhang stand

• Erbliches oder idiopathisches Angioödem

• Anurie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Niedriger Blutdruck

Wie bei jeder blutdrucksenkenden Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen.

Dies wird bei unkomplizierten Bluthochdruckpatienten selten beobachtet aber tritt häufiger auf bei Flüssigkeitsmangel, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie z. B. auf Grund vorausgegangener Behandlung mit Diuretika, salzarmer Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen. Bei solchen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serum-Elektrolyte in angemessenen Zeitabständen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer symptomatischen Hypotonie sollten der Therapiebeginn und die Dosisanpassung unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.

Symptomatische Hypotonie kann nach der ersten Dosis auftreten, die Wahrscheinlichkeit ist bei Patienten, die auf Grund einer Diuretika-Therapie unter Salz- oder Flüssigkeitsmangel leiden, höher. Diuretika sollten 2-3 Tage bevor mit der Lisinopril/Hydrochlorothiazid-Kombination begonnen wird, abgesetzt werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte die Behandlung mit Lisinopril alleine in einer 2,5 mg-Dosis begonnen werden.

Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Verschlusskrankheit gewidmet werden, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu Myokardinfarkt oder Zerebralthrombose führen kann.

Falls es zu einem Blutdruckabfall kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und falls erforderlich eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung bekommen.

Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie fortgesetzt werden oder die beiden Komponenten können alleine angewendet werden.

Wie andere Vasodilatoren sollte die Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid Patienten mit Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht gegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Thiazide sind nicht immer passende Diuretika bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min (entspricht einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz).

Die Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid sollte von Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 80 ml/min) nicht angewendet werden, bis eine Einstellung mit den Einzelkomponenten gezeigt hat, dass die Dosen, die in dem Kombinationspräparat enthalten sind, erforderlich sind.

Bei manchen Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit Stenose der Arterie einer einzigen funktionierenden Niere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein normalerweise reversibler Anstieg des Harnstoffgehalts im Blut und des Serumkreatinins beobachtet. Dies tritt vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie besteht, ist das Risiko eines schweren Blutdruckabfalls und Niereninsuffizienz erhöht. Bei solchen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung, mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da die Diuretikatherapie ein zusätzlicher Faktor zum oben genannten sein kann, sollte diese Behandlung abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Wochen der Behandlung mit der Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid überwacht werden.

Einige hypertensive Patienten, die keine offensichtliche vorbestehende Nierengefäßerkrankung hatten, entwickelten gewöhnlich geringe und vorübergehende Anstiege des Harnstoffgehalts im Blut und des Serumkreatinins, vor allem wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde. Falls dies während der Therapie mit der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid auftritt, sollte die Kombinationstherapie unterbrochen werden. Die Wiederaufnahme der Therapie mit einer geringeren Dosis ist möglich, andernfalls kann einer der beiden Komponenten des Produkts alleine angewendet werden.

Da keine Erfahrungen mit Lisinopril bei Patienten mit Nierentransplantation vorliegen, wird die Anwendung der Kombination bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Lebererkrankungen

Thiazide sollten von Patienten mit verminderter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleine Verschiebungen im Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht ein Leberkoma auslösen können. Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose fortschreitet und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen und Gelbsucht oder einen merklichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachversorgung erhalten.

Operationen/Narkose

Bei Patienten, die sich größeren Operationen unterziehen müssen, oder während der Anästhesie mit Stoffen, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Reninausschüttung blockieren. Falls es auf Grund dieses Mechanismus zu einem Blutdruckabfall kommt, kann dies durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Metabolische und endokrine Wirkung:

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz vermindern. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Diabetes-Patienten, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, vor allem während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, z. B. Insulin kann erforderlich sein.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Harn verringern und periodische Unregelmäßigkeiten und einen leichten Anstieg des Serumkalziumwerts auslösen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen einer verborgenen Nebenschilddrüsenüberfunktion sein. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollte die Behandlung mit Thiaziden abgebrochen werden. Eine Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Spiegel kann mit der diuretischen Behandlung mit Thiaziden in Zusammenhang stehen.

Die Behandlung mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und kann so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei allen Patienten die mit Diuretika behandelt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in bestimmten Zeitintervallen durchgeführt werden. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen.

Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -Krämpfe, Muskelermüdung, niedriger Blutdruck, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen (siehe 4.8 - Nebenwirkungen).

Angioneurotische Ödeme

Angioödem: Angioödeme können bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, an Extremitäten, Gesicht, Lippen, Schleimhäuten, Zunge, Glottis oder Larynx auftreten, vor allem während der ersten Wochen der Behandlung. Dennoch kann sich in seltenen Fällen nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer ein schweres Angioödem entwickeln. Die Behandlung ist sofort abzubrechen.

Angioödeme, bei denen Zunge, Glottis oder Larynx beteiligt sind, können tödlich sein. Eine Notfallbehandlung ist einzuleiten. Der Patient sollte im Krankenhaus für mindestens 12-24 Stunden beobachtet werden und nicht entlassen werden, bevor die Symptome nicht vollständig abgeklungen sind.

Patienten, bei denen in der Vorgeschichte unabhängig von einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein angioneurotisches Ödem aufgetreten ist, können ein erhöhtes Risiko haben, während der Behandlung ein Angioödem zu entwickeln.

Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktionen

Bei Patienten, die Thiazide anwenden, können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (sowohl mit als auch ohne Allergie und Bronchialasthma in der Vorgeschichte). Nach Thiazid-Behandlung wurde über eine Verschlimmerung oder die Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Desensibilisierung

Bei Patienten, die während der Desensibilisierungstherapie (z.B. Hymenoptera venom) ACE-Hemmer angewendet haben, sind anhaltende anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen verhindert werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde, aber sie traten wieder auf, bei unbeabsichtigter Einnahme eines ACE-Hemmers.

Anaphylaktische Reaktionen während high-flux Dialyse/Kontakt mit einer Lipoproteinapherese Membran

Bei Patienten, die eine Hämodialyse mit high-flux Dialysemembranen erhalten oder sich einer low-density Lipoprotein Apherese mit Dextransulfat Absorption unterziehen, wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte in Erwägung gezogen werden, einen anderen Dialysemembrantyp zu verwenden oder eine andere Arzneimittelklasse anzuwenden.

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Normalerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und geht nach dem Absetzen der Therapie zurück. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte als gesonderte Diagnose angesehen werden.

Serumkalium

Der Effekt des Kaliumverlustes durch Thiazid-Diuretika wird normalerweise durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer besteht für die folgende Patientengruppe ein erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetes mellitus, Patienten, die kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel, und/oder kaliumhaltige Salzsubstituenten anwenden. Eine häufige Kontrolle des Serumkaliums wird empfohlen (siehe 4.5 - Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel-wirkungen). Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten von Hypokaliämie nicht aus. Eine regelmäßige Überprüfung des Kaliumgehalts im Blut sollte durchgeführt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Die Gefahr einer Neutropenie scheint dosis- und typabhängig zu sein und ist abhängig vom klinischen Status des Patienten. Bei unkomplizierten Patienten wird dies selten beobachtet, sie kann jedoch bei Patienten mit einem bestimmten Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion, vor allem wenn diese mit Gefäßkollagenosen z. B. systemischem Lupus erythematodes (SLE), Sklerodermie und Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln in Zusammenhang steht, auftreten. Dies ist nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Proteinurie

Eine Proteinurie kann vor allem bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung oder bei relativ hohen Dosen des ACE-Hemmers auftreten.

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer lösen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger Angioödeme aus, als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Wenn Lisinopril, eine Komponente der fixen Dosiskombination angewendet wird, sprechen Afro-karibische Patienten schlechter auf die Behandlung an.

Schwangerschaft

ACE-Hemmer sollten während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls eine kontinuierliche ACE-Hemmer-Therapie als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen zu alternativen blutdruck-senkenden Therapien wechseln, die für eine Anwendung während der Schwangerschaft ein bekanntes Sicherheitsprofil besitzen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort gestoppt werden, und soweit erforderlich, sollte eine Alternativ-Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel und Salzersatzstoffe:

Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiazid-Diuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Die Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid und einem dieser Mittel erforderlich ist, sollten diese vorsichtig und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kaliums angewendet werden.

Lithium:

Grundsätzlich soll Lithium nicht mit Diuretika und einem ACE-Hemmer angewendet werden. Diuretika und ACE-Hemmer vermindern die renale Clearance von Lithium und erhöhen das Risiko einer Lithiumvergiftung. Regelmäßige Kontrollen des Serumlithiums sollten durchgeführt werden, wenn sich die Kombination als erforderlich erweist.

Antidiabetika:

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und antidiabetischen Arzneimitteln kann eine verstärkte blutzuckersenkende Wirkung mit einem erhöhten Risiko einer Hypoglykämie auslösen. Dieses Phänomen kann während der ersten Wochen der Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten.

NSAID (nicht steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel):

Die gleichzeitige Gabe von NSAIDs kann die blutdrucksenkende und diuretische Wirkung von ACE-Hemmern und Thiazid-Diuretika reduzieren. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die mit NSAIDs behandelt werden, kann die gleichzeitige Einnahme von Lisinopril zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen.

Allopurinol:

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko eines Nierenversagens.

Cyclosporin:

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Cyclosporin erhöht das Risiko eines Nierenversagens und einer Hyperkaliämie.

Lovastatin:

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Trimethoprim:

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Digitalisglykoside:

Eine durch Thiazid-Behandlung ausgelöste Hypokaliämie kann die Wirkung von Digitalisglykosiden erhöhen.

Sotalol:

Thiazid-induzierte Hypokaliämie kann das Risiko von Sotalol-induzierten Arrhythmien erhöhen.

Cholestyramin, Cholestipol:

Die gleichzeitige Gabe von Cholestyramin oder Cholestipol verringert die Eliminierung von Thiazid um 85 % bzw. 43 %. Falls die gleichzeitige Gabe dieser Stoffe und des Kombinationspräparates angezeigt ist, sollte die Anwendung um einige Stunden versetzt erfolgen.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika:

können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern erhöhen.

Torsades de pointes-induzierende Stoffe:

sollten nicht mit Hydrochlorothiazid kombiniert werden.

Corticosteroide, Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Abführmittel:

Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, vor allem Hypokaliämie.

Andere blutdrucksenkende Stoffe:

Additive Wirkungen können auftreten.

Sympathomimetika:

können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern, die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden um sicherzustellen, dass die erwünschten Wirkungen erreicht werden.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva:

Die gleichzeitige Einnahme mit ACE Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.

Kalziumsalze:

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiazid-Diuretika kann es auf Grund von verringerter Ausscheidung zu erhöhten Serumkalziumspiegeln kommen.

Andere Stoffe:

Thiazide können die Empfindlichkeit für nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin, Atracurium) verstärken.

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Sowohl Thiazid-Diuretika wie auch SSRIs können durch verschiedene Mechanismen Hyponatriämie hervorrufen. Gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und SSRIs kann infolge der Möglichkeit eines synergistischen Effekts durch Verminderung der renalen freien Wasserclearance zu schwerer Hyponatriämie führen. Daher sollten Patienten denen beides (SSRI und HCT) verschrieben wurde, sorgfältig überwacht werden (vor allem ältere Frauen scheinen ein erhöhtes Risiko für diese Komplikation zu haben).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Drittels einer Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und letzten Drittels einer Schwangerschaft kontra-indiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Epidemiologische Beweise für das Risiko von Teratogenität als Folge der Anwendung von ACE-Hemmern während dem ersten Drittel einer Schwangerschaft sind nicht schlüssig; dennoch kann eine geringfügige Erhöhung des Risikos nicht ausgeschlossen werden. Falls eine kontinuierliche ACE-Hemmer-Therapie als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen zu alternativen blutdruck-senkenden Therapien wechseln, die für eine Anwendung während der Schwangerschaft ein bekanntes Sicherheitsprofil besitzen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort gestoppt werden, und soweit erforderlich, sollte mit einer Alternativ-Therapie begonnen werden.

Bekanntermaßen kann die Einwirkung eine ACE-Hemmer-Therapie während dem zweiten und letzten Drittel zu Fetotoxizität führen (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, Wachstumshemmung bei der Schädelknochenbildung) und neonatale Toxizität (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkalämie) (siehe auch 5.3 'Präkljnische Daten zur Sicherheit'). Sollte die Einwirkung von ACE-Hemmern im zweiten Schwangerschaftsdrittel aufgetreten sein, wird eine Ultraschall-Untersuchung der Nierenfunktion sowie des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten genau auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid wird im letzten Schwangerschaftsdrittel nicht empfohlen. Falls eine Schwangerschaft geplant oder bestätigt wird, sollte so schnell wie möglich eine Alternativ-Therapie begonnen werden.

Hydrochlorothiazid ist während dem zweiten und letzten Schwangerschaftsdrittel kontra-indiziert.

Eine längere Einwirkung von Hydrochlorothiazid während des letzten Schwangerschaftsdrittels kann eine plazentare Ischämie und das Risiko einer Wachstumshemmung verursachen. Darüber hinaus wurden vereinzelt von Hypoglyk|ämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen, durch Einwirkung in diesem Drittel, berichtet.

Hydrochlorothiazid kann sowohl das Plasmavolumen als auch die uteroplazentare Durchblutung verringern. Sollte eine Einwirkung durch Hydrochlorothiazid ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel aufgetreten sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist während der Stillzeit kontraindiziert. Sowohl Lisinopril, als auch Hydrochlorothiazid gehen in die Muttermilch über. Thiazide wurden bei stillenden Müttern mit einer Verringerung oder sogar Unterdrückung der Milchproduktion in Zusammenhang gebracht. Es kann zu Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate, Hypokaliämie und Kernikterus kommen. Da die Möglichkeit besteht, dass es durch beide Stoffe zu schweren Nebenwirkungen bei Säuglingen kommen kann, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt wird oder ob die Behandlung abgebrochen wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen reduziert sein, z. B. zu Behandlungsbeginn oder wenn die Dosis verändert wird und auch wenn die Anwendung in Kombination mit Alkohol stattfindet, jedoch hängen diese Auswirkungen von der individuellen Empfindlichkeit des Einzelnen ab.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Herzerkrankungen		Niedriger Blutdruck, einschließlich orthostatische Hypotonie	Palpitationen, Brustschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
Erkrankungen des Nervensystems			Parästhesien, Schwäche
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Trockener und anhaltender Husten 1
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts			Durchfall, Übel-keit, Erbrechen, Verdauungsstö-rungen, Bauch-speicheldrüsen-entzündung, Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes			Hautausschlag
Stoffwechsel- und Ernährungsstö-rungen			Gicht
Allgemeine Erkran-kungen und Be-schwerden am Ver-abreichungsort		Schwindel 2, Kopfschmerzen, Müdigkeit
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfind-lichkeit, angio-neurotische Ödeme im Gesicht, an den Extremitäten, den Lippen, der Zunge, der Glottis und/ oder des Kehlkopfes 3	Intestinales Angiödem
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Impotenz

Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der ein oder mehrere der folgenden Symptome umfasst: Fieber, Vaskulitis, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsreaktion (ESR), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit und andere dermatologische Erscheinungen können auftreten.

Laborbefunde:Veränderungen in den Laborwerten waren selten von klinischer Bedeutung.

Gelegentlich wurde Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie oder Hypokaliämie beobachtet. Eine Erhöhung des Cholesterins und der Triglycerid-Konzentration im Blut kann unter Thiazid-Behandlung beobachtet werden. Gewöhnlich wurde ein leichter Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins bei Patienten, ohne Hinweis auf eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung beobachtet. Falls diese Anstiege anhalten, sind sie meist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Es wurde über Knochenmark-Depression, die sich als Anämie und/oder Thrombozytopenie und/oder Leukozytopenie äußert, berichtet. Über Agranulozytose wurde selten berichtet, doch konnte ein kausaler Zusammenhang mit dem Kombinationspräparat nicht festgestellt werden. Leicht verringerte Hämoglobin- und Hämatokritwerte wurden häufig bei Bluthochdruckpatienten beobachtet, diese waren jedoch selten von klinischer Bedeutung, wenn nicht gleichzeitig andere Ursachen einer Anämie bestanden. Selten traten Erhöhungen der Leberenzyme und/oder des Serum-Bilirubin auf, ein kausaler Zusammenhang zu Lisinopril/Hydrochlorothiazid wurde jedoch nicht festgestellt. Selten wurde über hämolytische Anämie berichtet.

Andere Nebenwirkungen, die mit den Einzelkomponenten alleine beschrieben wurden und die potentielle Nebenwirkungen von Lisinopril HCT AWD sein könnten, sind:

Hydrochlorothiazid:

Anorexie, Magenreizung, Obstipation, Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht), Pankreatitis, Speicheldrüsenentzündung, Vertigo, Xanthopsie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Purpura, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, nekrotisierende Vaskulitis (kutane Vaskulitis), Fieber, Atemnot einschließlich Pneumonie und Lungenödeme, anaphylaktische Reaktionen, Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Elektrolytverschiebung einschließlich Hyponatriämie, Muskelkrämpfe, Unruhe, vorübergehend verschwommenes Sehen, Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Lupus-erythematodes-ähnliche Hautreaktionen, Lyell-Syndrom, interstitielle Nephritis.

Lisinopril:

Myokardinfarkt oder Schlaganfall, möglicherweise auf Grund übermäßigen Blutdruckabfalls bei Risikopatienten, Tachykardie, Angina pectoris, Synkope, Erröten, anaphylaktische Reaktionen, Raynaud-Syndrom, Proteinurie, Lichtempfindlichkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen, Stimmungsschwankungen, geistige Verwirrung, Vertigo sind aufgetreten - wie bei anderen Angiotensin Converting Enzym-Hemmern wurde über Geschmacksstörungen und Schlafstörungen berichtet. Über das Auftreten von Bronchospasmen, Rhinitis, Sinusitis, Alopezie, Urtikaria, Schwitzen, Pruritus, Psoriasis und schweren Hautkrankheiten (einschließlich Pemphigus, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme) wurde berichtet. Hyponatriämie, Urämie, Oligurie/Anurie, Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Hepatitis (hepatozellulär oder cholestatisch), Gelbsucht und hämolytische Anämie.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifischen Informationen bezüglich der Überdosierung der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid.

Die Behandlung richtet sich nach den Symptomen mit Korrektur der Dehydrierung, der Elektrolytstörungen und der Hypotonie. Magenentleerung und Magenspülung nach kurzzeitig zurückliegender Einnahme. Die Patienten sollten streng überwacht werden.

Lisinopril

Symptome der Überdosierung: schwere Hypotonie, Elektrolytverschiebungen und Nierenversagen. Nach Überdosierung sollten die Patienten streng überwacht werden.

Behandlung der Überdosierung: Die Behandlung richtet sich nach der Schwere und Art der Symptome. Maßnahmen, um die Resorption zu verhindern und die Elimination zu beschleunigen, sollten getroffen werden. Falls ein schwerer Blutdruckabfall auftritt, muss der Patient in Schocklage gebracht werden und unverzüglich eine intravenöse Infusion einer isotonischen Kochsalzlösung gegeben werden. Die Behandlung mit Angiotensin II (falls verfügbar) kann in Betracht gezogen werden.

ACE-Hemmer können aus dem Kreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Die Verwendung von high-flux Polyacrylonitril Dialysemembranen muss vermieden werden.

Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden.

Hydrochlorothiazid

Symptome der Überdosierung: Die Symptome werden durch Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge der exzessiven Diurese hervorgerufen. Falls auch Digitalis angewendet wurde, kann die Hypokaliämie von Herzrhythmusstörungen begleitet sein.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA03

Lisinopril HCT AWD besteht aus einer Kombination aus Lisinopril, einem Hemmstoff des Angiotensin converting enzyme und Hydrochlorothiazid, einem Thiaziddiuretikum. Beide Substanzen ergänzen sich in ihrem Wirkungsmechanismus und üben eine additive blutdrucksenkende Wirkung aus.

Lisinopril ist ein Peptidyl-Dipeptidase-Hemmstoff. Es hemmt das Angiotensin converting enzyme (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zu dem vasokonstriktorischen Peptid Angiotensin II katalysiert.

Angiotensin II stimuliert auch die Sekretion von Aldosteron in der Nebennierenrinde. Die Hemmung von ACE führt zu niedrigeren Konzentrationen von Angiotensin II im Plasma und dadurch zu einer verminderten vasokonstriktorischen Aktivität sowie einer geringeren Aldosteronsekretion. Der letztgenannte Effekt kann zu einem Anstieg der Serumkalium-Konzentration führen.

Während angenommen wird, dass der Mechanismus, mit dem Lisinopril den Blutdruck senkt, primär die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist, wurde für Lisinopril gezeigt, dass es auch eine blutdrucksenkende Wirkung bei Bluthochdruck-Patienten mit niedrigem Reninplasmaspiegel hat. ACE ist identisch mit der Kinase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Bradykinin ist ein wirksames vasodepressives Peptid. Inwiefern dessen erhöhte Spiegel eine Rolle bei der therapeutischen Wirkung von Lisinopril spielen, ist bis jetzt noch nicht geklärt.

Hydrochlorothiazid ist eine diuretisch und antihypertensiv wirksame Substanz. Es unterdrückt die renale Rückresorption der Elektrolyte im distalen Nierentubulus und erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chlorid zu ungefähr gleichen Teilen. Der Verlust von Natrium kann einen Verlust von Kalium und Natriumhydrogencarbonat nach sich ziehen.

Die blutdrucksenkende Wirkungsweise der Thiazide ist nicht bekannt. Thiazide beeinflussen den normalen Blutdruck gewöhnlich nicht.

Wenn zusätzlich andere Antihypertensiva angewendet werden, kann eine additive Blutdrucksenkung auftreten.

Lisinopril kann den Kaliumverlust, der durch Hydrochlorothiazid ausgelöst wird, verringern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Kombinationspräparat ist bioäquivalent zur getrennten Anwendung jeder der Einzelsubstanzen.

Resorption:

Lisinopril: Etwa 25 % mit einer interindividuellen Variabilität (6-60 %) bei allen untersuchten Dosen (5-80 mg). Die Resorption von Lisinopril wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 6-8 Stunden erreicht. Die Wirkung auf den Blutdruck wird nach 1-2 Stunden beobachtet. Die maximale Wirkung wird nach 6 Stunden erreicht und hält mindestens 24 Stunden an.

Hydrochlorothiazid: Die diuretische Wirkung wird innerhalb von 2 Stunden beobachtet. Die maximale Wirkung wird nach 4 Stunden erreicht. Die klinisch bedeutende diuretische Wirkung hält 6-12 Stunden an.

Verteilung:

Proteinbindung: Lisinopril bindet sich außer an ACE an keine anderen Proteine. Das verringerte Verteilungsvolumen bei älteren Patienten kann eine höhere Plasmakonzentration ergeben als bei jüngeren Patienten.

Halbwertszeit:

Lisinopril: Bei wiederholter Einnahme 12 Stunden. Hydrochlorothiazid: 5 ½-15 Stunden.

Metabolismus/Elimination:

Beide Wirkstoffe werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Etwa 60 % des Hydrochlorothiazids, das oral angewendet wird, wird innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Tierversuchen haben Hemmstoffe des Angiotensin Converting Enzyms schädliche Wirkungen auf die spätfetale Entwicklung gezeigt. Dadurch kam es zum Absterben des Feten und zu angeborenen Schädigungen, die vor allem den Schädel betrafen. Embryotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung und offener Ductus arteriosus wurden auch berichtet. Es wird angenommen, dass die Abnormalitäten in der Entwicklung zum Teil durch eine direkte Einwirkung von ACE-Hemmern auf das fetale Renin-Angiotensin System ausgelöst werden und zum Teil durch die Ischämie, die auf Grund der maternalen Hypotonie vorliegt und die den fetoplazentaren Blutfluss und die Sauerstoff-/Nährstoffzufuhr des Fetus hemmt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Mannitol

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

vorverkleisterte Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Zusätzlich in Lisinopril HCT AWD 10 mg/12,5 mg Tabletten:

Eisen(III)-hydroxid-oxid ∙ H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Lisinopril HCT AWD 10 mg/12,5 mg Tabletten:

Nicht über 25 °C lagern.

Lisinopril HCT AWD 20 mg/12,5 mg Tabletten:

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium Blister.

Packungsgrößen:

Lisinopril HCT AWD 10 mg/12,5 mg Tabletten: 10, 30, 50 und 100 Tabletten

Lisinopril HCT AWD 20 mg/12,5 mg Tabletten: 10, 30, 50 und 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

01445 Radebeul

Postfach 100157

01435 Radebeul

Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199

8. Zulassungsnummer(n)

Lisinopril HCT AWD 10 mg/12,5 mg Tabletten:57964.00.00

Lisinopril HCT AWD 20 mg/12,5 mg Tabletten:57964.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

15.12.2003 / 16.07.2008

10. Stand der Information

Dezember 2008