Logimat

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Kombination aus Calciumantagonist und ß-Rezeptorenblocker.

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Retardtablette enthält:

Felodipin 5,0 mg

Metoprololsuccinat 47,5 mg

3.3 Sonstige Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid, Poly(O-ethyl)cellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Natriumalumosilikat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Macrogol-Glycerolhydroxystearat, Propylgallat, Hydroxypropylcellulose, Octadecylhydrogenfumarat-Natriumsalz, Macrogol 6000, Paraffin, Farbstoffe: Titandioxid (E 171) und Eisenoxid (E 172).

4. Anwendungsgebiete

Nicht-organbedingter Bluthochdruck (essentielle Hypertonie), wenn die Therapie mit einem Kombinationspräparat angezeigt ist. Die fixe Kombination Logimat ist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 47,5 mg Metoprololsuccinat und 5 mg Felodipin für die Erhaltungstherapie.

5. Gegenanzeigen

Logimat darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Metoprolol oder Felodipin sowie einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- Erregungsleitungsstörungen von den Vorhöfen auf die Kammern

(AV-Block 2. und 3. Grades)

- Sinusknoten-Syndrom

(sick sinus syndrome)

- gestörter Erregungsleitung zwischen Sinusknoten und Vorhof (sinuatrialer Block)

- Schock

- Herzmuskelschwäche

(manifester Herzinsuffizienz)

- höhergradiger Aortenklappen- und Mitralstenose

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

- instabiler Angina pectoris

- akutem Myokardinfarkt

(innerhalb von 8 Wochen)

- einem Ruhepuls vor der Behandlung unter 50 Schlägen pro Minute (Bradykardie)

- krankhaft niedrigem Blutdruck

(Hypotonie)

- Schlaganfall innerhalb des letzten halben Jahres

- Übersäuerung des Blutes (Azidose)

- Spätstadium peripherer Durchblutungsstörungen

- Neigung zu Bronchialverkrampfung

(bronchiale Hyperreagibilität)

- gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

- schwerer Niereninsuffizienz

(GFR < 30 ml/min, Kreatinin > 1,8 mg/dl)

- schweren Leberfunktionsstörungen

- Schwangerschaft.

Die intravenöse Gabe von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Logimat behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

- geringgradigen Erregungsleitungsstörungen von den Vorhöfen auf die Kammern (AV-Block 1. Grades)

- zuckerkranken Patienten (Patienten mit Diabetes mellitus) mit stark schwankenden Blutzuckerwerten (Zustände mit stark erniedrigtem Blutzucker möglich)

- längerem strengen Fasten und schwerer körperlicher Belastung (Zustände mit stark erniedrigtem Blutzucker möglich)

- Patienten mit einem hormonproduzierenden Tumor des Nebennierenmarks (Phäochromozytom, vorherige Therapie mit -Blockern erforderlich)

- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und schweren Nierenfunktionsstörungen (siehe Dosierung).

Bei Patienten mit einer Schuppenflechte (Psoriasis) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte sollte die Anwendung von ß-Rezeptorenblockern (z.B. Metoprolol, eine Wirkkomponente von Logimat) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Logimat kann aufgrund seines ß-Rezeptorenblockeranteils die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen, d.h. akuter allergischer Allgemeinreaktionen, erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Therapie zur Schwächung bzw. Aufhebung der allergischen Reaktionsbereitschaft (Desensibilisierungstherapie; Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.

Logimat darf während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Tierversuche mit Felodipin Hinweise auf Fruchtschädigungen ergeben haben. Vor Beginn einer Behandlung mit Logimat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Metoprolol und Felodipin gehen in die Muttermilch über. Obwohl die mit der Milch aufgenommenen Wirkstoffmengen gering sind, sollten gestillte Säuglinge auf Anzeichen einer Substanzwirkung überwacht werden. Erfahrungen über Risiken für den Säugling liegen nicht vor.

Bei Kindern sollte Logimat nicht eingesetzt werden, da keine Erfahrungen vorliegen.

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gelegentlich zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl, Synkope, depressiven Verstimmungszuständen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen, verstärkter Traumaktivität und Halluzinationen kommen. Diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Gelegentlich können vorübergehend Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen, Verstopfung, Durchfall und Schweißausbrüche auftreten.

Gleichfalls gelegentlich können Gesichtsrötung (Flush), Hautreaktionen wie Rötung oder Nesselsucht (Urticaria), Juckreiz sowie Hautausschläge (z.B. dystrophische Hautläsionen) vorkommen.

Gelegentlich kommt es zu Kribbeln und Kälte-/Wärmegefühl in den Gliedmaßen, selten auch zu Muskelschwäche, Muskelschmerz oder Muskelkrämpfen. Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit intermittierendem Hinken (Claudicatio intermittens) oder mit Gefäßkrämpfen im Bereich der Zehen und Finger (Raynaud-Syndrom) ist beobachtet worden.

Bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung kann es gelegentlich zu verstärktem Blutdruckabfall auch beim Übergang vom Liegen zum Stehen (orthostatische Hypotonie), gelegentlich mit Bewusstlosigkeit, Herabsetzung der Pulsfrequenz, atrioventrikulären Überleitungsstörungen, Offenlegung einer latenten und Verstärkung einer bestehenden Herzmuskelschwäche mit peripheren Ödemen (Flüssigkeitsansammlungen) kommen.

Gelegentlich kann es, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zum Auftreten von Angina pectoris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Herzinfarktes beschrieben worden.

Ödeme, die auf eine Erweiterung der peripheren Blutgefäße beruhen, wurden bei alleiniger Gabe von Felodipin beobachtet.

Selten ist mit Mundtrockenheit, Augenbindehautentzündung (Konjunktivitis) und vermindertem Tränenfluss zu rechnen (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten).

In Einzelfällen kann es zu Erektionsstörungen, reversibler Brustanschwellung (Gynäkomastie), Lichtempfindlichkeit mit Auftreten von Hautausschlägen unter Lichteinwirkung (Photosensibilisierung), Gewichtszunahme, Sehstörung, Hörstörung, Ohrensausen, Gelenkentzündung (Arthritis), Angio-Ödem sowie zu Haarausfall und Flimmern vor den Augen kommen.

Selten kann es unter der Behandlung mit Logimat zu einer Gingivahyperplasie kommen. Diese kann durch sorgfältige Mundhygiene verhindert oder rückgängig gemacht werden.

Veränderte Leberfunktionswerte (intrahepatische Cholestase, Transaminasenanstiege), allergische Hepatitis, eine Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie, auch eine thrombozytopenische Purpura wurde beschrieben) und Leukozyten im Blut (Leukopenie), eine Verstärkung (bis zum Gangrän) bereits bestehender peripherer Durchblutungsstörungen, ein allergischer Schnupfen, eine Induratio penis plastica (Peyronie´s disease) sowie Persönlichkeitsveränderungen (z.B. Gefühlsschwankungen) sind beschrieben worden.

Bei Patienten mit Bluthochdruck oder koronarer Herzkrankheit kann nach plötzlichem Absetzen von Logimat eine hypertensive Krise oder eine Minderdurchblutung des Herzmuskels (myokardiale Ischämie) durch ein “Rebound-Phänomen” ausgelöst werden.

Bei Dialysepatienten mit krankhaft erhöhtem Bluthochdruck und irreversiblem Nierenversagen mit Hypovolämie ist Vorsicht geboten, da ein deutlicher Blutdruckabfall durch Erweiterung der peripheren Blutgefäße (Vasodilatation) entstehen kann.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei entsprechend veranlagten Patienten (z.B. bei asthmoider Bronchitis) zu einer Verengung der Atemwege und zu Atemnot kommen.

In seltenen Fällen kann eine bisher nicht in Erscheinung getretene Zuckerkrankheit (latenter Diabetes mellitus) erkennbar werden oder eine bereits bestehende Zuckerkrankheit sich verschlechtern. Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Logimat-Therapie zu Zuständen mit erniedrigtem Blutzucker (hypoglykämische Zustände) kommen. Warnzeichen eines erniedrigten Blutzuckers – insbesondere erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie) und Zittern der Finger (Tremor) – können verschleiert werden.

Besondere Hinweise:

Logimat kann auf Grund seines ß-Rezeptorenblockeranteils

- in Einzelfällen eine Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu Schuppenflechte-ähnlichen (psoriasiformen) Hautausschlägen führen.

- die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen, d.h. akuter allergischer Allgemeinreaktionen, erhöhen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Therapie zur Schwächung bzw. Aufhebung der allergischen Reaktionsbereitschaft (Desensibilisierungstherapie) kann es daher zu überschießenden anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Patienten, die Logimat einnehmen, zeigen daher eine schwerere Verlaufsform beim anaphylaktischen Schock.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Logimat und Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln kann deren Wirkung verstärkt oder verlängert werden; die Symptome einer verminderten Blutzuckerkonzentration (Hypoglykämie), besonders die Pulsbeschleunigung (Tachykardie), sind verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Logimat und trizyklischen Antidepressiva, Barbituraten, Phenothiazinen und Nitroglycerin sowie Diuretika, Vasodilatatoren und anderen blutdrucksenkenden Mitteln kann es zu einem verstärkten Blutdruckabfall kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt, da es zu Blutdruckabfall (Hypotonie), Pulsverlangsamung (Bradykardie) oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann.

Während der Behandlung mit Logimat sollte deshalb die intravenöse Verabreichung von Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika unterbleiben.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Logimat und Reserpin, -Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen. Der Herzglykosid-Plasmaspiegel kann durch Logimat erhöht werden.

Logimat kann die Herzkraft schwächende Wirkung von Amiodaron oder Chinidin verstärken.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonidin darf Clonidin erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Logimat beendet wurde.

Monoaminooxidase (MAO)-Hemmstoffe sollten wegen möglicher überschießender Hypertension nicht zusammen mit Logimat eingenommen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die über eine Enzyminduktion in der Leber (Cytochrom P₄₅₀-System) zu niedrigen Plasmaspiegeln führen (z.B. Carbamazepin, Phenytoin), machen eine Dosiserhöhung von Logimat erforderlich.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die das Cytochrom P₄₅₀-System der Leber hemmen (z.B. Cimetidin, Erythromycin oder Itraconazol), sind erhöhte Plasmaspiegel von Felodipin gemessen worden. Daher sollten diese Patienten sorgfältig beobachtet werden. Auch der Genuss von Grapefruitsaft, der enzymhemmende Flavonoide enthält, kann den Plasmaspiegel von Felodipin erhöhen.

Indometacin und Rifampicin können die blutdrucksenkende Wirkung von Logimat vermindern.

Die Ausscheidung anderer Arzneimittel kann durch Logimat vermindert werden (z.B. Lidocain).

Die gleichzeitige Anwendung von Logimat und Narkotika kann eine verstärkte Blutdrucksenkung zur Folge haben. Die die Herzkraft schwächende Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimittel kann sich addieren.

Die neuromuskuläre Blockade durch periphere Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethonium, Tubocurarin) kann durch die ß-Rezeptorenhemmung von Logimat verstärkt werden. Für den Fall, dass Logimat vor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung peripherer Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Logimat informiert werden.

Patienten, die Logimat einnehmen, zeigen eine durch die ß-Rezeptorenblocker-Komponente bedingte schwerere Verlaufsform beim anaphylaktischen Schock.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden. Die fixe Kombination Logimat aus 47,5 mg Metoprololsuccinat und 5 mg Felodipin sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Metoprolol und Felodipin angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.

Die übliche Dosierung beträgt für Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1 x täglich 1 Retardtablette Logimat, entsprechend 47,5 mg Metoprololsuccinat und 5 mg Felodipin.

Falls der Blutdruck auf die Kombination unzureichend anspricht, darf die Dosierung von Logimat nicht erhöht werden, sondern die erforderliche Erhaltungsdosis ist durch eine neue Dosiseinstellung mit der freien Kombination herauszufinden.

Die Maximaldosis von 1 x täglich 2 Retardtabletten Logimat, entsprechend 95 mg Metoprololsuccinat und 10 mg Felodipin, sollte nicht überschritten werden.

Besonders bei Patienten mit leichten und mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollte eine Dosissteigerung nur unter kritischer Abwägung von Wirkung und Nebenwirkung vorgenommen werden.

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sind von der Behandlung mit Logimat auszuschließen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten sollten morgens, unabhängig von einer Mahlzeit, mit etwas Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser, kein Grapefruitsaft!) eingenommen werden. Sie dürfen weder zerkaut noch zerteilt werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

a) Symptome der Intoxikation

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Broncho-spasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, gelegentlich auch generalisierte Krämpfe auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall von Herzfrequenz und/oder Blutdruck muss die Behandlung mit Logimat abgebrochen werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Giftelimination müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden (Flüssigkeitssubstitution).

Als Gegenmittel können gegeben werden:

- Atropin:

0,5-2,0 mg intravenös als Bolus

- Glukagon:

initial 1-10 mg intravenös

- Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt (Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin).

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmen können ß₂-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Metoprololist ein schwach lipophiler ß-Rezeptorenblocker mit relativer Selektivität zu den ß₁-Rezeptoren (“Kardioselektivität”), die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind. Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Bei höheren Dosierungen hat Metoprolol allerdings auch einen Einfluß auf die ß₂-Rezeptoren, z.B. der Bronchien und Blutgefäße.

Felodipingehört zur Stoffgruppe der Dihydropyridine und ist ein sogenannter vasoselektiver Calciumantagonist. Felodipin wirkt 100mal stärker auf die isolierte, spontan aktive Pfortader als auf den elektrisch stimulierten Papillarmuskel des Herzens. Die vasodilatierende Wirkung von Felodipin beschränkt sich weitgehend auf die glatten Muskelzellen der peripheren präkapillaren Widerstandsgefäße und erstreckt sich nicht auf die venösen Kapazitätsgefäße. Felodipin hat auch einen natriuretischen und diuretischen Effekt, der durch eine Verringerung der Natriumrückresorption in der Niere zustande kommt. Dadurch verhindert Felodipin die Natrium- und Wasserrückresorption, die bei der Langzeitbehandlung mit anderen Vasodilatatoren zur Ödembildung führt. Felodipin erniedrigt den renalen Gefäßwiderstand, die glomeruläre Filtration bleibt unverändert.

Die Kombination beider Wirkprinzipien lässt eine Addition der blutdrucksenkenden Wirkung erwarten.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Metoprolol:

Akute Toxizität

Maus: oral LD₅₀870 mg/kg KG

Ratte: oral LD₅₀2500-3750 mg/kg KG

Weitere Angaben: Siehe Ziffer 12 “Notfallmaßnahmen, Symptome, Gegenmittel”.

Chronische Toxizität

Hund: oral 2x40 mg/kg KG über 3 Monate ohne toxische Schädigung.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Kanzerogenität

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein kanzerogenes Potential für den Menschen ableiten lässt.

Mutagenität

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Reproduktionstoxikologie

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

Für den Menschen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft vor.

Felodipin:

Akute Toxizität

Nach oraler Applikation beträgt die LD₅₀bei der Maus ca. 250 mg/kg KG und bei der Ratte ca. 2300 mg/kg KG. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern gefunden.

Nach i.v.-Gabe lagen die Werte für die Maus bei 8,6 mg/kg KG (männlich) und bei 10,4 mg/kg KG (weiblich). Die entsprechenden Werte bei der Ratte werden mit 6,8 mg/kg KG (männlich) und 6,4 mg/kg KG (weiblich) bestimmt.

Chronische Toxizität

Die chronische Toxizität wurde bei Ratten (bis zu 12 Monaten) und bei Hunden (bis zu 12 Monaten) untersucht.

In beiden Tierarten wurde eine dosisabhängige Zunahme der Zona glomerulosa der Nebennieren, die als eine Reaktion auf den diuretischen Effekt von Felodipin angesehen wird, beobachtet. Weibliche Ratten, die 48 mg/kg KG Felodipin bekamen, zeigten ein dilatiertes und verdicktes Colon.

Bei Hunden trat nach sechsmonatiger Behandlung mit 1 und 2 mg/kg KG Felodipin (zweimal täglich verabreicht) eine Gingivahyperplasie auf, die bei einer niedrigeren Dosis von 0,3 mg/kg KG Felodipin (über 12 Monate zweimal täglich verabreicht) nicht auftrat.

Kanzerogenität

Es wurden Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen durchgeführt.

Bei der Ratte traten benigne interstitielle Zelltumore (Leydig-Zelltumore) auf. Dieser speziesabhängige Effekt basiert auf der endokrinologischen Wirkung von Felodipin bei der Ratte.

Mutagenität

In-vitro und In-vivo-Untersuchungen zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine für die in-vivo-Situation relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Felodipin.

Reproduktionstoxikologie

Während es bei der Ratte durch eine Verabreichung während der Organogenesephase nicht zu Schädigungen kam, löste Felodipin beim Kaninchen ab der niedrigsten untersuchten Dosis (1,15 mg/kg KG/Tag) Skelett-anomalien (Zehendefekte) aus. Anomalien von Fingern und Zehen wurden auch bei Affen beobachtet. Ab ca. 4 mg/kg KG/Tag trat beim Kaninchen vermehrt Embryoletalität auf und es kam abhängig von der Dosis und vom Behandlungszeitraum zu Frühgeburten. Bei der Ratte wurden bei einer Verabreichung von 3,8 mg/kg KG/Tag während der Perinatalphase eine Verlängerung der Tragzeit, eine Erschwerung des Geburtsvorgangs und damit verbunden eine gesteigerte Totgeburtsrate bzw. Neugeborenensterblichkeit beobachtet. Störungen der Fertilität traten bei Dosen im therapeutischen Bereich nicht auf.

Felodipin geht in die Muttermilch über.

Toxizität der Kombination:

Die Kombination von Metoprololsuccinat und Felodipin wurde in der Relation 9,5:1 untersucht.

Akute Toxizität

Ratte: oral LD₅₀2400 mg/kg KG

Maus: oral LD₅₀280 mg/kg KG

Chronische Toxizität

Ratte: oral 20/100/500 mg/kg KG über 6 Monate

Hund: oral 8/24/48 mg/kg KG über 6 Monate

Das toxikologische Profil der Kombination von Felodipin und Metoprololsuccinat ist dem der beiden Einzelsubstanzen sehr ähnlich. Eine Potenzierung der Toxizität von Metoprololsuccinat oder Felodipin wurde in den durchgeführten Studien nicht gefunden. Ein leichter synergistischer Effekt in der akuten Toxizität bei der Maus (nicht jedoch bei der Ratte) wird für klinisch nicht relevant erachtet.

Metoprololwird nach oraler Applikation nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten first-pass-Metabolismus liegt die synergistische Verfügbarkeit bei ca. 35 %. Die Proteinbindung beträgt 10 %, das Verteilungsvolumen 5,5 l/kg. Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach ß-rezeptorenblockierende Wirkungen.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal (ca. 95 %). Unverändertes Metoprolol macht ca. 10 % der Gesamtausscheidung aus.

Felodipinwird vom Menschen schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Blutplasmaspiegel (t_max) werden mit der Retardformulierung nach 3-5 Stunden erreicht. Felodipin wird ausschließlich durch Metabolisierung in der Leber inaktiviert. Unveränderte Muttersubstanz ist im Urin nicht nachweisbar. Die bei der hepatischen Biotransformation gebildeten inaktiven, hydrophilen Metaboliten werden überwiegend renal ausgeschieden. Die Elimination von Felodipin verläuft in mehreren Phasen. Ungefähr 50 % der wiedergewonnenen Radioaktivität nach oraler Gabe wurde im Urin mit einer Halbwertszeit von 4 Stunden wiedergefunden. Die mittlere Halbwertszeit der restlichen Fraktion betrug ungefähr 18 Stunden. Nach Gabe von C¹⁴-Felodipin kann ca. 70 % der radioaktiv markierten Dosis im Urin wiedergefunden werden.

Konstante Plasmaspiegel werden im Allgemeinen nach ca. 3 Tagen erreicht. Die Plasmaeiweißbindung beträgt > 99 %. Trotz der hohen Eiweißbindung beträgt das Verteilungsvolumen ca. 10 l/kg KG, so dass sich Felodipin rasch im extravasculären Gewebe verteilt. Die therapeutisch wirksamen Plasmakonzentrationen liegen zwischen 2 und 30 nmol/l. Die Gesamtkörperclearance von Felodipin liegt zwischen 1 bis 1,5 ml/min. Die Gesamtplasmaclearance beträgt 823 ml/min und ist vom Leberblutfluss abhängig. Bei eingeschränkter Leberfunktion werden bei diesen Patienten erhöhte Plasmakonzentrationen gemessen.

Infolge der hohen Metabolisierungsgeschwindigkeit und der hohen Clearance-Rate ist auch bei längerfristiger Anwendung für Felodipin und seine Metaboliten keine Kumulation zu erwarten. Zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung von Felodipin und der Plasmakonzentration besteht eine gute lineare Beziehung.

Fixkombination versus freie Kombination

Zwischen freier und fixer Kombination zeigten sich hinsichtlich C_maxund AUC_{0-24 h}beider Wirksubstanzen nach single-dosekeine signifikanten Unterschiede. Im steady-statewaren für die Fixkombination gegenüber der freien Kombination jedoch signifikant (p < 0,05) größere AUC_{0-24 h} beider Einzelkomponenten nachweisbar.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die biologische Verfügbarkeit von Metoprolol beträgt aufgrund eines First-pass-Effektes ca. 35 %, die von Felodipin, das ebenfalls einem First-pass-Effekt unterliegt, ca. 15 %.

Keine

Entsprechend der im Lieferland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Keine.

28 Retardtabletten

49 Retardtabletten

98 Retardtabletten

November 2000

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