1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lisinopril TAD^® 5 mg

Lisinopril TAD^® 10 mg

Lisinopril TAD^® 20 mg

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff: Lisinopril-Dihydrat

Lisinopril TAD 5 mg:

5,44 mg Lisinopril-Dihydrat (entsprechend 5 mg Lisinopril)

Lisinopril TAD 10 mg:

10,89 mg Lisinopril-Dihydrat (entsprechend 10 mg Lisinopril)

Lisinopril TAD 20 mg:

21,77 mg Lisinopril-Dihydrat (entsprechend 20 mg Lisinopril)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Lisinopril TAD 5 mg:

Lisinopril TAD 5 mg ist eine weiße oder fast weiße, runde, flache Tablette mit der Prägung „5“ auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Lisinopril TAD 10 mg:

Lisinopril TAD 10 mg ist eine weiße oder fast weiße, quadratische, beidseitig nach außen gewölbte Tablette mit der Prägung „10“ auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Lisinopril TAD 20 mg:

Lisinopril TAD 20 mg ist eine weiße oder fast weiße, fünfeckige, beidseitig nach außen gewölbte Tablette mit der Prägung „20“ auf der einen und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Hypertonie

• Herzinsuffizienz, zusätzlich zu Diure­tika und, sofern geeignet, auch zu Digi­talis

• Akuter Myokardinfarkt - bei Patienten, die hämodynamisch stabil sind (systo­lischer Blutdruck >100 mmHg, Serum­kreatininkonzentration <177 mikromol/l [2,0 mg/dl] und Proteinurie <500 mg/24 Stunden). Lisinopril sollte zusätzlich zur üblichen Infarkt-Standardtherapie gege­ben werden, vorzugsweise zusammen mit Nitraten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Hinweis:

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/ oder Flüssigkeitsmangel (z.B. nach Erbre­chen, Durchfall, unter Diuretikabehandlung), bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie und bei älteren Pa­tienten kann es zu Beginn der Therapie mit Lisinopril zu einem übermäßigen Blutdruck­abfall kommen.

Falls möglich, sollte daher ein Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel vor Beginn der Therapie mit Lisinopril ausgeglichen bzw. eine be­stehende Diuretikatherapie in der Dosis redu­ziert oder gegebenenfalls beendet werden.

Die Behandlung mit Lisinopril ist bei diesen Patienten mit der geringsten Einzeldosis von 2,5 mg Lisinopril morgens zu beginnen.

Patienten, für die ein hohes Risiko einer schwe­ren akuten Hypotonie besteht, sind nach Gabe der ersten Dosis, aber auch nach jeglicher Dosiserhöhung von Lisinopril und/ oder des Diuretikums mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen. Dies trifft auch auf Patienten mit Angina pectoris oder zerebro­vaskulärer Ver­schlusskrankheit zu, bei denen eine übermäßige Blutdrucksenkung zum Myokardinfarkt oder zu einem Schlaganfall führen kann.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei schwerer Herzinsuffizienz soll die Ein­leitung der Therapie und die Dosisanpassung unter stationären Bedingungen erfolgen.

Anwendung bei Kindern

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei hypertensiven Kindern, die älter als 6 Jahre sind und keine Erfahrungen in den anderen Anwendungsgebieten (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Lisinopril TAD 5 mg/- 10 mg/-20 mg wird bei Kindern in anderen Anwendungsgebieten als der Hypertonie nicht empfohlen.

Die Anwendung von Lisinopril TAD 5 mg/- 10 mg/-20 mg wird bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Kindern mit schwerer Nierenschädigung (GFR 530 ml/min/1,73m²) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ansonsten gelten, soweit nicht anders ver­ordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Hypertonie

Die Behandlung sollte mit 5 mg Lisinopril morgens begonnen werden.

Die Dosis sollte so eingestellt werden, dass eine optimale Kontrolle des Blutdrucks ge­währleistet ist. Dosissteigerungen sollten da­bei nicht vor Ablauf von jeweils mindestens 3 Wochen vorgenommen werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 10 - 20 mg Lisinopril einmal täglich, jedoch können Dosen von bis zu 40 mg einmal täglich ver­abreicht werden.

Anwendung bei hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 – 16 Jahren

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg ist die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg einmal täglich und bei Patienten mit mehr als 50 kg Körpergewicht 5 mg einmal täglich. Bei Patienten, die 20 bis 50 kg wiegen, sollte die Dosierung bis zu einem Maximum von 20 mg täglich individuell angepasst werden, bei Patienten mit mehr als 50 kg bis zu einem Maximum von 40 mg. Dosierungen über 0,61 mg/kg (oder mehr als 40 mg) sind bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern mit einer verminderten Nierenfunktion sollte eine geringere Anfangsdosis oder ein verlängertes Dosisintervall in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz

Lisinopril kann als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Diuretika- und Digitalis­therapie gegeben werden.

Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Lisinopril morgens.

Die Erhaltungsdosis sollte schrittweise mit einer Erhöhung um jeweils 2,5 mg Lisinopril eingestellt werden. Eine Steigerung der Dosierung darf nur allmählich und in Ab­hängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie erfolgen. Do­siserhöhungen sollten frühestens nach 2 Wo­chen, vorzugsweise vier Wochen erfolgen.

Die Maximaldosis von 35 mg Lisinopril pro Tag darf nicht überschritten werden.

Akuter Myokardinfarkt bei hämodynamisch stabilem Zustand

Lisinopril sollte zusätzlich zu Nitraten (z.B. intravenös, transdermal) und der üblichen Infarkt-Standardtherapie gegeben werden. Die Behandlung mit Lisinopril soll innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftreten der Symptome des Myokardinfarktes begonnen werden, vorausgesetzt, dass die Patienten hämodynamisch stabil sind.

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg Lisinopril, nach 24 Stunden werden weitere 5 mg, nach 48 Stunden 10 mg Lisinopril gegeben. An­schließend beträgt die Dosis 10 mg Lisino­pril pro Tag. Bei Patienten mit einem systo­lischen Blutdruck von 120 mmHg vor The­rapiebeginn wird die Behandlung mit einer geringeren Dosis - 2,5 mg Lisinopril pro Tag - begonnen und diese Dosierung gegebenen­falls drei Tage fortgesetzt. Falls der systo­lische Blutdruck nach dieser Dosierung 100 mmHg beträgt, soll die Erhaltungsdosis 5 mg Lisinopril pro Tag nicht überschreiten. Gege­benenfalls kann zeitweise eine Reduktion auf 2,5 mg Lisinopril erfolgen. Wenn der systoli­sche Blutdruck, trotz Reduktion der Dosis auf 2,5 mg Lisinopril pro Tag, länger a1s eine Stunde unter 90 mmHg beträgt, muss Lisinopril abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Lisinopril sollte sechs Wochen lang fortgesetzt werden. Die gering­ste Erhaltungsdosis beträgt 5 mg Lisinopril pro Tag. Patienten, die Symptome oder Zei­chen einer chronischen Herzinsuffizienz ent­wickeln, sollten mit Lisinopril weiterbehan­delt werden (siehe Dosierung bei chronischer Herzinsuffizienz).

Dosierung bei Patienten mit mäßig einge­schränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clea­rance 30 - 60 m1/min) und älteren Patienten (über 65 Jahre)

Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Lisinopril, die Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Therapieerfolg und beträgt in der Regel 5 - 10 mg Lisinopril pro Tag. Die Maximaldosis von 20 mg Lisinopril pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Die Einnahme von Lisinopril kann unabhän­gig von den Mahlzeiten erfolgen, die angege­bene Tagesmenge sollte jedoch immer zur gleichen Tageszeit mit ausreichend Flüssig­keit (z.B. einem Glas Wasser) auf einmal eingenommen werden.

Die Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz bedeutet in der Regel eine Langzeittherapie.

Bei Myokardinfarktpatienten wird die Be­handlung zunächst über 6 Wochen durchge­führt. Bei Symptomen oder Zeichen von chronischer Herzinsuffizienz sollte die Be­handlung fortgeführt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Lisinopril darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Lisinopril oder andere ACE-Hemmer oder gegen einen der sonstigen Bestandteile

• anamnestisch bekanntem angioneuroti­schen Ödem (z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie) sowie bei he­reditärem oder idiopathischem Angio­ödem (vgl. 4.4. Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung)

• Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere)

• schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

• Dialyse

• Während einer Therapie mit Lisinopril darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methyl­allylsulfonat)-high-flux-Membranen (z.B. "AN69") erfolgen, da die Gefahr besteht, dass anaphylaktoide Reaktionen (Über­empfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Im Falle einer notfall­mäßigen Dialyse oder Hämofil­tration muss deshalb vorher auf ein anderes Arznei­mittel (jedoch keinen ACE-Hemmer) umgestellt werden oder eine andere Dialysemembran verwendet werden.

• hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie

• hämodynamischer Instabilität nach aku­tem Myokardinfarkt

• systolischem Blutdruck < 100 mmHg vor Beginn der Behandlung mit Lisino­pril

• kardiogenem Schock

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Therapiebeginn mit Lisinopril muss die Nierenfunktion überprüft und ein Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel ausgeglichen werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn, bei Ri­sikopatienten (Patienten mit Nierenfunk­tionsstörungen, klinisch relevanten Elektro­lytstörungen und/oder Flüssigkeitsmangel, Patienten mit schwerer oder renaler Hyper­tonie oder schwerer Herzinsuffizienz, älteren Patienten, Patienten mit gestörter Immun­reaktion oder Kollagenkrankheit) und bei gleichzeitiger systemischer Therapie mit Im­munsuppressiva (z.B. Kortikoide, Zytosta­tika, Antimetabolite), Allopurinol, Procain­amid oder Lithium sind regelmäßige Kon­trollen von Blutdruck und repräsentativen Laborparametern (insbesondere Serum-Elek­trolyte, Serumkreatinin und Blutbild) erfor­derlich.

Hypotonie

Lisinopril kann, insbesondere nach der Ini­tialgabe, einen starken Blutdruckabfall be­wirken. Eine Hypotonie tritt eher bei Pa­tienten mit Elektrolyt- oder Flüssigkeits­mangel auf (z.B. unter gleichzeitiger Thera­pie mit Diuretika, bei salzarmer Kost, bei Erbrechen oder Durchfall) und wurde vor­wiegend bei Patienten mit schwerer Herz­insuffizienz mit bzw. ohne assoziierte Nie­reninsuffizienz und bei schwerem oder durch Nierenerkrankungen bedingtem Bluthoch­druck, beobachtet.

Auch bei Patienten mit Koronar- oder Ze­rebralsklerose, bei denen es auf Grund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten.

Die Behandlung dieser Patienten darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwä­gung und unter regelmäßiger Kontrolle re­präsentativer klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Die Behandlung sollte in diesen Fällen mit einer niedrigen Dosierung begonnen und die Dosis vorsichtig, unter Überwachung von Nierenfunktion und Kaliumspiegel, erhöht werden. Falls möglich, sollte bei der Ein­leitung der Therapie eine bestehende Diureti­katherapie vorübergehend ausgesetzt werden.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzleistungsschwäche oder Nierenerkran­kungen (einschließlich Nierenarterienveren­gung) wurde über Nierenversagen im Zu­sammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern berichtet.

Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt

Die Anwendung von Lisinopril bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt kann zu an­haltendem Blutdruckabfall oder Nierenfunk­tionsstörungen führen. Die Therapie mit Lisinopril muss bei Patienten abgebrochen werden, bei denen der systolische Blutdruck länger als eine Stunde auf Werte unter 90 mmHg abfällt.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz in unmittelbarer Folge eines akuten Herz­infarktes (Myokardinfarkt, Killip-Klasse IV) darf Lisinopril zunächst nicht angewendet werden, sondern erst, wenn die Hämody­namik stabil ist.

Patienten mit akutem Myokardinfarkt dürfen nicht mit Lisinopril behandelt werden, wenn aufgrund einer vorangegangenen Behandlung mit einem Vasodilatator das Risiko einer zu­sätzlichen schwerwiegenden Verschlech­terung der hämodynamischen Situation besteht.

Renovaskuläre Hypertonie / Nierenarterien­stenose

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/oder Nierenarterienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz durch die Einnahme von Lisinopril.

Die Behandlung von Patienten mit renovas­kulärer Hypertonie und/oder einseitiger Nie­renarterienstenose sollte deshalb unter stren­ger ärztlicher Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion durchgeführt werden.

Bei Patienten mit bestehender beidseitiger Nierenarterienstenose bzw. Stenose der Nie­renarterie bei Einzelniere ist die Anwendung von Lisinopril kontraindiziert (vgl. 4.3 Ge­genanzeigen).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion darf Lisinopril nur nach sehr kri­tischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunk­tion angewendet werden. Bei diesen Pa­tienten sollte Lisinopril vorsichtig dosiert werden (vgl. 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffi­zienz (Kreatininclearance unter 30 ml/min) ist die Anwendung von Lisinopril kontra­indiziert (vgl. 4.3 "Gegenanzeigen").

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehenden Nie­renerkrankungen (einschließlich Nierenar­terienstenose) wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern berichtet. Eine durch Lisinopril bedingte Niereninsuffizienz ist bei umgehen­der Diagnose und angemessener Therapie im Allgemeinen reversibel.

Bei akutem Myokardinfarkt soll bei Patien­ten mit Nierenfunktionsstörungen (Serum­kreatinin 177 mikromol/1 [2,0 mg/d1] und Proteinurie 500 mg/24 h) die Therapie mit Lisinopril nicht begonnen werden. Ent­wickelt sich während der Behandlung mit Li­sinopril eine Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin-Clearance < 30 ml/min oder eine Verdopplung des vor der Behandlung er­mittelten Serum-Kreatinin-Wertes), muss die Behandlung mit Lisinopril abgebrochen wer­den.

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit Lisinopril kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Herz­insuffizienz. Die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika oder die Gabe von Kaliumsupplementen kann zu einem sig­nifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Scheint die gleichzeitige Gabe der oben genannten Wirkstoffe dennoch ange­zeigt, sollte während ihrer Anwendung die Kaliumkonzentration im Serum regelmäßig überwacht werden.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Nierenfunk­tionseinschränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen von Lisinopril kann es in sel­tenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) darf Lisinopril nur nach sehr kriti­scher Nutzen-Risiko-Abwägung unter regel­mäßiger Kontrolle klinischer und labor­chemischer Parameter angewendet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronis­mus sprechen im Allgemeinen nicht auf An­tihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Li­sinopril nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kommt es möglicher­weise zu einer stärkeren Blutdrucksenkung durch Lisinopril als bei jüngeren Patienten. Deshalb sollte die Therapie älterer Patienten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber wird eine Initial­dosis von 2,5 mg Lisinopril sowie eine Über­wachung von Blutdruck und Nierenfunktion, insbesondere bei Therapiebeginn, empfohlen.

LDL-Lipid-Apherese/Desensibilisierungs­therapie

Während einer LDL (low-density lipopro­tein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktio­nen auftreten. Während einer Desensibilisie­rungstherapie gegen Insektengifte (z.B. Bie­nen-, Wespenstich) und gleichzeitiger An­wendung eines ACE-Hemmers können eben­falls lebensbedrohliche anaphylaktoide Reak­tionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Er­brechen, allergische Hautreaktionen) auftre­ten.

Falls eine LDL-Apherese bzw. Desensibili­sierungstherapie gegen Insektengifte notwen­dig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch andere Arzneimittel gegen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz zu ersetzen.

Angioneurotisches Ödem (vgl. 4.3. "Gegen­anzeigen")

Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx wurden selten bei Pa­tienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril behandelt wurden, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Be­handlung auftreten. In diesen Fällen muss Lisinopril sofort abgesetzt und eine geeignete Über­wachung des Patienten eingeleitet wer­den.

Angioödeme mit Zungen-, Stimmritzen- und/ oder Kehlkopfbeteiligung können lebensbe­drohlich sein. Eine Notfallbehandlung, unter anderem mit sofortiger subkutaner Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. langsamer in­travenöser Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisungen beachten!) unter EKG- und Blutdrucküberwachung muss ein­geleitet werden, weiterhin Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atem­wege, im Anschluss daran systemische Glu­kokortikoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von An­tihistaminika und H₂­Rezeptorantagonisten empfohlen.

Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C₁-Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁-Inaktivator erwogen werden. Die Patienten müssen stationär aufgenom­men werden. Eine geeignete Überwachung über mindestens 12 bis 24 Stunden sollte erfolgen, um den völligen Rückgang der Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten.

Im Vergleich mit nicht-schwarzen Patienten wurde bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter Therapie mit ACE-Hemmern wurde bei hypertensiven Patienten in seltenen Fäl­len eine Neutropenie bzw. Agranulozytose beobachtet. Dies trat häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung auf, ins­besondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems (wie z.B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) oder bei gleichzeitiger im­munsuppressiver Therapie.

Vor Therapiebeginn mit Lisinopril ist des­halb bei Patienten mit gestörter Immun­reaktion oder Kollagenkrankheit sowie bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktion unterdrücken (z.B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite) oder bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder Lithium eine kritische Nut­zen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Reprä­sentative klinische und laborchemische Para­meter sind regelmäßig zu kontrollieren.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Lisi­nopril Symptome wie Fieber, Lymph­knotenschwellungen und/oder Halsentzün­dung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.

Chirurgische Eingriffe/Anästhesie

Während größerer chirurgischer Eingriffe und bei der Anwendung von Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisi­nopril die Bildung von Angiotensin II infolge kompensierender Renin-Freisetzung blockie­ren. Ein Blutdruckabfall, der auf diesen Wirkmechanismus zurückzuführen ist, kann durch die Gabe von Volumenexpandern be­hoben werden. Der entsprechende Narkose­arzt muss daher über die Behandlung mit Lisinopril informiert werden.

Ethnische Unterschiede

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe kann die den Blutdruck senkende Wirkung von Lisinopril weniger ausgeprägt sein als bei Patienten mit anderer Hautfarbe.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkun­gen

Folgende Wechselwirkungen zwischen Lisi­nopril oder anderen ACE-Hemmern sind be­schrieben worden:

Die den Blutdruck senkende Wirkung von Lisinopril kann verstärkt werden durch:

• andere Antihypertensiva, insbesondere durch Diuretika

• Alkohol (mit möglicher gleichzeitiger Verstärkung der Alkoholwirkung).

Eine Abschwächung der (blutdrucksenken­den) Wirkung von Lisinopril ist möglich durch:

• Analgetika, Antiphlogistika (z.B. Ace­tylsalicylsäure, Indometacin). Bei gleichzeitiger Verabreichung von nicht­steroidalen Antiphlogistika kann sich eine bereits eingeschränkte Nierenfunk­tion weiter verschlechtern.

• Sympathomimetika

• Kochsalz

• Antazida (infolge einer Verminderung der Bioverfügbarkeit von Lisinopril).

Durch Lisinopril können in ihrer Wirkung verstärkt werden:

• Kalium, kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) sowie andere Arzneimittel, die ihrerseits zu einer erhöhten Serum-Kalium-Kon­zentration führen

• Lithium (regelmäßige Kontrolle des Li­thiumspiegels!)

• orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharn­stoff, Biguanide) und Insulin

Eine Abnahme der Zahl weißer Blutzellen mit dem Risiko einer Leukopenie kann auf­treten bei gleichzeitiger Gabe von Lisinopril und:

• Allopurinol

• Zytostatika, Immunsuppressiva und systemischen Kortikoiden

• bestimmten Arzneimitteln zur Behand­lung von Herzrhythmusstörungen (Procain­amid).

Bestimmte Arzneimittel, die im Rahmen von operativen Eingriffen (insbesondere zur Nar­kose) eingesetzt werden (Hypnotika, Narko­tika, Anästhetika), können durch die gleich­zeitige Einnahme von Lisinopril in ihrer Wirkung verstärkt werden oder zu schweren Nebenwirkungen führen (vgl. 4.4 "Warn­hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung")

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerscaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinopril TAD 5 mg/-10 mg/-20 mg in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril TAD 5 mg/-10 mg/-20 mg nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma­schinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kon­trolle. Durch individuell auftretende unter­schiedliche Reaktionen kann das Reaktions­vermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beein­trächtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwir­ken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Lisinopril oder anderen ACE-Hemmern beobachtet:

Herz-Kreislauf

Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie mit Lisinopril sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Diuretika-Vorbehandlung, Erbrechen/Durchfall), gleich­zeitig vorhandener Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie, bei älteren Patienten, aber auch bei Erhöhung der Do­sierung von Lisinopril und/oder gleichzeitig verabreichter Diuretika kann eine übermäßi­ge Blutdruck­senkung (Hypotonie, Ortho­stase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, gelegentlich auch mit Bewusst­seinsverlust (Synkope) auf­treten.

Über folgende Nebenwirkungen wurde sehr selten im Zusammenhang mit einem ver­stärkten Blutdruckabfall berichtet: Tachykar­die, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokard­infarkt, TIA oder Schlaganfall.

Wenn Lisinopril bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt angewendet wird, kann es häufig - insbesondere während der ersten 24 Stunden eines akuten Myokardinfarktes - zu einem AV-Block 2. oder 3. Grades und/oder einer schweren Hypotonie und/oder Nieren­funktionsstörungen, in gelegentlichen Fällen auch zum kardiogenen Schock, kommen.

Niere

Häufig, insbesondere bei hohen Lisinopril Dosierungen, können Nierenfunktionsstörun­gen auftreten oder verstärkt werden, sehr selten, vor allem bei renaler Hypertonie, bis zum akuten Nierenversagen. Gelegentlich wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleich­zeitiger Verschlechterung der Nierenfunk­tion, beobachtet.

Atemwege

Häufig können anhaltender trockener Reiz­husten und Bronchitis, gelegentlich Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, sehr selten Bronchospas­mus, Glossitis und Mundtrockenheit auftre­ten.

Sehr selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Be­teiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (vgl. 4.4 "Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Das Auftreten einer allergischen Alveolitis (eosinophile Pneumonie) wurde sehr selten im Zusammenhang mit Lisinopril beschrie­ben.

Magen-Darm-Trakt/Leber

Häufig können Übelkeit, Oberbauchbe­schwerden und Verdauungsstörungen, gele­gentlich Erbrechen, Durchfall, Obstipation und Appetitlosigkeit auftreten.

Gelegentlich wurde unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) führen kann. Der Zusammenhang ist unklar.

Sehr selten wurden Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Pankrea­titis und Ileus unter ACE-Hemmer-Therapie beschrieben.

Haut, Gefäße

Häufig können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, gelegentlich Urtikaria, Pruri­tus sowie ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten.

Sehr selten sind schwerwiegende Hautreak­tionen wie Pemphigus, Erythema exsuda­tivum multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom sowie toxische Epidermolyse beschrie­ben worden.

Hautveränderungen können mit Fieber, My­algien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitis, Eo­sinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/ oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Sehr selten wurden psoriasiforme Hautverän­derungen, Photosensibilität, Flush, Diapho­rese, Alopezie, Onycholyse und eine Ver­stärkung einer Raynaud-Symptomatik unter der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet.

Nervensystem

Häufig können Kopfschmerzen und Müdig­keit auftreten, gelegentlich Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Verwirrtheit, Ohrensausen, ver­schwommenes Sehen sowie Geschmacks­veränderungen oder vorübergehender Ge­schmacksverlust.

Laborparameter

Häufig kann eine Senkung von Hämoglobin­konzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl (Leukopenie, Neutrope­nie, Eosinophilie, sehr häufig Thrombo­zytopenie) auftreten. Gelegentlich kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränk­ter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, sehr selten zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.

Sehr selten wurde bei Patienten mit kon­genitalem G-6-PDH-Mangel über Hämolyse und hämolytische Anämie berichtet.

Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, kann die Serum­konzentration von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkon­zentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum beobachtet. Bei hyporeninämischem Hypoaldosteronis­mus, der am häufigsten bei älteren Dia­betikern mit diabetischer Nephropathie auf­tritt, kann es zu schweren Hyperkaliämien kommen.

Bei hohen Lisinopril-Dosierungen zur Thera­pie der Herzinsuffizienz können vermehrt erhöhte Serumkonzentrationen von Kalium, Kreatinin, Harnstoff und NPN (Nichteiweiß-Stickstoff) auftreten.

Sehr selten kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentration im Serum kommen.

Im Urin kann eine vermehrte Eiweißaus­scheidung auftreten.

Hinweise:

Die oben genannten Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Lisinopril kontrolliert werden. Insbeson­dere zu Behandlungsbeginn und bei Risiko­patienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Kollagenkrankheit), unter Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopu­rinol oder Procainamid sind Kontrollen der Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sowie des Blutbildes in kurzen Zeit­abständen angezeigt.

Beim Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit Lisinopril abzubrechen und die Patienten sind ärztlich zu überwachen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Haut­reaktion muss die Therapie mit Lisinopril abgebrochen werden!

Sicherheitsdaten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Lisinopril von hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen gut vertragen wird und dass das Sicherheitsprofil in dieser Altersgruppe mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar ist.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdo­sierung sind folgende Symptome möglich: schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislauf­schock, Elektrolytstörungen und Nierenver­sagen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allge­meinen Maßnahmen, die der Elimination von Lisinopril dienen (z.B. Magenspülung, Ver­abreichung von Adsorbentien und Natrium­sulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Lisinopril), müssen unter in­tensivmedizinischen Bedingungen die Vital­parameter überwacht und korrigiert werden. Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei feh­lendem Ansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann er­wogen werden.

Bradykardie sollte durch Atropingabe behan­delt werden. Bei therapierefraktärer Brady­kardie sollte eine Schrittmachertherapie er­wogen werden.

Lisinopril ist dialysierbar. Die Verwendung von High-flux-Polyacrylonitrilmembranen muss dabei vermieden werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Stoff- oder Indikationsgruppe

ACE-Hemmer (Angiotensin-Converting-En­zym-Hemmer)

ATC-Code: C09AA03

Lisinopril ist ein Hemmstoff des Angioten­sin-Converting-Enzyms. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl­dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II kataly­siert. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung von Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Ab­nahme der Aldosteronsekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kaliumkonzen­tration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Er­höhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepres­sorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der den Blutdruck senkenden Wirkung der ACE-Hemmer betei­ligt und für bestimmte Nebenwirkungen mit­verantwortlich ist.

Lisinopril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. In hämodynami­schen Untersuchungen bewirkte Lisinopril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes.

Der Beginn der antihypertensiven Wirkung wird im Allgemeinen ca. 1 - 2 Stunden nach oraler Gabe von Lisinopril beobachtet. Die maximale Wirkung wird in der Regel nach ca. 6 - 8 Stunden erreicht. Die maximale blutdrucksenkende Wirksamkeit von Lisino­pril ist nach 3 - 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während einer Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Lisinopril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Lisi­nopril eine Abnahme des peripheren syste­mischen Widerstandes und eine Erhöhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus re­sultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme des ventrikulären Füllungsdrucks). Ferner wurde eine Zunah­me von Herzminutenvolumen, Schlagarbeits­index und Belastungskapazität unter der Be­handlung mit Lisinopril beobachtet.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt bei hämodynamisch stabilem Zustand kann Lisinopril, insbesondere, wenn es zu­sammen mit Nitraten gegeben wird, die Aus­bildung einer linksventrikulären Dysfunktion oder einer Herzinsuffizienz verhindern oder vermindern und die Überlebensrate erhöhen (GISSI III-Studie).

In einer klinischen Studie mit 115 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril einmal am Tag und Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhielten 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal am Tag. Nach zwei Wochen verringerte Lisinopril einmal täglich verabreicht, den Blutdruck dosisabhängig, wobei sich bei Dosen von mehr als 1,25 mg eine durchgängige antihypertensive Wirksamkeit zeigte. Diese Wirkung wurde durch einen Auslassversuch bestätigt. Dabei stieg der diastolische Blutdruck bei Patienten, die Placebo erhielten, um ca. 9 mm Hg stärker an, als bei Patienten, die weiterhin mittlere und hohe Dosen Lisinopril erhielten. Die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisinopril zeigte sich durchgängig bei den verschiedenen demographischen Subgruppen: Alter, Tanner-Stadien, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Lisinopril zu etwa 25% resorbiert. Die Absorption wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nicht beeinflusst.

Maximale Plasmakonzentrationen werden et­wa 6 - 8 Stunden nach der oralen Gabe er­reicht. Patienten mit akutem Myokardinfarkt zeigten hierbei eine leicht verlängerte Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma­konzentration.

Lisinopril wird außer an das ACE anschei­nend nicht an andere Plasmaproteine gebun­den. Lisinopril wird nicht metabolisiert, sondern vollständig und unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Ausscheidung von Lisinopril entsprechend dem Ausmaß der Funktionseinschränkung vermindert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate weniger als 60 ml/min beträgt.

Die nicht an ACE gebundene freie Lisino­prilfraktion hat eine Halbwertzeit von etwa 12 Stunden. Demgegenüber weist die an das Angiotensin-Converting-Enzym gebundene Fraktion eine Halbwertzeit von 41 Stunden auf. Diese verlängerte terminale Elimination führt nicht zu einer Akkumulation des Wirk­stoffs.

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) und bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz ist die renale Clearance von Lisinopril reduziert und somit die systemische Verfügbarkeit erhöht.

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde bei 29 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einer GFR über 30ml/min/1,73m² untersucht. Nach Dosierungen von 0,1 bis 0,2 mg/kg traten die Steady-State-Peak-Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 6 Stunden ein und der resorbierte Anteil, berechnet auf Basis der Wiederfindung im Urin, betrug ungefähr 28%. Diese Werte sind mit den zuvor bei Erwachsenen ermittelten Daten vergleichbar. Die AUC- und Cmax-Werte bei Kindern in dieser Studie stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Lisinopril zeigte in entsprechenden Standard­tests in vitro und in vivo keine mutagenen oder kanzerogenen Eigenschaften.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumstearat, Talkum, Mannitol, Mais­stärke, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

der Fertigarzneimittel im unversehrten Be­hältnis 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückpackungen aus PVC-Folie ver­schweißt mit einer Aluminium-Folie oder Verbundfolienbeutel.

Lisinopril TAD 5 mg:

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung (gebündelt) mit 300 (ggf. 10x30) Tabletten

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lisinopril TAD 10 mg:

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2), 98 (N3) und 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung (gebündelt) mit 300 (ggf. 10x30) Tabletten

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lisinopril TAD 20 mg:

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2), 98 (N3) und 100 (N3) Tabletten

Anstaltspackung (gebündelt) mit 300 (ggf. 10x30) Tabletten

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Telefon: 04721/606-0

Telefax: 04721/ 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Lisinopril TAD 5 mg:

43939.00.00

Lisinopril TAD 10 mg:

43939.01.00

Lisinopril TAD 20 mg:

43939.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

14.03.2002

10. Stand der Information

April 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig