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Loperamid-1 A Pharma

Document: 01.10.2013   Fachinformation (deutsch) change

Zul.-Nr. 14811.00.00

Fachinformation


Bezeichnung des Arzneimittels


Loperamid - 1 A Pharma®, 2 mg Hartkapseln


Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Wirkstoff: Loperamidhydrochlorid


1 Hartkapsel enthält 2 mg Loperamidhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


Darreichungsform


Hartkapsel


Kapseloberteil: dunkelgrün opak

Kapselunterteil: grau opak


Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Symptomatische Behandlung von Diarrhöen, sofern keine kausale Therapie zur Verfügung steht.


Eine langfristige Anwendung bedarf der ärztlichen Verlaufsbeobachtung.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung:

Erwachsene

Bei akuten Durchfällen zu Beginn der Behandlung 2 Hartkapseln Loperamid - 1 A Pharma(entsprechend 4 mg Loperamidhydrochlorid) und danach nach jedem ungeformten Stuhl jeweils 1 Hartkapsel Loperamid - 1 A Pharma(entsprechend 2 mg Loperamidhydrochlorid).

Eine tägliche Dosis von 8 Hartkapseln Loperamid - 1 A Pharma(entsprechend 16 mg Loperamidhydrochlorid) soll nicht überschritten werden.


Bei chronischen Durchfällen täglich 2 Hartkapseln Loperamid - 1 A Pharma(entsprechend 4 mg Loperamidhydrochlorid).


Kinder ab 8 Jahren

Bei akuten Durchfällen zu Beginn der Behandlung und danach nach jedem ungeformten Stuhl 1 Hartkapsel Loperamid - 1 A Pharma(entsprechend 2 mg Loperamidhydrochlorid).

Eine tägliche Dosis von 4 Hartkapseln Loperamid - 1 A Pharma(entsprechend 8 mg Loperamidhydrochlorid) soll nicht überschritten werden.


Bei chronischen Durchfällen täglich 1 Hartkapsel Loperamid - 1 A Pharma(entsprechend 2 mg Loperamidhydrochlorid).


Kinder von 2 bis 8 Jahren

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes darf Loperamid – 1 A Pharmain dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 0,04 mg Loperamidhydrochlorid pro kg Körpergewicht täglich. Hierfür stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.


Kinder unter 2 Jahren

Loperamidhydrochloridist kontraindiziert bei Kindern unter 2 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).


Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.


Beeinträchtigte Nierenfunktion

Da der Hauptanteil des Wirkstoffes metabolisiert und die Metaboliten bzw. der unveränderte

Wirkstoff mit den Fäzes ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit beeinträchtiger Nierenfunktion

keine Dosisanpassung notwendig.


Beeinträchtigte Leberfunktion

Obwohl keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion zur

Verfügung stehen, sollte Loperamidhydrochloridwegen des verminderten First-Pass-Metabolismus bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4.)


Art der Anwendung

Die Einnahme der Hartkapseln erfolgt unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser).


Dauer der Anwendung

Wenn bei akuten Durchfällen 48 h nach Therapiebeginn keine klinische Besserung eingetreten ist, sollte Loperamidhydrochloridabgesetzt werden.


Loperamidhydrochlorid sollte ohne ärztliche Aufsicht nicht länger als 4 Wochen angewendet werden.


4.3 Gegenanzeigen


Bei Kindern unter 8 Jahren darf Loperamid – 1 A Pharmawegen des hohen Wirkstoffgehaltes nicht angewendet werden.

Bei Kindern ab 2 bis unter 8 Jahren muss die Dosierung nach dem Körpergewicht berechnet werden (siehe Abschnitt 4.2). Hierfür stehen andere Darreichungsformen zur Verfügung.


Loperamid - 1 A Pharma sollte primär nicht angewendet werden bei


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Behandlung von Durchfällen mit Loperamidhydrochlorid ist nur symptomatisch. Wann immer eine zugrunde liegende Krankheitsursache festgestellt werden kann, sollte - sofern angemessen - eine spezifische Behandlung vorgenommen werden.


Bei Patienten mit Durchfall, insbesondere bei Kindern, kann es zu großen Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten kommen. In diesen Fällen ist die wichtigste Behandlungsmaßnahme der angemessene Ersatz von Flüssigkeit und Elektrolyten. Loperamidhydrochlorid sollte Kindern von 2 bis 8 Jahren nicht ohne ärztliche Aufsicht und Verschreibung gegeben werden.


Den Patienten sollte geraten werden, Loperamidhydrochlorid abzusetzen und ihren Arzt zu informieren, wenn bei akutem Durchfall innerhalb von 48 Stunden keine Besserung auftritt.


Bei AIDS-Patienten, die Loperamidhydrochlorid zur Durchfallbehandlung erhalten, sollte die Therapie bei ersten Anzeichen eines aufgetriebenen Leibes gestoppt werden. Es liegen Einzelberichte zu Verstopfung mit einem erhöhten Risiko für ein toxisches Megacolon bei AIDS-Patienten vor. Diese litten unter einer durch virale und bakterielle Erreger verursachten infektiösen Kolitis und wurden mit Loperamidhydrochlorid behandelt.


Obwohl keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion vorliegen, sollte Loperamidhydrochlorid wegen des verminderten First-Pass-Metabolismus bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden. Patienten mit Leberdysfunktion sollten engmaschig auf Anzeichen einer ZNS-Toxizität überwacht werden.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Loperamid - 1 A Pharmanicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Präklinische Daten haben gezeigt, dass Loperamid ein Substrat des P-Glykoproteins ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Loperamid (16 mg als Einzeldosis) und Chinidin oder Ritonavir, die beide P-Glykoprotein-Inhibitoren sind, resultierte in einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Loperamid. Die klinische Bedeutung dieser pharmako¬kinetischen Interaktion von Loperamid mit P-Glykoprotein-Inhibitoren bei den empfohlenen Dosierungen ist nicht bekannt.


Die gleichzeitige Verabreichung von Loperamid (4 mg als Einzeldosis) und Itraconazol, einem CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitor, resultierte in einem 3- bis 4-fachen Anstieg der Lope¬ramid-Plasmakonzentrationen. In der gleichen Studie erhöhte der CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil die Loperamidkonzentrationen um annähernd das 2-Fache. Die Kombination von Itraconazol und Gemfibrozil resultierte in einem 4-fachen Anstieg der Spitzenplasmakonzentrationen von Loperamid und einem 13-fachen Anstieg der Gesamtverfügbarkeit im Plasma. Wie durch psychomotorische Tests (z. B. subjektive Benommenheit und Digit Symbol Substitution Test) ermittelt wurde, hatten die erhöhten Plasmakonzentrationen keine Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS).


Die gleichzeitige Verabreichung von Loperamid (16 mg als Einzeldosis) und Ketoconazol, einem CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitor, resultierte in einem 5-fachen Anstieg der Loperamid-Plasmakonzentrationen. Wie durch Pupillometrie ermittelt, war dieser Anstieg nicht mit erhöhten pharmakodynamischen Effekten assoziiert.


Die gleichzeitige Behandlung mit oralem Desmopressin resultierte in einem 3-fachen Anstieg der Desmopressin-Plasmakonzentrationen, vermutlich aufgrund der langsameren gastrointesti¬nalen Motilität.


Bei Arzneimitteln mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass sie die Wirkung von Loperamid potenzieren und bei Arzneimitteln, die die gastrointestinale Passage beschleunigen, dass sie die Wirkung vermindern.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es sind nur begrenzte Daten zur Anwendung von Loperamid bei schwangeren Frauen vorhanden. Bei einer von zwei epidemiologischen Studien deutete die Anwendung von Loperamid während der Frühschwangerschaft auf ein mögliches schwach erhöhtes Risiko für Hypospadien hin. Ein erhöhtes Risiko für schwere Missbildungen konnte jedoch nicht festgestellt werden.


Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).


Loperamid sollte daher in der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimenons, nicht angewendet werden.


Stillzeit

Loperamid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Daher sollte Loperamid in der Stillzeit nicht angewendet werden.


Fertilität

Nur hohe Dosen von Loperamidhydrochlorid hatten in nicht-klinischen Studien Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Bei Durchfällen kann es zu Müdigkeit, Schwindel und Schläfrigkeit kommen. Daher ist im Straßenverkehr oder bei der Arbeit mit Maschinen Vorsicht angeraten.


4.8 Nebenwirkungen


Erwachsene und Kinder ≥ 12 Jahre

Die Sicherheit von Loperamidhydrochlorid wurde an 3076 Erwachsenen und Kindern im Alter von ≥ 12 Jahren, die an 31 kontrollierten und nicht kontrollierten klinischen Studien mit Loperamidhydrochlorid zur Behandlung von Diarrhö teilnahmen, evaluiert. In 26 dieser Studien wurde akute Diarrhö (n = 2755) und in 5 Studien chronische Diarrhö (n = 321) behandelt.


Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (d. h. Inzidenz ≥ 1%) in den klinischen Studien mit Loperamidhydrochlorid bei akutem Durchfall waren Obstipation (2,7%), Flatulenz (1,7%), Kopfschmerzen (1,2%) und Übelkeit (1,1%). In den klinischen Studien zu chronischer Diarrhö waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (d. h. Inzidenz ≥ 1%) Flatulenz (2,8%), Obstipation (2,2%), Übelkeit (1,1%) und Schwindel (1,2%).


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aus diesen klinischen Studien und auch die Erfahrungen nach Markteinführung aufgeführt.


Tabelle 1: Nebenwirkungen

Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Akute Diarrhö
(N = 2755)

Chronische Diarrhö
(n = 321)

Akute + chronische Diarrhö sowie Erfahrungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktiona, anaphylaktische Reaktion (einschl. anaphylaktischer Schock)a, anaphylaktoide Reaktiona


selten

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

häufig

gelegentlich

häufig

Schwindel

gelegentlich

häufig

häufig

Somnolenza

gelegentlich

Bewusstseinsverlusta, Stupora, vermindertes Bewusstseina, erhöhter Muskeltonusa, abnormale Koordinationa

selten

Augenerkrankungen

Miosisa


selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Obstipation, Übelkeit, Flatulenz

häufig

häufig

häufig

Bauchschmerzen (einschl. Krämpfe), Bauchbeschwerden, Mundtrockenheit

gelegentlich

gelegentlich

gelegentlich

Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen

gelegentlich

gelegentlich

Dyspepsie

gelegentlich

gelegentlich

Ileusa (einschl. paralytischer Ileus), Megacolona (einschl. toxisches Megacolonb), Glossodyniea,c

selten

aufgetriebener Leib

selten

selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

gelegentlich

gelegentlich

bullöse Eruptiona (einschl. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Erythema multiforme), Angioödema, Urtikariaa, Pruritusa

selten

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Harnretentiona


selten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeita


selten

a Die Aufnahme dieser Termini beruht auf Nebenwirkungsberichten zu Loperamidhydrochlorid nach Markteinführung. Da im Beurteilungsprozess der nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nicht zwischen chronischer und akuter Indikation oder Erwachsenen und Kindern differenziert wurde, wurde die Häufigkeit aus allen klinischen Studien mit Loperamidhydro-chlorid, einschließlich der Studien mit Kindern ≤ 12 Jahre (n = 3683), geschätzt.

b Siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

c Wurde nur bei den Plättchen (Lyophilisat zum Einnehmen) berichtet.

Nebenwirkungen aus den klinischen Studien, die hier nicht dargestellt sind, wurden im Rahmen anderer als der zugelassenen Indikation beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Loperamidhydrochlorid wurde an 607 Patienten im Alter von 10 Tagen bis 13 Jahren, die an 13 kontrollierten und nicht kontrollierten klinischen Studien mit Loperamid­hydrochlorid zur Behandlung von akuter Diarrhö teilnahmen, evaluiert. Das Nebenwirkungsprofil war im Allgemeinen bei dieser Patientengruppe ähnlich dem, das in klinischen Stu­dien mit Loperamidhydrochlorid bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 12 Jahren und älter gesehen wurde.


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen


Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.


Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de


4.9 Überdosierung


Symptome

Im Falle einer Überdosierung (einschließlich einer relativen Überdosierung aufgrund einer hepatischen Dysfunktion) können Beeinträchtigungen des ZNS [Stupor, abnormale Koordination (Choreoathetose, Ataxie), Krämpfe, Apathie, Somnolenz, Miosis, erhöhter Muskeltonus und Atemdepression], Verstopfung, Ileus und Harnretention auftreten. Das ZNS von Kindern reagiert eventuell empfindlicher als das von Erwachsenen.


Behandlung

Bei Auftreten von Zeichen einer Überdosierung kann der Opioidantagonist Naloxon versuchsweise als Antidot eingesetzt werden.


Da Loperamid eine längere Wirkdauer als Naloxon (1-3 Stunden) hat, kann die wiederholte Gabe von Naloxon angezeigt sein. Um ein mögliches (Wieder)auftreten von Überdosierungserscheinungen erkennen zu können, sollte der Patient über mindestens 48 Stunden engmaschig überwacht werden.


Um noch im Magen befindliche Wirkstoffreste zu entfernen, kann gegebenenfalls eine Magenspülung durchgeführt werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antidiarrhoika, Motilitätshemmer


ATC-Code: A07DA03


Loperamid bindet an die Opioidrezeptoren in der Darmwand. Infolgedessen hemmt es die Freisetzung von Acetylcholin und Prostaglandinen, was wiederum die propulsive Peristaltik vermindert und die intestinale Passagezeit verlängert. Loperamid erhöht den Tonus des Analsphinkters, wobei Inkontinenz und Stuhldrang vermindert werden.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Die größte Menge des eingenommenen Loperamids wird aus dem Darm resorbiert. Aufgrund der erheblichen First-Pass-Metabolisierung beträgt die systemische Bioverfügbarkeit jedoch nur 0,3%. Die Loperamidhydrochlorid-Formulierungen (Hartkapsel, Plättchen und Lösung zum Einnehmen) sind in Bezug auf das Ausmaß und die Rate der Loperamid-Resorption bioäquivalent.


Verteilung

Studien zur Verteilung von Loperamid in Ratten zeigen eine hohe Affinität zur Darmwand mit Präferenz der Bindungsrezeptoren in der Längsmuskelschicht. Die Plasmaproteinbindung von Loperamid beträgt 95%. Es wird hauptsächlich an Albumin gebunden. Präklinische Daten haben gezeigt, dass Loperamid ein Substrat von P-Glycoprotein ist.

Loperamid penetriert beim Erwachsenen in der Regel nur in sehr geringem Maße die Blut-Hirn-Schranke.


Biotransformation

Loperamid wird fast vollständig durch die Leber extrahiert, wo es vorwiegend metabolisiert, konjugiert und mit der Galle ausgeschieden wird. Der Hauptstoffwechselweg ist die N-Demethylierung durch CYP3A4 und CYP2C8. Durch den sehr hohen First-Pass-Effekt bleiben die Plasmakonzentrationen von Loperamid extrem niedrig.


Elimination

Die Halbwertzeit von Loperamid beim Menschen beträgt etwa 11 Stunden mit einem Schwankungsbereich von 9-14 Stunden. Die Ausscheidung von unverändertem Loperamid und seinen Metaboliten erfolgt überwiegend über die Fäzes.


Kinder und Jugendliche

Mit Kindern und Jugendlichen wurden keine Pharmakokinetik-Studien durchgeführt. Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik von Loperamid und die Arzneimittelwechselwirkungen mit Loperamid denjenigen bei Erwachsenen ähnlich sind.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Präklinische Effekte wurden nur bei ausreichender Aufnahme von Dosen, die über die maximale humantherapeutische Dosis hinausgingen, beobachtet und zeigten nur geringe Relevanz für die klinische Anwendung.


Die Prüfung von Loperamid bzw. Loperamidoxid, einem Prodrug zu Loperamid, ergab keine Hinweise auf mutagene Wirkungen in In-vitro- und In-vivo-Tests.


Kanzerogenitätsstudien, die mit Loperamidoxid durchgeführt wurden, zeigten keinen Hinweis auf ein tumorigenes Potential.


In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei der Applikation von maternal nicht toxischen Dosen keine toxikologisch relevanten Effekte auf Fertilität, embryofetale Entwicklung und Laktation beobachtet. Anhaltspunkte für teratogene Wirkungen wurden nicht festgestellt.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Gelatine

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)–

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Patentblau V (E 131)

Titandioxid (E 171)


Hinweis für Diabetiker

1 Hartkapsel enthält 0,01 BE.


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


5 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Packungen mit 10, 20 und 50 Hartkapseln


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen


7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon 089/6138825 - 0

Telefax 089/6138825 - 65

E-Mail: medwiss@1apharma.com


8. Zulassungsnummer


14811.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


11. März 1992/10. April 2003


10. Stand der Information


September 2013


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



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