Lisodura Plus 10mg/12,5 Mg Tabletten
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Lisodura plus 10 mg/12,5 mg Tabletten
10 mg Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tablette
Lisodura plus 10 mg/12,5 mg sind pfirsichfarbene, runde Tabletten (Durchmesser 6 mm) mit Prägung „LH“ auf einer Seite.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Die fixe Kombination (10 mg Lisinopril/12,5 mg Hydrochlorothiazid) ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Lisinopril alleine eingestellt werden kann.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Wahl einer geeigneten antihypertensiven Dosis von Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird von der klinischen Beurteilung des Patienten abhängen.
Lisodura plus 10 mg/12,5 mgist einmal täglich einzunehmen.
Die Anwendung der festen Kombination Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird normalerweise nach Dosistitration der Einzelkomponenten empfohlen.
Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur festen Kombination in Erwägung gezogen werden.
Lisodura plus 10 mg/12,5 mg Tabletten können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.
Wie bei anderen Arzneimitteln die einmal täglich eingenommen werden, sollten auch die Tabletten jeden Tag zur ungefähr gleichen Zeit eingenommen werden.
Nierenfunktionsstörungen
Die Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kontraindiziert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf diese Kombination erst nach Titration der Einzelkomponenten angewendet werden.
Für diese Patienten ist die empfohlene Initialdosis von Lisinopril als Monotherapie 5-10 mg (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Klinische Studien mit der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid haben keine Veränderungen der Wirksamkeit oder Verträglichkeit im Alter gezeigt. Siehe obigen Abschnitt über "Nierenfunktionsstörungen".
Kinder
Über die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.
4.3 Gegenanzeigen
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Lisinopril oder einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen ACE-Hemmer
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder gegen andere Sulfonamidderivate
- angioneurotisches Ödem in Verbindung mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie
- hereditäres/idiopatisches angioneurotisches Ödem
- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
- schwere Leberfunktionsstörung
- Nierenarterienstenose
- zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft
- Stillzeit
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nach der Initialdosis kann ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten; dies ist häufiger bei Patienten, die aufgrund einer Diuretika-Therapie einen Volumen- und/oder Salzmangel haben. Diuretika sollten 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lisodura plus 10 mg/12,5 mgabgesetzt werden. Ist dieses nicht möglich, sollte die Behandlung nur mit Lisinopril mit einer Dosierung von 2,5-5 mg eingeleitet werden.
Blutdruckabfall und Elektrolyt-/Flüssigkeitsstörungen
Wie bei jeder antihypertensiven Behandlung kann bei einigen Patienten ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten. Dies ist selten bei unkomplizierter Hypertonie, aber tritt häufiger bei Volumenmangel, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie z. B. als Folgeerscheinung einer Behandlung mit Diuretika, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen auf. Regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte sollte bei diesen Patienten in geeigneten Zeitintervallen durchgeführt werden.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines symptomatischen Blutdruckabfalls sollten der Therapiebeginn und die Dosiseinstellung durch enge medizinische Kontrollen überwacht werden.
Besondere Aufmerksamkeit sollte den Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung oder einer zerebrovaskulären Gefäßerkrankung gegeben werden, weil bei diesen Patienten eine übermäßige Blutdrucksenkung zum Myokardinfarkt oder zu einer zerebralen Thrombose führen kann.
Beim Auftreten eines Blutdruckabfalls sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, wenn erforderlich, eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für eine Fortsetzung der Therapie. Nachdem sich das Blutvolumen und der Blutdruck normalisiert haben, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden, oder die zwei Komponenten des Arzneimittels können einzeln angewendet werden.
Wie auch bei anderen Vasodilatatoren, sollte Lisodura plus 10 mg/12,5 mgnur mit Vorsicht bei Patienten mit Aortenstenose, Mitralstenose oder hypertropher Kardiomyopathie verabreicht werden.
Nierenfunktionsstörung
Thiazide sind nicht immer geeignete Diuretika bei Patienten mit Niereninsuffizienz und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min (entspricht einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz).
Lisodura plus 10 mg/12,5 mgsollte nicht angewendet werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 80 ml/min), bevor nicht nach Dosistitration mit den Einzelkomponenten der Bedarf der in der Kombinationstablette befindlichen Dosen angezeigt ist.
Bei einigen Patienten mit einzelner oder bilateraler Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, entstanden normalerweise reversible Erhöhungen des Serum-Harnstoffes und des Serumkreatinins. Dieses gilt speziell für Patienten mit Niereninsuffizienz. Wenn auch eine renovaskuläre Hypertonie besteht, ist das Risiko eines schweren Blutdruckabfalls und einer Niereninsuffizienz erhöht. Die Initial-Behandlung sollte bei diesen Patienten unter enger medizinischer Überwachung und niedriger Dosierung und vorsichtiger Dosistitration durchgeführt werden. Da die Diuretika-Therapie oben genanntes bewirken kann, sollte diese Behandlung beendet werden, und die Nierenfunktion sollte während der ersten Behandlungswochen mit Lisodura plus 10 mg/12,5 mgüberwacht werden.
Einige Bluthochdruck-Patienten, offensichtlich ohne vorausgehende vaskuläre Nierenerkrankung, haben normalerweise geringe und vorübergehende Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins entwickelt, besonders wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Wenn dieses während der Behandlung mit Lisodura plus 10 mg/12,5 mgauftritt, sollte die Kombinationstherapie abgebrochen werden. Es ist möglich, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen, oder einen der zwei Arzneistoffe des Arzneimittels alleine zu geben.
Renovaskuläre Hypertonie
Wenn Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder mit einer Arterienstenose einer einzelnen funktionierenden Niere mit ACE-Hemmer behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko eines Blutdruckabfalls und einer Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion entsteht mit nur geringen Änderungen des Serumkreatinins. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter strenger Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und Kontrollen der Nierenfunktion eingeleitet werden.
Lebererkrankungen
Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder voranschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleinste Änderungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushaltes ein hepatisches Koma herbeiführen können.
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit einer cholestatischen Gelbsucht beginnt und bis zu einer fulminanten Leberzellnekrose fortschreitet und (manchmal) tödlich verläuft. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und eine Gelbsucht oder ausgeprägte Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten die ACE-Hemmer absetzen und ärztlich überwacht werden.
Operation/Anästhesie
Bei Patienten kann Lisinopril im Rahmen einer großen Operation oder bei einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die zu einer Blutdrucksenkung führen, die Bildung von Angiotensin II infolge einer kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Wenn hieraus eine Blutdrucksenkung resultiert, kann diese durch Volumengabe ausgeglichen werden.
Metabolische und endokrine Wirkungen
ACE-Hemmer- und Thiazid-Behandlungen können die Glukosetoleranz vermindern. Dosisanpassungen von Antidiabetika wie z. B. Insulin können erforderlich sein.
Der Blutzuckerspiegel sollte bei Diabetikern, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin therapiert wurden, besonders während des ersten Behandlungsmonats mit ACE-Hemmern, genau kontrolliert werden.
Thiazide können die Ausscheidung von Kalzium im Urin reduzieren und können zeitweise Unregelmäßigkeiten und leichte Erhöhungen des Serumkalziums verursachen. Ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Zeichen für eine versteckte Hyperparathyreose sein. Die Behandlung mit Thiaziden sollte vor der Ausführung eines Nebenschilddrüsenfunktionstests abgebrochen werden. Eine Erhöhung des Cholesterin- und Triglyzeridspiegels kann in Verbindung mit der Diuretika-Behandlung mit Thiaziden gebracht werden.
Eine Behandlung mit Thiaziden kann bei einigen Patienten Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Jedoch kann Lisinopril die Harnsäureausscheidung im Urin erhöhen und dadurch die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid schwächen.
Störungen des Elektrolythaushaltes
Wie bei jedem Patienten, der mit Diuretika behandelt wird, sollten regelmäßige Bestimmungen der Serum-Elektrolyte in bestimmten Zeitintervallen durchgeführt werden.
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Wasser- oder Elektrolythaushalt führen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen von Störungen im Elektrolyt- oder Flüssigkeitshaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Abgeschlagenheit, Rastlosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelmüdigkeit, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.
Eine Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei Hitze auftreten. Ein Chlorid-Defizit ist generell leicht und erfordert normalerweise keine Behandlung.
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Urinausscheidung von Magnesium erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Hypersensitivität / Anaphylaktische Reaktionen
Angioneurotisches Ödem: Angioneurotische Ödeme der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, Glottis oder Larynx können bei Patienten besonders in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung auftreten.
Jedoch kann sich in seltenen Fällen ein schweres angioneurotisches Ödem nach einer Langzeitbehandlung mit ACE-Hemmern entwickeln. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden.
Ein angioneurotisches Ödem mit Zungen-, Rachen- und Kehlkopfbeteiligung kann tödlich sein.
Eine Notfallbehandlung sollte eingeleitet werden. Der Patient sollte stationär aufgenommen und mindestens für 12 bis 24 Stunden überwacht werden und erst nach dem vollkommenen Abklingen der Symptome entlassen werden.
Unter Patienten afrikanischer Herkunft ist die Häufigkeit eines angioneurotischen Ödems in Verbindung mit ACE-Hemmern erhöht.
Patienten mit einem anamnestisch bekannten angioneurotischem Ödem, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, können möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines angioneurotischen Ödems während der Therapie haben.
Bei der Behandlung von Patienten mit Thiaziden können Hypersensibilitätsreaktionen auftreten (sowohl mit als auch ohne anamnestisch bekannte Allergie und Asthma bronchiale). Verschlechterung und Reaktivierung eines systemischen Lupus erythematodes nach einer Thiazidbehandlung wurden berichtet.
Anaphylaktoide Reaktionen während einer Dialyse/Lipoprotein-Apherese mit high-flux Membranen:
Bei Patienten, die mit einer high-flux-Dialysemembran dialysiert wurden oder die sich einer low-densitiy Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat unterzogen, wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Arzneimittelgruppe in Erwägung gezogen werden.
Neutropenie / Agranulozytose
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen weiteren Komplikationen tritt Neutropenie selten auf.
Lisinopril sollte bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, bei Therapie mit Immunsuppressiva, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren, besonders bei vorher bestehender eingeschränkter Nierenfunktion mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in wenigen Fällen nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Lisodura plus 10 mg/12,5 mgbei diesen Patienten angewendet wird, wird dazu geraten, die Leukozytenzahl zu prüfen und ein Differentialblutbild vor der Therapie, jede 2. Woche während der ersten 3 Monate und danach regelmäßig durchzuführen. Während der Behandlung sollten alle Patienten dazu angehalten werden, jedes Anzeichen einer Infektion zu melden. Dann sollte ein differenziertes weißes Blutbild durchgeführt werden.
Die fixe Dosiskombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid ist sofort abzusetzen, wenn eine Neutropenie (weniger als 1000/mm3Neutrophile) festgestellt oder vermutet wird .
Proteinurie
In seltenen Fällen kann bei Patienten mit bestehender eingeschränkter Nierenfunktion Proteinurie auftreten. Bei klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g täglich) sollte Lisodura plus 10 mg/12,5 mgnur nach sehr kritischer Abwägung des Nutzen-Risikos und mit einer regelmäßigen Kontrolle der klinischen Parameter und der Laborwerte angewendet werden.
Hyperkaliämie
Erhöhungen der Kaliumwerte im Blut wurden bei einigen Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, beobachtet.
Bei folgenden Patienten besteht ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie: Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumzusatzstoffen oder kaliumhaltigen Salz-Ersatzstoffen oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit Erhöhungen der Kaliumwerte im Blut (z. B. Heparin) in Zusammenhang gebracht werden.
Wenn eine gleichzeitige Anwendung der oben genannten Stoffe als angemessen angesehen wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Kaliumwerte im Blut zu empfehlen.
Ethnische Unterschiede
Wie bei anderen Angiotensin Converting Enzym-Hemmern senkt Lisinopril, eine der Komponenten der fixen Kombination, den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen. Verglichen mit hellhäutigen Patienten, wurde bei dunkelhäutigen Patienten öfter über das Auftreten eines angioneurotischen Ödems berichtet.
Desensibilisierung
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungs-Therapie (z. B. Hymenoptera venom) ACE-Hemmer einnehmen, sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehen abgesetzt wurden, aber sie traten bei einer versehentlichen erneuten Einnahme des ACE-Hemmers wieder auf.
Hämodialyse
Die Anwendung von Lisodura plus 10 mg/12,5 mgist für Dialysepatienten aufgrund von Nierenversagen nicht angezeigt.
Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die sich in einer hämodialytischen Behandlung befinden (z. B. mit einer high-flux-Membran AN 69) und gleichzeitig mit ACE-Hemmern therapiert werden. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Gruppe Antihypertensiva in Erwägung gezogen werden.
Husten
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Hauptsächlich ist es ein nicht produktiver, anhaltender Husten, der nach Absetzen der Therapie verschwindet. Ein durch ACE-Hemmer aufkommender Husten sollte als eine separate Diagnose gesehen werden.
Die Anwendung von Lisodura plus 10 mg/12,5 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Lisodura plus 10 mg/12,5 mg als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Serumkalium
Thiaziddiuretika haben eine kaliumausscheidende Wirkung, die allerdings meistens durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril aufgehoben wird. Die Einnahme von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Arzneimitteln oder Kalium-enthaltenden Salzersatzstoffen kann besonders bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu einem ausgeprägten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Sofern die gleichzeitige Anwendung von Lisodura plus 10 mg/12,5 mgund einiger dieser Wirkstoffe angezeigt ist, sollten sie nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels angewendet werden.
Lithium
Während gleichzeitiger Einnahme von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und der Lithium-Toxizität berichtet. Eine gleichzeitige Einnahme von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das schon erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Die Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid mit Lithium ist deshalb nicht empfehlenswert und sollte, wenn die Kombination als notwendig beurteilt wird, nur mit regelmäßigen Kontrollen des Serumlithiumspiegels durchgeführt werden.
Nicht-steroidale antiinflammatorisch-wirkende Arzneimittel
Es wurde beschrieben, dass nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und ACE-Hemmer eine additive Wirkung auf die Zunahme von Serumkalium ausüben, wobei die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Auswirkungen sind prinzipiell reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. ältere oder dehydrierte Patienten. Die dauernde Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika kann den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern verringern. Die Einnahme von NSAR kann die diuretische, natriumausscheidende und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretika reduzieren.
Lisinopril
Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumergänzungsmitte:
ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika verursachten Kalium-Verlust. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), kaliumergänzende Arzneimittel oder Kalium-enthaltende Salzersatzstoffe können zu ausgeprägten Erhöhungen der Serum-Kalium-Konzentration führen.
Sofern die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Diuretika (Thiazide oder Schleifen-Diuretika)
Wenn die Behandlung mit Lisinopril eingeleitet wird (siehe Abschnitt 4.4) können hohe Dosen Diuretika vor der Behandlung zu Volumenmangel und zum Risiko einer Hypotonie führen. Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch das Absetzen des Diuretikums, durch erhöhte Volumen- oder Salzeinnahme oder durch das Einleiten der Lisinopril-Therapie mit niedrigeren Dosen reduziert werden.
Es wurde in spezifischen Studien jedoch keine klinisch signifikante Interaktion mit Hydrochlorothiazid oder Furosemid gefunden.
Andere Antihypertensiva
Lisinopril wurde problemlos mit anderen gewöhnlich angewendeten antihypertensiven Stoffen (z. B. Betablocker und langzeitwirkende Kalziumantagonisten) kombiniert. Gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann die antihypertensiven Wirkungen von Lisinopril erhöhen. Behandlungen mit Nitroglyzerin oder anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren sollten mit Vorsicht durchgeführt werden.
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika
ACE-Hemmer können die blutdrucksenkenden Wirkungen bestimmter trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Orthostatische Hypotonie kann auftreten.
Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva
Gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen, besonders, wenn diese in höheren Dosen als aktuell empfohlen, eingenommen werden.
Sympathomimetika
Können die blutdrucksenkenden Wirkungen von ACE-Hemmern reduzieren; Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
Antidiabetika
Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass ACE-Hemmer, einschließlich Lisinopril, die blutzuckersenkenden Wirkungen von Insulin und oralen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffen bei Diabetikern verstärken kann. Sollte diese sehr seltene Interaktion auftreten, kann es notwendig sein, die Dosis des Antidiabetikums während der gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern, zu reduzieren.
Hydrochlorothiazid
Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Laxantien
Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, insbesondere Hypokaliämie.
Kalziumsalze
Erhöhte Serumkalziumspiegel aufgrund verminderter Ausscheidung können bei gleichzeitiger Einnahme von Thiaziddiuretika auftreten.
Herzwirksame Glykoside
Erhöhtes Risiko einer Digitalisvergiftung in Verbindung mit durch Thiazide hervorgerufener Hypokaliämie.
Colestyramin und Colestipol
Kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder verringern. Sulfonamid-Diuretika sollten mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarinchlorid)
Wirkungen dieser Stoffe können sich durch Hydrochlorothiazid verstärken.
Torsades de pointes-induzierende Arzneimittel
Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie ist bei der gleichzeitiger Einnahme von Hydrochlorothiazid und Arzneimitteln, die mit Torsades de pointes in Verbindung gebracht werden, wie zum Beispiel einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die für das Hervorrufen von Torsades bekannt sind, Vorsicht geboten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Lisinopril in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Nach Feststellung der Schwangerschaft muss die Behandlung mit Lisinopril so schnell wie möglich abgebrochen werden, es sei denn die Therapie ist für die Patientin lebensnotwendig.
ACE-Hemmer können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie von schwangeren Frauen im zweiten oder dritten Trimenon angewendet werden. Die Einnahme von ACE-Hemmern in dieser Periode ist verbunden mit fetalen und neonatalen Schäden wie Hypotonie, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und/oder Schädeldeformierungen bei dem Neugeborenen. Oligohydramnie der Mutter, vermutlich Ausdruck für eine verminderte fetale Nierenfunktion, ist bekannt und kann zu Verkürzungen der Gliedmaßen, Schädeldeformierungen und Entstehung hypoplastischer Lungen führen.
Diese Nebenwirkungen an Embryo und Fetus scheinen nicht mit der intrauterinen Exposition von ACE-Hemmern im dritten Schwangerschaftstrimenon in Zusammenhang zu stehen.
Routinemäßige Anwendung von Diuretika bei ansonsten gesunden, schwangeren Frauen wird nicht empfohlen, da die Mutter und der Fetus unbegründet Gefahren wie fetaler und neonataler Gelbsucht, Thrombozytopenie und möglicherweise anderen Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen nicht auftreten, ausgesetzt werden.
Wenn Lisinopril während der Schwangerschaft angewendet wird, müssen Frauen über die schwer wiegenden Auswirkungen auf den Feten informiert werden. In seltenen Fällen, wo die Anwendung während der Schwangerschaft notwendig ist, müssen wiederholte Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die Fruchtwasserqualität zu überprüfen. Wird eine Oligohydramnie festgestellt, muss die Therapie mit Lisinopril sofort abgebrochen werden, außer die Behandlung ist für die Schwangere lebensnotwendig. Die Patientin und der Arzt müssen auf jeden Fall beachten, dass sich eine Oligohydramnie auch erst zeigen kann, nachdem irreparable Schäden beim Feten entstanden sind.
Neugeborene, deren Mütter mit Lisinopril therapiert wurden, müssen genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden. Lisinopril, das die Plazenta passiert, wurde klinisch vorteilhaft durch eine peritoneale Dialyse vom neonatalen Kreislauf entfernt, kann aber auch theoretisch durch eine Transfusion entfernt werden. Erfahrungen in Bezug auf die Eliminierung von Hydrochlorothiazid, das auch die Plazenta passiert, aus dem neonatalen Kreislauf liegen nicht vor.
Stillende Mütter:
Es ist nicht bekannt, ob Lisinopril über die Muttermilch ausgeschieden wird. Thiazide werden jedoch über die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der Möglichkeit von schwer wiegenden Reaktionen bei den gestillten Säuglingen, sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden, ob das Stillen oder die für die Mutter eventuell wichtige Behandlung mit Lisodura plus 10 mg/12,5 mg eingestellt werden muss.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wie bei anderen Antihypertensiva können die Fähigkeiten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen am Anfang der Behandlung oder bei einer Dosisänderung und auch bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol reduziert sein, aber diese Wirkungen sind von der individuellen Empfindlichkeit abhängig.
Nebenwirkungen wie Schwindel und Hypotonie können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten schwächen (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1.10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Nebenwirkungen von Lisinopril und/oder anderen ACE-Hemmern
Untersuchungen
Sehr selten: Proteinurie, Eosinophilie, erhöhte Serumkalium-Konzentration, Abfall der Serumnatrium-Konzentration, Erhöhung des Blutharnstoffes, des Serumkreatinins und des Bilirubinwertes, Senkung der Hämoglobinkonzentration und der Hämatokrit-, Leukozyten- und Thrombozytenanzahl, erhöhte ANA-Titer und Blutsenkung
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardie oder Tachyarrhythmie, Angina pectoris, Palpitationen
Sehr selten: Herzstillstand, kardiogener Schock
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), Panzytopenie besonders bei Patienten mit Störungen der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4), Anämie (einschl. aplastische und hämolytische), Thrombozytopenie, Lymphadenopa-thie, Eosinophilie, auto-immune Erkrankungen und/oder erhöhte ANA-Titer
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Geschmacksstörungen, Schwindel
Selten: Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Parästhesien
Sehr selten: Zerebrovaskuläre Vorfälle einschl. Schlaganfall und Ohnmacht
Augenerkrankungen
Sehr selten: Verschwommenes Sehen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich Trockener u. irritierender (nicht schleimbildender) Husten (siehe Abschnitt 4.4), Dyspnoe
Sehr selten: Bronchospasmus, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Obstipation, Mundtrockenheit
Selten: Stomatitis/Aphtöse Ulcerationen
Sehr selten: Glossitis, Magengeschwüre, Pankreatitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nierenfunktionsstörungen einschl. Nierenversagen, Polyurie, Oligurie, häufigeres Wasserlassen
Sehr selten: Nephrotisches Syndrom
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus mit oder ohne Exanthem, Alopezie
Gelegentlich: Angioneurotisches Ödem (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten: Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Photosensitivität, Erythrodermie, Pemphigoide Reaktionen, exfoliative Dermatitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Myalgie, Arthralgie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Anorexie
Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4), Raynaud-Syndrom, Hautrötung, Blässe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Brustschmerzen, Müdigkeit, Unpässlichkeit
Sehr selten: Fieber
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Einschränkung der Leberfunktion, Gallenstauung (einschl. Gelbsucht), Hepatitis einschl. Nekrose, Erhöhung der Leberenzym- und Bilirubinkonzentration
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr selten: Impotenz, Gynäkomastie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlafstörungen
Sehr selten: Verwirrtheit, Depressionen
Nebenwirkungen von Hydrochlorothiazid
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, kardiogene Arrhythmie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie
Selten: Leukopenie, Knochenmarkdepression
Sehr selten: Neutropenie/Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Parästhesien
Selten: Benommenheit
Augenerkrankungen
Selten: Gelbsehen, vorübergehender verschleierter Blick
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Respiratorische Erkrankungen (einschl. Pneumonie und pulmonäres Ödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Gastrische Störungen, Diarrhö, Obstipation
Selten: Pankreatitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Photosensitive Reaktionen, Exanthem, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse
Sehr selten: Kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Störungen des Elektrolythaushaltes (einschl. Hyponatriämie und Hypokaliämie), Hyperurikämie, Hyperglykämie, Glukosurie, Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte
Gelegentlich: Anorexie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Sialadenitis
Gefäßerkrankungen
Selten: Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Schwäche
Selten: Fieber
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Gelbsucht (intrahepatische Gelbsucht bei Gallenstauung)
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlafstörungen, Depressionen
Selten: Rastlosigkeit
4.9 Überdosierung
Es liegen keine spezifischen Daten zur Überdosierung mit Lisodura plus 10 mg/12,5 mgvor.
Die Behandlung ist symptomatisch mit Ausgleich der Dehydrierung, Elektrolytstörungen und Hypotonie. Magenentleerung und Magenspülung nach kurzzeitig zurückliegender Einnahme. Patienten sollten streng überwacht werden.
Lisinopril:
Symptome einer Überdosierung: Schwere Hypotonie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Nach Überdosierung sollten die Patienten streng überwacht werden.
Behandlung der Überdosierung: Die Behandlung wird von der Schwere und Art der Symptome bestimmt. Maßnahmen sollten getroffen werden, die Resorption zu verhindern und die Elimination zu beschleunigen .
Wenn schwere Hypotonie auftritt, muss der Patient in Schocklage gebracht und unverzüglich eine intravenöse Infusion einer isotonischer Kochsalzlösung gegeben werden. Die Therapie mit Angiotensin II (sollte dies vorrätig sein) kann in Erwägung gezogen werden.
ACE-Hemmer können vom Blutkreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Die Anwendung von high-flux Polyacrylnitril-Membranen muss vermieden werden.
Die Serumelektrolyt- und Kreatininkonzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.
Hydrochlorothiazid:
Symptome einer Überdosierung: Symptome werden durch das Elektrolytdefizit (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und die Dehydrierung infolge der exzessiven Diurese verursacht. Wurden auch Digitalis-Präparate eingenommen, kann die Hypokaliämie von Herzrhythmusstörungen begleitet werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting-Enzyme) und Thiazid-Diuretikum.
ATC-Code: C09 BA 03
Wirkungsmechanismus:
Beide Komponenten, der ACE-Hemmer und das Diuretikum, ergänzen sich in ihrem Wirkungsmechanismus und üben eine additive antihypertensive Wirkung aus. ACE katalysiert die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II, das eine starke vasokonstriktorische Wirkung hat und die Aldosteronausscheidung stimuliert. Die antihypertensive Wirkung von Lisinopril beruht hauptsächlich auf der Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit Reduzierung der Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron. Lisinopril hat sogar eine antihypertensive Wirkung bei Patienten mit einer Hypertonie aufgrund eines niedrigen Reninspiegels. ACE ist mit der Kininase II identisch, ein Enzym, das Bradykinin abbaut. Es ist ungeklärt, ob erhöhte Plasmaspiegel von Bradykinin (ein starker Vasodilatator) eine Rolle in der therapeutischen Wirkung von Lisinopril spielen.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum und ein antihypertensives Arzneimittel, das die Plasma-Renin-Aktivität erhöht. Hydrochlorothiazid unterdrückt die renale Rückresorption der Elektrolyte im distalen Nierentubulus und erhöht die Ausscheidung von Natrium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Bikarbonat und Wasser. Die Ausscheidung von Kalzium kann reduziert sein. Gleichzeitige Einnahme von Lisinopril und Hydrochlorothiazid führt zu einer größeren Blutdrucksenkung als eine Monotherapie. Normalerweise verringert Lisinopril den Kaliumverlust durch Hydrochlorothiazid .
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Kombinationstablette ist bioäquivalent mit der einzelnen Anwendung der aktiven Wirkstoffe.
Resorption:
Lisinopril:
Etwa 25% mit einer interindividuellen Variabilität (6-60%) bei allen untersuchten Dosen (5-80 mg). Die Resorption von Lisinopril wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Die maximale Serumkonzentration wird nach 6-8 Stunden erreicht. Die Wirkung auf den Blutdruck wird nach 1-2 Stunden beobachtet. Die Wirkung ist maximal nach 6 Stunden und hält für mindestens 24 Stunden an.
Hydrochlorothiazid:
Die diuretische Wirkung zeigt sich innerhalb von 2 Stunden. Maximale Wirkung wird nach 4 Stunden erreicht. Eine klinisch ausreichende Wirkung hält für 6-12 Stunden an.
Verteilung:
Proteinbindung: Anders als andere ACE-Hemmer bindet Lisinopril nicht an Plasmaproteine. Bei Älteren kann ein reduziertes Verteilungsvolumen eine höhere Plasmakonzentration als bei jüngeren Patienten ergeben.
Halbwertszeit:
Lisinopril:
Bei Mehrfachdosen 12 Stunden.
Hydrochlorothiazid:
5½-15 Stunden.
Metabolismus/Elimination:
Beide Wirkstoffe werden unverändert über die Nieren eliminiert. Etwa 60% des oral verabreichten Hydrochlorothiazids wird innerhalb von 24 Stunden eliminiert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten lassen keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheits-Pharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Einnahme, zur Genotoxizität, zum kanzerogen Potential und zur Reproduktionstoxizität.
In Bezug auf die Wirkung auf den Feten - siehe Punkt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit".
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Vorverkleisterte Maisstärke
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Croscarmellose-Natrium
Eisenoxidhydrat x H2O (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25ºC lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Aluminium Blister.
Packungsgrößen:
Blisterpackungen mit
Lisodura plus 10 mg/12,5 mg: 10 (Muster), 30 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Mylan dura GmbH
Postfach 10 06 35
64206 Darmstadt
8. Zulassungsnummer
57973.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
10.12.2003
10. Stand der Information
Februar 2008 (2)
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
292ec8e2d62c1d5ff06e9902bc32b876.rtf Seite 25 von 25