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• 13.01.2016   Fachinformation (deutsch)
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FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Lisodura 5 mg, Tabletten Lisodura 10 mg, Tabletten Lisodura 20 mg, Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lisodura 5 mg

Eine Tablette enthält 5 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat).

Lisodura 10 mg

Eine Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat).

Lisodura 20 mg

Eine Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Lisodura 5 mg sind weiße oder fast weiße, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten mit der Prägung „5“ auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Lisodura 10 mg sind weiße oder fast weiße, viereckige, bokonvexe Tabletten mit der Prägung „10“ auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Lisodura 20 mg sind weiße, fünfeckige Tabletten mit der Prägung „20“ auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der Hypertonie.

Herzinsuffizienz

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz.

Akuter Myokardinfarkt.

Kurzzeitbehandlung (6 Wochen) hämodynamisch stabiler Patienten innerhalb von 24 Stunden nach akutem Myokardinfarkt.

Renale Komplikationen infolge eines Diabetes mellitus

Behandlung von Nierenerkrankungen bei hypertensiven Patienten mit Typ 2-Diabetes und beginnender Nephropathie (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die Dosis richtet sich nach dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie

Lisinopril kann als Monotherapie oder in Kombination mit Bluthochdruckmitteln anderer Substanzklassen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Anfangsdosis

Bei Bluthochdruckpatienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, kardialer Dekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es nach Einnahme der ersten Dosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2,5-5 mg Lisinopril empfohlen. Die Behandlung sollte unter ärztlicher Überwachung eingeleitet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich (siehe Tabelle 1 weiter unten).

Erhaltungsdosis

Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Stellt sich die gewünschte therapeutische Wirkung mit einem bestimmten Dosisniveau nicht innerhalb von 2 bis 4 Wochen ein, kann die Dosis im Allgemeinen weiter erhöht werden. Die höchste in kontrollierten klinischen Langzeitstudien angewendete Dosis betrug 80 mg/Tag.

Patienten unter Behandlung mit einem Diuretikum

Zu Beginn der Behandlung mit Lisinopril kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Wahrscheinlicher ist dies bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, weil bei diesen Patienten möglicherweise ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel vorliegt. Wenn möglich, sollte eine bestehende diuretische Behandlung 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril abgesetzt werden. Bei Bluthochdruckpatienten, bei denen die diuretische Behandlung nicht abgesetzt werden kann, sollte die Lisinoprilbehandlung mit einer Dosis von 5 mg pro Tag begonnen werden. Die Nierenfunktion und die Serumkaliumspiegel sollten kontrolliert werden. Die weitere Dosierung von Lisinopril ist entsprechend der Wirkung auf den Blutdruck anzupassen. Falls notwendig, kann die diuretische Behandlung wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion richtet sich die Dosis nach der Kreatinin-Clearance, siehe Angaben in Tabelle 1.

Tabelle 1 Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Anfangsdosis (mg/Tag)
< 10 ml/min (einschließlich Dialysepatienten)	2,5 mg*
10-30 ml/min	2,5-5 mg
31-80 ml/min	5-10 mg

*Dosierung und Dosierungsintervall sollten entsprechend der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden.

Die Dosis kann weiter bis zur gewünschten Einstellung des Blutdrucks, maximal jedoch auf 40 mg täglich aufdosiert werden.

Anwendung bei hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 - 16 Jahren

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg ist die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg einmal täglich und bei Patienten mit mehr als 50 kg Körpergewicht 5 mg einmal täglich. Bei Patienten, die 20 bis 50 kg wiegen, sollte die Dosierung bis zu einem Maximum von 20 mg täglich individuell angepasst werden, bei Patienten mit mehr als 50 kg bis zu einem Maximum von 40 mg. Dosierungen über 0,61 mg/kg (oder mehr als 40 mg) sind bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern mit einer verminderten Nierenfunktion sollte eine geringere Anfangsdosis oder ein verlängertes Dosisintervall in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz

Zur Behandlung der symptomatischem Herzinsuffizienz wird Lisinopril als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Therapie mit einem Diuretikum und, falls angezeigt, Digitalis oder BetaBlockern angewendet. Die Anfangsdosis von Lisinopril kann 2,5 mg einmal täglich betragen und sollte unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu überwachen. Eine Dosissteigerung erfolgt:

•    in Schritten von nicht mehr als 10 mg

•    in Abständen von mindestens 2 Wochen

• auf die höchste vom Patienten tolerierte Dosis bis zu einer Höchstdosis von 35 mg einmal täglich.

Eine Anpassung der Dosis richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung.

Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine symptomatische Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die eine hoch dosierte Diuretikabehandlung erhalten haben, sollten diese Zustände, falls möglich, vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril korrigiert werden. Die Nierenfunktion und die Kaliumspiegel sollten kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Akuter Myokardinfarkt.

Die Patienten sollten, falls geeignet, die empfohlenen Standardbehandlungen wie Thrombolytika, Acetylsalicylsäure oder Beta-Blocker erhalten. Intravenöses oder transdermales Nitroglyzerin kann zusammen mit Lisinopril angewendet werden.

Anfangsdosis (in den ersten 3 Tagen nach dem Infarkt)

Die Behandlung mit Lisinopril kann innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden. Bei einem systolischen Blutdruck < 100 mm Hg sollte die Behandlung nicht begonnen werden. Die erste Dosis Lisinopril beträgt 5 mg, gefolgt von 5 mg nach 24 Stunden, 10 mg nach 48 Stunden und anschließend 10 mg einmal täglich. Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck (< 120 mm Hg) bei Behandlungsbeginn oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollten eine niedrigere Dosis von 2,5 mg erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) richtet sich die Anfangsdosis von Lisinopril nach der Kreatinin-Clearance (siehe Tabelle 1).

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Auftreten einer Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mm Hg) kann eine Dosis von 5 mg täglich angewendet werden, die bei Bedarf zeitweise auf 2,5 mg reduziert werden kann. Bei anhaltend niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck < 90 mm Hg über mehr als 1 Stunde) sollte Lisinopril abgesetzt werden.

Die Behandlung sollte über 6 Wochen fortgesetzt und der Patient dann erneut beurteilt werden. Bei Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz sollte die Behandlung mit Lisinopril fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Renale Komplikationen infolge eines Diabetes mellitus

Bei hypertensiven Patienten mit Typ 2-Diabetes und beginnender Nephropathie beträgt die Dosis 10 mg Lisinopril einmal täglich, die bei Bedarf auf 20 mg einmal täglich erhöht werden kann, um einen diastolischen Blutdruck < 90 mm Hg im Sitzen zu erzielen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) richtet sich die Anfangsdosis von Lisinopril nach der Kreatinin-Clearance (siehe Tabelle 1).

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei hypertensiven Kindern, die älter als 6 Jahre sind und keine Erfahrungen in den anderen Anwendungsgebieten (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern in anderen Anwendungsgebieten als der Hypertonie nicht empfohlen.

Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Kindern mit schwerer Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Älteren Patienten

In klinischen Studien wurde keine altersbezogene Veränderung des Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils von Lisinopril beobachtet. Liegt bei einem älteren Patienten jedoch eine Einschränkung der Nierenfunktion vor, ist die Anfangsdosis von Lisinopril anhand der in Tabelle 1 aufgeführten Richtwerte festzulegen. Danach wird die Dosis entsprechend der Wirkung auf den Blutdruck angepasst.

Anwendung nach Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisinopril bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Die Anwendung von Lisinopril bei diesen Patienten wird deshalb nicht empfohlen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Lisodura Tabletten werden einmal täglich eingenommen. Wie bei anderen Arzneimitteln zur einmal täglichen Einnahme sollten die Tabletten immer etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Lisinopril wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen anderen Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Angioneurotisches Ödem infolge einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer in der Vorgeschichte.

•    Hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem.

•    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

•    Die gleichzeitige Anwendung von Lisodura mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkomplizierter Verlaufsform einer Hypertonie selten auf. Bei Hypertoniepatienten, die mit Lisinopril behandelt werden, kommt es eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Flüssigkeitsmangel vorliegt, z. B. infolge von Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen oder wenn der Patient an einer schweren Renin-bedingten Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitig bestehender Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt am ehesten bei Patienten mit schwereren Formen der Herzinsuffizienz auf, die sich in der Anwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, dem Vorliegen einer Hyponatriämie oder einer eingeschränkten Nierenfunktion widerspiegeln. Diese Patienten sollten bei Therapiebeginn und Dosisanpassung engmaschig kontrolliert werden. Entsprechende Überlegungen gelten auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebralen Insult führen kann.

Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die liegende Position gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall spricht nicht gegen weitere Einnahmen. Die Behandlung kann normalerweise ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion wieder gestiegen ist.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem bis niedrigem Blutdruck kann es unter Behandlung mit Lisinopril zu einer weiteren Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt ist bekannt und normalerweise kein Grund für ein Absetzen der Behandlung. Wird die Hypotonie symptomatisch, kann eine Senkung der Dosis oder ein Absetzen von Lisinopril notwendig sein.

Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt

Wenn bei Patienten mit akutem Herzinfarkt durch die Gabe eines Vasodilatators eine weitere hämodynamische Verschlechterung zu erwarten ist, darf eine Behandlung mit Lisinopril nicht begonnen werden. Dies gilt für Patienten mit einem systolischen Blutdruck von < 100 mm Hg oder bei kardiogenem Schock. Die Dosis sollte in den ersten 3 Tage nach dem Infarkt gesenkt werden, wenn der systolische Blutdruck < 120 mm Hg beträgt. Fällt der systolische Blutdruck auf < 100 mm Hg, sollte die Erhaltungsdosis auf 5 mg oder zeitweise auf 2,5 mg reduziert werden. Bei anhaltend niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck < 90 mm Hg über mehr als 1 Stunde) sollte Lisinopril abgesetzt werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer ist auch Lisinopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes wie einer Aortenstenose oder hypertrophen Kardiomyopathie mit Vorsicht anzuwenden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) ist die Anfangsdosis von Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2) und anschließend dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung anzupassen. Die regelmäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatininspiegel ist bei diesen Patienten Bestandteil der üblichen medizinischen Überwachung.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann die nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftretende Hypotonie zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen.

In solchen Fällen wurde über ein akutes, in der Regel reversibles Nierenversagen berichtet.

Bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, kam es in einigen Fällen zu einem Anstieg von Blutharnstoff und Serumkreatinin, der in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel war. Dies ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz wahrscheinlicher. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung deshalb unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit einer niedrigen Dosis und vorsichtiger Dosistitration begonnen werden. Da die Behandlung mit einem Diuretikum zu den oben beschriebenen Zuständen beitragen kann, sollte dieses während der ersten Wochen der Behandlung mit Lisinopril abgesetzt und die Nierenfunktion kontrolliert werden.

Bei hypertensiven Patienten ohne Anzeichen einer vorbestehenden renovaskulären Erkrankung kam es in einigen Fällen zu einem in der Regel leichten und vorübergehenden Anstieg von Blutharnstoff und Serumkreatinin, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Lisinopril mit einem Diuretikum. Dies ist bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung wahrscheinlicher. Eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril kann notwendig sein.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt sollte eine Behandlung mit Lisinopril bei Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion, definiert als Serumkreatininspiegel > 177 pmol/l und/oder Proteinurie > 500 mg/24 h, nicht begonnen werden. Entwickelt sich im Verlauf der Behandlung mit Lisinopril eine Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin > 265 pmol/l oder eine Verdopplung des Wertes vor Behandlung) sollte ein Absetzen der Behandlung mit Lisinopril in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme im Gesicht, an Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden selten bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden, beobachtet und können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In diesen Fällen ist Lisinopril sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung und Überwachung des Patienten einzuleiten, um sicherzustellen, dass die Symptome vollständig abgeklungen sind, bevor der Patient entlassen wird. Selbst in den Fällen, in denen nur eine Schwellung der Zunge ohne Atemnot vorliegt, müssen die Patienten mitunter über längere Zeit beobachtet werden, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden unter Umständen nicht ausreicht.

In sehr seltenen Fällen verliefen angioneurotische Ödeme mit Beteiligung des Kehlkopfs oder der Zunge tödlich. Bei Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfs kommt es eher zu einer Obstruktion der Atemwege, vor allem bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen an den Atemwegen in der Krankengeschichte. In diesen Fällen ist unverzüglich eine Notfallbehandlung einzuleiten, z. B. die Gabe von Adrenalin und/oder die Freihaltung der

Atemwege. Der Patient muss so lange engmaschig ärztlich überwacht werden, bis die Symptome vollständig und anhaltend abgeklungen sind.

Bei schwarzen Patienten wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern im Vergleich zu nichtschwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Bei Patienten mit einem Angioödem in der Krankengeschichte, das nicht mit einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im Zusammenhang stand, besteht unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern möglicherweise ein Risiko für ein Angioödem (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten, bei denen im Rahmen der Dialyse High-flux-Membranen (z.B. AN 69) eingesetzt wurden und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten ist die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung zu ziehen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Die Reaktionen konnten durch eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Apherese vermieden werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie Bei Patienten, die während einer Desensibilisierung (z. B. mit Insektengift) mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Reaktionen konnten durch eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vermieden werden, traten jedoch nach versehentlicher erneuter Anwendung wieder auf.

Leberinsuffizienz

ACE-Hemmer wurden selten mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit einer cholestatischen Gelbsucht beginnt und bis zur fulminanten Lebernekrose mit (manchmal) tödlichem Verlauf fortschreitet. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Wenn ein Patient unter Behandlung mit Lisinopril eine Gelbsucht oder ausgeprägte Erhöhungen der Leberenzyme entwickelt, ist die Behandlung abzusetzen und der Patient angemessen ärztlich zu überwachen.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Die Neutropenie und die Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril ist vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die an Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung leiden oder gleichzeitig mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht anzuwenden. In einigen Fällen entwickelten diese Patienten schwer wiegende Infektionen, die in wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Bei diesen Patienten ist unter Behandlung mit Lisinopril die Leukozytenzahl regelmäßig zu kontrollieren und der Patient anzuweisen, Anzeichen einer Infektion zu melden.

Ethnische Unterschiede

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Wie andere ACE-Hemmer zeigt Lisinopril bei Patienten schwarzer Hautfarbe oft eine schlechtere blutdrucksenkende Wirkung als bei Nicht-Schwarzen. Dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz niedriger Reninspiegel im Plasma bei der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck zurückzuführen.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Es handelte sich dabei typischerweise um nicht-produktiven, anhaltenden Husten, der nach Absetzen der Behandlung zurückgeht. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten ist bei der Differentialdiagnose des Hustens zu berücksichtigen.

Operationen/Anästhesie

Lisinopril hemmt bei Patienten, die sich einer großen Operation unterziehen oder im Rahmen der Narkose Arzneimittel erhalten, die zu einer Blutdrucksenkung führen, die durch kompensatorische Renin-Freisetzung vermittelte Bildung von Angiotensin II. Eine durch diesen Wirkmechanismus verursachte Blutdrucksenkung kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten kam es unter Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, zu Erhöhungen des Serumkaliums. Zu den Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie zählen solche mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder unter gleichzeitiger Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, bei Kaliumsubstitution oder unter kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Substanzen, die mit erhöhten Kaliumspiegeln verbunden sind (z. B. Heparin). Wird die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen als geeignet angesehen, empfiehlt sich die regelmäßige Kontrolle der Kaliumkonzentration im Serum (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss die Blutzuckereinstellung während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Lisinopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Stillzeit: Die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Bei zusätzlicher Gabe eines Diuretikums zur Therapie mit Lisinopril wird gewöhnlich eine additive blutdrucksenkende Wirkung erzielt.

Bei Patienten, die bereits ein Diuretikum erhalten und hier vor allem jene, die erst seit kurzem mit einem Diuretikum behandelt werden, kann es zu Beginn der Behandlung mit Lisinopril gelegentlich zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung kommen. Das Risiko für eine symptomatische Hypotonie kann durch Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Lisinoprilbehandlung minimiert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.2).

Kaliumzusätze, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe Obwohl die Serumkaliumspiegel in klinischen Studien in der Regel innerhalb der Norm blieben, wurde bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie beobachtet. Die Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz. Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton. Triamteren oder Amilorid). Kaliumzusätzen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen. Die Anwendung von Kaliumzusätzen. kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen kann vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril und einem kaliumausscheidendem Diuretikum kann eine Diuretikum-induzierte Hypokaliämie bessern.

Lithium

Unter gleichzeitiger Behandlung mit Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum und toxische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko für eine Lithiumtoxizität erhöhen und die durch die ACE-Hemmer bereits erhöhte Lithiumtoxizität verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril und Lithium wird nicht empfohlen. Erweist sich die gleichzeitige Anwendung jedoch als notwendig. sind die Lithiumkonzentrationen im Serum sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs). einschließlich Acetylsalicylsäure > 3 g/Tag Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit nicht-steroidalen Antiphlogistika (z.B.

Acetylsalicylsäure in anti-entzündlichen Dosierungen. COX-2-Hemmer und nicht-selektive NSAIDS) angewendet werden. kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAIDS kann zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens. und einem Anstieg des Serumkaliums. insbesondere bei Patienten mit einer präexistierenden eingeschränkten Nierenfunktion. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Die Kombination sollte mit Vorsicht angewandt werden. vor allem bei älteren Patienten. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und es sollte in Betracht gezogen werden. die Nierenfunktion nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach zu überwachen.

Gold-V erbindungen

Nach Injektion von Gold-Verbindungen (z.B. Natriumaurothiomalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush. Übelkeit. Schwindel und Hypotonie. die sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger beobachtet bei Patienten. die eine ACE-Hemmer Therapie erhielten.

Andere Antihypertonika

Wenn Lisinopril mit anderen blutdrucksendenden Substanzen kombiniert wird (z. B. Nitroglyzerin und andere Nitrate oder andere Vasodilatatore) kann es zu einem verstärkten Abfall des Blutdrucks kommen.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt. dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz. die auf das RAAS wirkt. mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie. Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3. 4.4 und 5.1).

Trizyklische Antidepressiva/Antipsvchotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva oder Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern. Antidiabetika

Die Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) hin, die zu einer Hypoglykämie führen kann. Dies tritt offensichtlich vor allem während der ersten Wochen der kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren

Die gleichzeitige Behandlung mit Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren kann das Risiko für Angioödeme erhöhren.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Beta-Blocker, Nitrate

Lisinopril kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologisch wirksamen Dosierungen), Thrombolytika, Beta-Blockern und/oder Nitraten eingenommen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von lisodura in der Stillzeit vorliegen, wird lisodura nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel und Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten:    Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit

Sehr selten:    Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie,

Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathien, Autoimmunkrankheiten

Endokrine Erkrankungen

Selten: Syndrom der inadäquaten anti-diuretischen Hormonsekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr selten:    Hypoglykämie

des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen:

Schwindel, Kopfschmerzen

Stimmungsänderungen, Parästhesien, Vertigo, Geschmacksveränderungen, Schlafstörungen, Halluzinationen Verwirrtheit, Störungen des Geruchssinns depressive Symptome, Synkope

Herzerkrankungen und Gefäßerkrankungen:

Häufig:    orthostatische Effekte (einschließlich Hypotonie)

Gelegentlich:    Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, möglicherweise infolge eines

übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Phänomen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig:    Husten

Gelegentlich:    Rhinitis

Sehr selten:    Bronchospasmus,    Sinusitis. Allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:    Durchfall, Erbrechen

Gelegentlich:    Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen

Selten:    Mundtrockenheit

Sehr selten:    Pankreatitis, intestinales Angioödem, hepatozelluläre oder cholestatische

Hepatitis, Gelbsucht und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich:    Hautausschlag, Pruritus

Selten:    Urtikaria, Alopezie, Psoriasis,

Überempfindlichkeitsreaktionen/angioneurotisches Ödem: angioneurotisches

Ödem im Gesicht sowie an Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten:    Schwitzen, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson

Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom

Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG-Werte, Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig:    Nierenfunktionsstörung

Selten:    Urämie, akutes Nierenversagen

Sehr selten:    Oligurie/Anurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich:    Impotenz

Selten:    Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich:    Müdigkeit, Asthenie

Untersuchungen:

Gelegentlich:    Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, erhöhte

Leberenzymwerte, Hyperkaliämie Selten:    erhöhtes Serumbilirubin, Hyponatriämie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es liegen begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Zu den Symptomen, die mit einer Überdosierung mit ACE-Hemmern verbunden sind, zählen Hypotonie, Kreislaufschock, Störungen des Elektrolythaushaltes, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten.

Behandlung

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht in einer intravenösen Infusion physiologischer Kochsalzlösung. Kommt es zu einem Blutdruckabfall, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Infusion mit Angiotensin II und/oder die Gabe intravenöser Katecholamine in Erwägung gezogen werden. Liegt die Einnahme noch nicht lange zurück, sind Maßnahmen zur Elimination von Lisinopril zu ergreifen (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Gabe eines Adsorbens oder von Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher angezeigt. Vitalzeichen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sind häufig zu kontrollieren.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, ACE-Hemmer, rein, ATC-Code: C 09A A03

Wirkmechanismus

Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Hemmer. Es hemmt das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II, einem Peptid mit vasokonstriktiver Wirkung, katalysiert. Angiotensin II stimuliert zudem die Aldosteronsekretion in der Nebennierenrinde. Die Hemmung von ACE senkt die Plasmakonzentration von Angiotensin II und führt so zu einer reduzierten vasokonstriktiven Wirkung und Aldosteronsekretion, was wiederum zu einer Erhöhung der Kaliumspiegel im Serum führen kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

Obwohl man davon ausgeht, dass Lisinopril den Blutdruck primär über die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems senkt, hat es auch eine antihypertensive Wirkung bei Patienten mit so genannter Low-Renin-Hypertension. ACE ist mit der Kininase II identisch, ein Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Spiegel von Bradykinin, ein potentes vasodilatatorisch wirkendes Peptid, an der therapeutischen Wirkung von Lisinopril beteiligt sind, ist bisher noch nicht geklärt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Einfluss von Lisinopril auf die Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde durch den Vergleich einer hohen Dosis (32,5 mg oder 35 mg einmal täglich) mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg oder 5 mg einmal täglich) untersucht. In einer Studie mit 3164 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 46 Monaten bei den überlebenden Patienten führte die Behandlung mit der hohen Lisinoprildosis im Vergleich zur niedrigen Lisinoprildosis zu einer Risikoreduktion hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus Mortalität aller Ursachen und Gründen für eine Hospitalisierung insgesamt um 12% (p = 0,002). Die Risikoreduktion hinsichtlich der Mortalität aller Ursachen und den kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen betrug 8% (p = 0,036). Eine Risikoreduktion hinsichtlich der Gesamtmortalität (8%; p = 0,128) und der kardiovaskulär bedingten Todesfälle (10%; p = 0,073) wurde beobachtet. In einer post-hoc-Analyse zeigte sich, dass die Zahl der Hospitalisierungen aufgrund einer Herzinsuffizienz bei Patienten unter Behandlung mit hoch dosiertem Lisinopril im Vergleich zur niedrigen Dosis um 24% (p = 0,002) reduziert wurde. Der Nutzen im Hinblick auf die Symptomatik war unter hoher und niedriger Dosierung von Lisinopril ähnlich.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass das Nebenwirkungsprofil unter Behandlung mit der hohen und der niedrigen Dosierung hinsichtlich Art und Zahl der Nebenwirkungen insgesamt ähnlich war. Bekannte Nebenwirkungen der ACE-Hemmung, wie Hypotonie oder Veränderungen der Nierenfunktion, konnten kontrolliert werden und führten nur in selten Fällen zu einem Absetzen der Behandlung. Husten trat unter der Behandlung mit hoch dosiertem Lisinopril seltener auf als unter der niedrigen Dosis.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der PlaceboGruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

In der GISSI-3-Studie mit 2 x 2 Faktoren-Design wurde die Wirkung von Lisinopril und Nitroglyzerin als Monotherapie oder in Kombination miteinander verglichen. Die Behandlungsdauer betrug 6 Wochen. Insgesamt wurden 19394 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt behandelt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe führte Lisinopril zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 11%

(2p = 0,03). Die Risikoreduktion mit Nitroglyzerin war nicht signifikant, aber die Kombination von Lisinopril mit Nitroglyzerin führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Senkung des Mortalitätsrisikos um 17% (2p = 0,02). In den Subgruppen der älteren (Alter > 70 Jahre) und der weiblichen Patienten, die im Vorfeld als Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko definiert worden waren, zeigte sich ein signifikanter Einfluss auf die kombinierten Endpunkte Mortalität und Herzfunktion. Der kombinierte Endpunkt zeigte auch für die Patienten insgesamt und für die Hochrisikopatienten der Subgruppen nach 6 Monaten einen signifikanten Nutzen für diejenigen, die über 6 Wochen mit Lisinopril oder Lisinopril plus Nitroglyzerin behandelt worden waren und weist so auf eine präventive Wirkung von Lisinopril hin. Wie bei einer Behandlung mit vasodilatatorischen Substanzen zu erwarten, war die Inzidenz von Hypotonie und renaler Dysfunktion unter der Behandlung mit Lisinopril erhöht, jedoch nicht mit einem proportionalen Anstieg der Mortalität verbunden.

In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie zum Vergleich von Lisinopril mit einem Kalziumkanalblocker mit 335 hypertonen Patienten mit Typ 2-Diabetes und beginnender Nephropathie, diagnostiziert aufgrund einer Mikroalbuminurie, führte die einmal tägliche Gabe von 10 mg bis 20 mg Lisinopril über 12 Monate zu einer Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 13/10 mm Hg und der Albuminausscheidungsrate im Urin um 40%. Im Vergleich zum Kalziumkanalblocker, der zu einer ähnlichen Senkung des Blutdrucks führte, zeigten die Patienten unter Behandlung mit Lisinopril eine signifikant höhere Reduktion der Albuminausscheidungsrate im Urin. Dies zeigt, dass die ACE-hemmende Wirkung von Lisinopril über die blutdrucksenkende Wirkung hinaus über eine direkte Wirkung auf die Nierengewebe die Mikroalbuminurie senkte.

Wie die fehlende signifikante Wirkung auf das glykosylierte Hämoglobin (HbA1C) zeigt, hat Lisinopril keinen Einfluss auf die Blutzuckereinstellung.

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie mit 115 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril einmal am Tag und Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhielten 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal am Tag. Nach zwei Wochen verringerte Lisinopril, einmal täglich verabreicht, den Blutdruck dosisabhängig, wobei sich bei Dosen von mehr als 1,25 mg eine durchgängige antihypertensive Wirksamkeit zeigte.

Diese Wirkung wurde durch einen Auslassversuch bestätigt. Dabei stieg der diastolische Blutdruck bei Patienten, die Placebo erhielten, um ca. 9 mm Hg stärker an, als bei Patienten, die weiterhin mittlere und hohe Dosen Lisinopril erhielten. Die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisinopril zeigte sich durchgängig bei den verschiedenen demographischen Subgruppen: Alter, Tanner-Stadien, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hemmer, der keine Sulphydrylgruppen enthält. Resorption

Die Spitzenkonzentrationen von Lisinopril im Plasma werden ca. 7 Stunden nach Einnahme erreicht. Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt war die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen jedoch etwas länger. Aufgrund der im Urin wiedergefundenen Substanzmengen beträgt die mittlere Resorption von Lisinopril ca. 25% mit einer interindividuellen Variabilität von 6-60% bei allen untersuchten Dosierungen (5-80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz ca. 16% niedriger. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption von Lisinopril.

Verteilung

Lisinopril scheint außer an das zirkulierende ACE nicht an Plasmaproteine zu binden. Studien an Ratten zeigen, dass Lisinopril die Bluthirnschranke nur in geringem Maße überwindet.

Biotransformation/Elimination

Lisinopril wird nicht metabolisiert, sondern vollständig unverändert im Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosierung von Lisinopril misst man eine effektive Halbwertszeit von 12,6 Stunden. Bei Gesunden beträgt die Clearance ca. 50 ml/min. Abnehmende Serumkonzentrationen zeigen eine verlängerte Terminalphase, die nicht zur Wirkstoffakkumulation führt. Die Terminalphase spiegelt wahrscheinlich eine sättigbare Bindung an das ACE wider und ist nicht dosisabhängig.

Leberfunktionsstörung

Bei zirrhotischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Resorption von Lisinopril gegenüber Gesunden verringert (anhand der Wiederfindungsrate im Urin um ca. 30%), die Exposition wegen der verringerten Clearance jedoch erhöht (um ca. 50%).

Nierenfunktionsstörung

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, reduziert. Dies ist jedoch nur dann klinisch bedeutend, wenn die glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min beträgt. Bei leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) war die mittlere AUC nur um 13%, bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 5-30 ml/min) jedoch um das 4,5-Fache erhöht.

Lisinopril ist dialysierbar. Während einer 4-stündigen Dialyse sanken die Plasmakonzentrationen von Lisinopril um durchschnittlich 60% bei einer Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Lisinoprilexposition größer als bei Gesunden (Steigerung der AUC um durchschnittlich 125%). Anhand der Wiederfindungsraten im Urin ergibt sich jedoch eine gegenüber Gesunden um ca. 16% reduzierte Resorption von Lisinopril.

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren Patienten haben ältere Patienten höhere Lisinoprilspiegel im Blut und höhere AUC-Werte (um ca. 60%).

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde bei 29 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einer GFR über 30 ml/min/1,73 m² untersucht. Nach Dosierungen von 0,1 bis 0,2 mg/kg traten die Steady-State-Peak-Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 6 Stunden ein und der resorbierte Anteil, berechnet auf Basis der Wiederfindung im Urin, betrug ungefähr 28 %. Diese Werte sind mit den zuvor bei Erwachsenen ermittelten Daten vergleichbar.

Die AUC- und Cmax-Werte bei Kindern in dieser Studie stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Als Substanzklasse haben ACE-Hemmer unerwünschte Wirkungen auf die späte Entwicklungsphase des Föten und führen zum Fruchttod und kongenitalen Effekten, die vor allem den Schädel betreffen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und offener Ductus arteriosus wurden ebenfalls beschrieben. Man geht davon aus, dass diese Entwicklungsanomalien teilweise auf eine direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und teilweise auf eine Ischämie aufgrund der mütterlichen Hypotension, einen verminderten plazentaren Blutfluss und eine verminderte Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten zurückführen sind.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

Mannitol

Maisstärke

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Durchdrückpackungen

Lisodura 5 mg: Packungen mit 14, 15, 28, 30, 50, 60 und 100 Tabletten. Lisodura 10 mg: Packungen mit 15, 28, 30, 50 und 100 Tabletten.

Lisodura 20 mg: Packungen mit 14, 15, 28, 30, 50 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Lisodura 5 mg:    46503.00.00

Lisodura 10 mg:    46503.01.00

Lisodura 20 mg:    46503.02.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

17.02.2000 / 15.09.2008

10.    STAND DER INFORMATION

Januar 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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