Fachinformation

Lithofalk®

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lithofalk®Filmtabletten

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Gallensteinauflösendes Mittel

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Filmtablette enthält:

250 mg Chenodeoxycholsäure

250 mg Ursodeoxycholsäure

3.3 Weitere Bestandteile

Maisstärke, Siliciumdioxid hochdispers, Lactose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat,

Poly(O-ethyl)cellulose, Poly(O-2-hydroxypropyl,O-methyl)cellulose

4. Anwendungsgebiete

Zur Auflösung von Cholesteringallensteinen der Gallenblase, auch nach vorausgegangener Stoßwellenlithotripsie (ESWL).

Die Gallensteine dürfen nicht größer als 15 mm sein, auf dem Röntgenbild keine Schatten geben und die Gallenblase muss trotz Gallenstein(en) funktionsfähig sein.

5. Gegenanzeigen

Akute und chronische Leberentzündungen (Hepatitis) oder Gallengangsentzündungen, Schrumpfleber (Leberzirrhose), akute Gallenblasenentzündung, Stauung der Gallenflüssigkeit (intra- und extrahepatische Cholestase), entzündlich ulceröse Magen-Darmerkrankungen.

Bei röntgenologisch nicht darstellbarer Gallenblase, kalzifizierten Gallensteinen oder bei gestörter Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase sowie häufigen Koliken soll Lithofalk®nicht angewendet werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben. Beobachtungen am Menschen über teratogene Wirkungen liegen nicht vor. Aus Sicherheitsgründen sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit eine Behandlung mit Lithofalk®nicht erfolgen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten nur bei gleichzeitiger Anwendung von zuverlässigen empfängnisverhütenden Mitteln behandelt werden. Vor Beginn einer Behandlung ist das Bestehen einer Schwangerschaft auszuschließen.

6. Nebenwirkungen

Bedingt vor allem durch den Chenodeoxycholsäure-Anteil in Lithofalk®kann es gelegentlich zu Diarrhöen bzw. zu einem Anstieg der Leberenzyme (z. B. GOT, GPT, -GT) im Serum kommen. Alle Veränderungen sind nach dem Absetzen der Therapie reversibel. Deshalb sollten die Leberenzyme in den ersten drei Monaten monatlich, dann vierteljährlich kontrolliert werden. Bei einem Persistieren der Diarrhöe oder der Transaminasenanstiege sollte die Lysebehandlung durch eine Monotherapie mit Ursodeoxycholsäure (z. B. Ursofalk^®) ersetzt werden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Lithofalk^®sollte nicht gleichzeitig mit Colestyramin, Colestipol oder Aluminiumhydroxid- und/oder Smektit-(Tonerde)haltigen Antacida verabreicht werden, da diese Präparate die Wirkstoffe von Lithofalk^®im Darm binden und damit ihre Resorption und Wirksamkeit verhindern. Sollte die Einnahme eines Präparates, das einen dieser Wirkstoffe enthält, notwendig sein, so ist darauf zu achten, dass die Einnahme zeitversetzt 2 Stunden davor oder danach erfolgt. Bedingt durch den Ursodeoxycholsäureanteil von Lithofalk^®kann die Resorption/Aufnahme von Ciclosporin aus dem Darm erhöht sein. Bei Patienten, die unter einer Ciclsporin-Therapie stehen, sollte daher die Ciclosporin-Konzentration im Blut überprüft werden und ggf. eine Ciclosporin-Dosis-Anpassung vorgenommen werden.

8. Warnhinweise

Keine

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, beträgt die tägliche Dosis im Mittel je 7 mg Cheno- und Ursodeoxycholsäure pro kg Körpergewicht, d. h. Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 80 kg nehmen 2 Filmtabletten Lithofalk^®ein, bei einem Körpergewicht über 80 kg sind 3 Filmtabletten Lithofalk^®erforderlich.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Gesamtsdosis wird 1 x täglich vor dem Schlafengehen zusammen mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Die Filmtabletten müssen regelmäßig eingenommen werden, wenn ein Erfolg der Lithofalk^®-Behandlung erzielt werden soll.

Die Dauer des Auflösevorgangs von Cholesterin-Gallensteinen mit dieser Therapie beträgt nach bisherigem Wissensstand 6 Monate bis 2 Jahre.

Der Therapieerfolg muss durch Röntgen- oder Ultraschalluntersuchungen der Gallenwege in 6monatigen Abständen kontrolliert werden.

Haben sich nach 12 Monaten Behandlung die Steine nach Anzahl und Größe nicht deutlich verringert, ist die Behandlung abzubrechen.

Nach erfolgreicher Litholyse sollte noch 3 Monate weiter therapiert werden, um Reststeine oder Konkremente, die mit Ultraschall oder radiologisch nicht mehr erkennbar sind, vollkommen aufzulösen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei Überdosierung ist mit dem Auftreten von Diarrhöen zu rechnen. Außerdem kann es zu einer Erhöhung der Lebertransaminasenwerte kommen.

Beim Auftreten von Diarrhöen ist die Dosis zu reduzieren. Sollten die Diarrhöen weiterhin anhalten oder die Serumtransaminasenspiegel ständig doppelt so hoch wie die Normalwerte liegen, so sollte die Therapie abgebrochen werden.

Antidot im Falle einer Überdosierung von Lithofalk^®:

Colestyramin (z. B. Quantalan).

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Anagaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Ursodeoxycholsäure und Chenodeoxycholsäure sind Gallensäuren, die in der menschlichen Galle zu unterschiedlichen Konzentrationen vorkommen:

Ursodeoxycholsäure zu 1-5 %, Chenodeoxycholsäure zu ca. 40 %. Unter der Therapie steigen die Anteile beider Gallensäuren an.

Chenodeoxycholsäure inhibiert die Cholesterinsynthese durch Hemmung der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) in der Leber, während Ursodeoxycholsäure die Cholesterinabsorption im Darm hemmt.

Durch die synergistische Wirkung beider Gallensäuren in Lithofalk^®wird der Lithogene Index stärker erniedrigt als bei alleiniger Gabe einer der Gallensäuren.

Darüber hinaus besitzen beide Gallensäuren unterschiedliche Wirkmechanismen, die zur Auflösung der Cholesterin-Gallensteine führen:

Die Chenodeoxycholsäure besitzt die Fähigkeit, mit Phospholipiden Mizellen zu bilden, die im hohen Maße Cholesterin einlagern, wodurch Cholesterin in Lösung gehalten wird (Verhinderung der Präzipitation und Kristallisation des wasserunlöslichen Cholesterins). Durch Senkung der Lithogenität bzw. Erhöhung des Anteils an Chenodeoxycholsäure im Gallensäurenpool wird die Aufnahmekapazität der Mizellen für Cholesterin gesteigert, wodurch das Cholesterin aus den Steinen wieder in die Lösung gehen kann: Die Steine lösen sich auf.

Die Ursodeoxycholsäure bildet aufgrund ihrer Hydrophilie dagegen nur schlecht Mizellen. Sie besitzt jedoch die Eigenschaft, mit Cholesterin Flüssigkeitskristalle zu bilden, so dass die Cholesterin-Gallensteine von der Oberfläche her in dieser Wiese aufgelöst werden.

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Kombination beider Gallensäuren mit ihren teils unterschiedlichen Wirkmechanismen zu einer schnelleren und besseren Cholesterin-Gallensteinauflösung führt, bei gleichzeitiger Reduktion der Einzeldosen beider Gallensäuren (jeweils ca. 7 mg/kg KG).

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Die akute Toxizität einer Chenodeoxycholsäure/Ursodeoxycholsäure-Kombination, untersucht an Ratten, liegt bei 5000 mg/kg Körpergewicht.

Subchronische und chronische Toxizität

Untersuchungen zur subchronischen Toxizität wurden über die Dauer von 13 Wochen durchgeführt. Es wurden dosisabhängig eine verminderte Futteraufnahme, reduzierte Körpergewichte sowie unspezifische klinische Symptome beobachtet. Labordiagnostische Untersuchungen ergaben bei der höchsten Dosisgruppe geringgradige Abweichungen von der Norm. Histopathologische Untersuchungen zeigten – in Abhängigkeit der Dosis – Veränderungen in der Leber als Zielorgan, u. a. Gallengangsproliferationen und fokale Leberzellnekrosen. Aufgrund des Sicherheitsabstandes der im Tierexperiment verabreichten Dosis zu der humantherapeutischen Dosis sind die genannten Befunde ohne Relevanz auf die Anwendung am Menschen.

Kanzerogenität

Untersuchungen zur Kanzerogenität liegen für die einzelnen Bestandteile Urso- und Chenodeoxycholsäure vor. Für Ursodeoxycholsäure ist ein kanzerogener Effekt nicht bekannt, während für Chenodeoxycholsäure widersprüchliche Befunde zu möglichen kanzerogenen bzw. co-karzinogenen Effekten vorliegen.

In hohen Dosen treten vermehrt Leberzelltumore und Cholangiome auf. Nach heutigem Erkenntnisstand lassen die Ergebnisse unter Berücksichtigung des unterschiedlichen Metabolismus von Mensch und Tier und bisherige Erfahrungen in der Therapie mit Chenodeoxycholsäure für die Behandlung mit Lithofalk^®in der vorliegenden Dosis über eine begrenzte Zeit auf eine ausreichende Sicherheit schließen. Die Möglichkeit, dass Chenodeoxycholsäure ein Cofaktor für Kolonkarzinome bei besonders disponierten Personen sein kann, kann nicht ausgeschlossen werden.

Mutagenität

Die zu Chenodeoxycholsäure und Ursodeoxycholsäure vorliegenden Tests ergeben keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Reproduktionstoxikologie

Es liegen ausführliche Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität vor.

Bei Rhesusaffen sind nach 60 mg Chenodeoxycholsäure/kg Körpergewicht während der Embryonalentwicklung toxische Veränderungen an Leber, Nieren und Nebennieren der Feten beobachtet worden.

Bei Hamstern traten nach einer Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht Schwanzfehlbildungen auf.

Beim Kaninchen wurden bis zu einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht keine teratogenen Effekte festgestellt. In Untersuchungen an Ratten traten nach einer Dosis von 2000 mg Ursodeoxycholsäure/kg Körpergewicht Schwanzfehlbildungen auf. Beim Kaninchen wurden bis zu einer Dosis von 300 mg Ursodeoxycholsäure/kg Körpergewicht keine teratogenen Effekte festgestellt.

Chenodeoxycholsäure und Ursodeoxycholsäure hatten keinen Einfluss auf die Fertilität bei Ratten und beeinträchtigten nicht die Peri- und Postnatalentwicklung der Nachkommen.

Es ist nicht bekannt, ob Chenodeoxycholsäure und Ursodeoxycholsäure in die Muttermilch übergehen.

13.3 Pharmakokinetik

Urso- und Chenodeoxycholsäure werden im Jejunum und oberen Ileum durch passiven, im terminalen Ileum durch aktiven Transport resorbiert.

In der Leber werden beide Gallensäuren mit Hilfe eines Natrium-abhängigen Transportsystems in die Zelle aufgenommen. Ein Teil der resorbierten Urso- und Chenodeoxycholsäure (bei Chenodeoxycholsäure etwa 30 %) gelangt nach der ersten Leberpassage in den peripheren Blutkreislauf und bewirkt einen Anstieg der Serum-Gallensäurenkonzentration, der jedoch unter therapeutischen Bedingungen keine pathologischen Werte erzielt.

Urso- und Chenodeoxycholsäure werden in der Leberzelle rasch mit Glyzin bzw. Taurin konjugiert, anschließend in die Galle sezerniert und unterliegen dann dem enterohepatischen Kreislauf.

Im Darm erfolgt ein bakterieller Abbau beider Gallensäuren zu 7-Keto-Lithocholsäure und Lithocholsäure. Letztere ist lebertoxisch und ruft bei einer Reihe von Tierspezies Leberparenchymschäden hervor. Beim Menschen wird sie zu einem geringen Teil resorbiert, dieser Anteil wird in der Leber sulfatiert.

13.4 Bioverfügbarkeit

Bioverfügbarkeitsstudien sind nur indirekt über die Bestimmung der Serumkonzentrationen möglich.

Nach diesen Untersuchungen wird Chenodeoxycholsäure rasch in den oberen Dünndarmabschnitten resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel nach ca. 50-120 min. auftreten. 96-98 % der absorbierten Dosis sind an Plasmaproteine gebunden. Die biologische Halbwertzeit der Chenodeoxycholsäure liegt bei 4 Tagen.

Ursodeoxycholsäure wird zu 50-70 % im Gastro-Doudenal-Jejunal-Trakt resorbiert. Der verbleibende Rest von ca. 25-50 % wird in den unteren Dünndarmregionen (Ileum) resorbiert. Dementsprechend zeigt die Plasmakurve der Ursodeoxycholsäure einen biphasischen Verlauf: Maximale Plasmaspiegel werden nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die biologische Halbwertszeit der Ursodeoxycholsäure liegt zwischen 3,5-5,8 Tagen.

Bioverfügbarkeitsstudien zur kombinierten Gabe von Ursodeoxycholsäure und Chenodeoxycholsäure liegen nicht vor.

14. Sonstige Hinweise

Hinweise zur Laborkontrolle

Vor Beginn der Lithofalk^®-Therapie soll vom Arzt eine Überprüfung der Leberfunktion durch Blutuntersuchungen vorgenommen werden (SGOT, SGPT, -GT, alkalische Phosphatase, Serumbilirubin). Diese Kontrollen sollten in den ersten 3 Monaten der Behandlung alle 4 Wochen wiederholt werden. Später brauchen sie nur noch in vierteljährlichen Abständen durchgeführt werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Lithofalk^®soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packungen mit 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

18. Stand der Information

April 2002

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstraße 5

Postfach 6529

79041 Freiburg

Germany

Telefon: 07 61/15 14-0

Telefax: 07 61/15 14-3 21

e-mail: zentrale@drfalkpharma.de

http://www.drfalkpharma.de