Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

losartan-biomo^®comp. 100 mg/25 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium (entsprechend 91,52 mg Losartan) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile:

1 Filmtablette enthält 82 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

losartan-biomo comp. 100 mg/25 mg Filmtabletten sind gelb, oval und glatt auf beiden Seiten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit losartan-biomo comp. 50 mg/12,5 mg einmal täglich nicht ausreichend kontrollierbar ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Die Tabletten sind mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) zu schlucken.

losartan-biomo comp. 100 mg/25 mg Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Kombination von 100 mg Losartan-Kalium / 25 mg Hydrochlorothiazid wird nicht zur Initialtherapie empfohlen. Eine losartan-biomo comp.-Tablette täglich wird für Patienten empfohlen, die nicht ausreichend auf die Kombination von 50 mg Losartan-Kalium / 12,5 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich angesprochen haben. Im Allgemeinen wird die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Erfahrung bei dieser Patientengruppe ist begrenzt.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz

(d. h. Kreatininclearance 30-50 ml/min) ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid wird für Dialysepatienten nicht empfohlen. Es ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (d. h. Kreatininclearance <30 ml/min).

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid sollte bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit hoch dosierten Diuretika behandelt werden) nicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid wird für Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen. Es ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

Aufgrund unzureichender Erfahrungen bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit wird Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid ist kontraindiziert

• bei Überempfindlichkeit gegen Losartan, Hydrochlorothiazid, andere Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestandteile,

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6),

• bei Patienten mit Anurie,

• bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30 ml/min),

• bei schwerer Leberinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Losartan

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Renovaskuläre Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine ausgeprägte Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei einer einzelnen funktionierenden Niere mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen. Bei diesen Patienten ist die Nierenfunktion genau zu überwachen.

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Risikofaktoren für die Entstehung einer Hyperkaliämie beinhalten eine Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz sowie Diabetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsupplemente und kaliumhaltige Salzsubstitute sollten mit Vorsicht gemeinsam mit Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Der Kaliumspiegel und Elektrolythaushalt sollten während der Behandlung von Patienten mit einem Risiko für eine Hyperkaliämie überwacht werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Besondere Vorsicht ist angezeigt bei Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen üblicherweise nicht auf Antihypertensiva an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Daher wird Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid nicht empfohlen.

Andere Erkrankungen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenerkrankung einschließlich Nierenarterienstenose), ging die Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie und selten akutem Nierenversagen einher.

Ethnische Unterschiede

Losartan-Kalium wirkt bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offenbar weniger blutdrucksenkend als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz eines niedrigen Reninstatus bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Andere

Eine übermäßige Blutdrucksenkung kann bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall hervorrufen. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid unter strenger medizinischer Kontrolle erfolgen.

Hydrochlorothiazid

Niereninsuffizienz und Nierentransplantation

Eine regelmäßige Überwachung von Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegeln im Serum wird empfohlen.

Eine Thiazid-bedingte Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten.

Es gibt keine Erfahrung bezüglich der Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Leberinsuffizienz

Hydrochlorothiazid sollte mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung angewendet werden, da es eine intrahepatische Cholestase hervorrufen kann, und geringe Änderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein hepatisches Koma beschleunigen können.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei diabetischen Patienten kann eine Dosisanpassung des Insulins oder der oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Behandlung mit Thiaziden manifest werden.

Anstiege der Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum traten in Verbindung mit einer Thiaziddiuretika-Therapie auf.

Eine Thiaziddiuretika-Behandlung kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie oder Gicht auslösen.

Elektrolytstörungen

Eine regelmäßige Überprüfung der Serumelektrolyte sollte in geeigneten Abständen erfolgen. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen.

Thiazide können die Kalziumausscheidung mit dem Harn verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalziums in Abwesenheit von bekannten Störungen des Kalziummetabolismus bewirken.

Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Vor der Durchführung von Funktionstests der Nebenschilddrüse sollten Thiazide abgesetzt werden.

Thiazide erhöhen nachweislich die Ausscheidung von Magnesium im Harn, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Allgemein

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Asthma bronchiale in der Anamnese auftreten, sind aber bei Patienten mit diesbezüglicher Anamnese wahrscheinlicher.

Eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes ist bei der Anwendung von Thiaziden berichtet worden.

Anti-Doping-Test

Hydrochlorothiazid kann zu positiven Analyseergebnissen bei einem Anti-Doping-Test führen.

Kombination Losartan und Hydrochlorothiazid

Angioödem

Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) sollten streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Leber- und Niereninsuffizienz

Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid wird für Patienten mit leichter bis mäßiger Leber- oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Es ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.8).

Lithium

Die Kombination von Lithium mit Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie, vor allem nach der ersten Dosis, kann bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund forcierter Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Diarrhoe oder Erbrechen auftreten. Diese Umstände sollten vor der Gabe von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid behoben werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen hereditären Erkrankungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mögliche Wechselwirkungen mit sowohl Losartan als auch Hydrochlorothiazid

Gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Reversible Anstiege der Serum-Lithiumkonzentrationen und dessen Toxizität sind während der gemeinsamen Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet worden. Sehr seltene Fälle sind auch mit Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten berichtet worden. Zusätzlich wird die renale Clearance von Lithium durch Thiazide verringert. Als Folge kann das Risiko für die Lithiumtoxizität durch Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid erhöht sein. Die gemeinsame Anwendung von Lithium und Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid sollte ausschließlich unter strenger ärztlicher Beobachtung gewährt werden und sollte nicht empfohlen werden. Wenn sich diese Kombination als notwendig erweist, wird eine Überprüfung der Serum-Lithiumspiegel während der Anwendung empfohlen.

Gemeinsame Anwendung, die der Vorsicht bedarf

Baclofen

Eine Potenzierung der blutdrucksenkenden Wirkung ist möglich.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Wenn Angiotensin II-Antagonisten gemeinsam mit NSAIDs (d.h. selektive

COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nicht-selektive NSAIDs) verabreicht werden, kann es zur Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin II-Antagonisten und NSAIDs kann zu einem erhöhtem Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen, und zur Erhöhung des Serumkaliums führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte mit Vorsicht eingesetzt werden, vor allem bei älteren Patienten. Den Patienten sollte ausreichend Flüssigkeit zugeführt werden und es sollte überlegt werden, die Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationsbehandlung und danach in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren.

In Betracht zu ziehende Wechselwirkungen

Amifostin

Eine Potenzierung der antihypertensiven Wirkung ist möglich.

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid kann durch die gemeinsame Anwendung mit anderen Antihypertonika verstärkt werden.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine Potenzierung einer orthostatischen Hypotonie ist möglich.

Mögliche Wechselwirkungen mit Losartan

Gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die die Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie induzieren können (z. B. ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kaliumsupplemente, kaliumhaltige Salzsubstitute, Ciclosporin, Trimethoprim und andere Arzneimittel wie Heparin-Natrium)

Werden diese Arzneimittel zusammen mit Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid verschrieben, sind Kontrollen der Kalium-Plasmaspiegel ratsam. Auf der Basis der Erfahrungen mit der Anwendung anderer Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System schwächen, kann die gemeinsame Anwendung mit den oben genannten Arzneimitteln zu Erhöhungen des Serumkaliums führen (siehe Abschnitt 4.4).

In Betracht zu ziehende Wechselwirkungen

Cytochrom P450 2C9

Losartan wird vorwiegend durch das Cytochrom P450 (CYP) 2C9 in den aktiven Carboxylsäure-Metaboliten umgewandelt. In einer klinischen Studie wurde festgestellt, dass Fluconazol (CYP 2C9-Hemmer) die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um etwa 50 % erniedrigt. Es wurde gezeigt, dass die gemeinsame Behandlung mit Losartan und Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) zu einer 40 %igen Reduktion der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten führte. Die klinische Relevanz dieser Effekte ist nicht bekannt. Kein Unterschied bezüglich der Exposition wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin (schwacher CYP 2C9-Hemmer) gefunden.

Mögliche Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid

Gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und einer Hypokaliämie einhergehen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G-Natrium, Salicylsäure und Derivate)

Sollen diese Wirkstoffe mit der Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid-Kombination verschrieben werden, ist eine Kontrolle der Kalium-Plasmaspiegel ratsam. Diese Arzneimittel können den Effekt von Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium potenzieren (siehe Abschnitt 4.4). Daher werden solche Kombinationen nicht empfohlen.

Gemeinsame Anwendung, die der Vorsicht bedarf

Kalziumsalze

Thiaziddiuretika können die Serum-Kalziumspiegel aufgrund verminderter Ausscheidung erhöhen. Wenn Kalziumsupplemente verschrieben werden müssen, sollten die Serum-Kalziumspiegel kontrolliert und die Kalziumdosis dementsprechend angepasst werden.

Colestyramin- und Colestipolharze

In Anwesenheit von anionischen Austauscherharzen ist die Absorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt.

Digitalisglykoside

Eine durch Thiazide induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie fördert das Auftreten von Digitalis-induzierten kardialen Arrhythmien (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden

Regelmäßige Kontrollen von Serumkalium und EKG werden empfohlen bei der gleichzeitigen Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika), sowie den folgenden Torsades de Pointes-induzierenden Arzneimitteln (einschließlich einiger Antiarrhythmika); Hypokaliämie ist ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes:

• Klasse Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).

• Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).

• einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levopromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).

• andere Arzneimittel wie z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin IV, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin IV.

Metformin

Metformin sollte in anbetracht des Risikos für eine Lactat-Azidose, ausgelöst durch ein mit Hydrochlorothiazid einhergehendes mögliches funktionales Nierenversagen, mit Vorsicht angewendet werden.

Antidiabetische Arzneimittel (orale Wirkstoffe und Insulin)

Dosisanpassungen der Antidiabetikabehandlung können nötig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Betablocker und Diazoxid

Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Vasopressorische Katecholamine (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von vasopressorischen Katecholaminen kann vermindert sein.

Nicht-depolarisierende Skelettmuskelrelanxantien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Skelettmuskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid potenziert werden.

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazol, Allopurinol)

Dosisanpassungen von urikosurischen Arzneimitteln können erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid die Spiegel der Serumharnsäure erhöhen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazol kann nötig sein. Die gemeinsame Verabreichung mit Thiaziden kann die Häufigkeit für Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.

Amantadin

Thiazide können das Risiko für durch Amantadin verursachte Nebenwirkungen erhöhen.

Cytotoxische Wirkstoffe (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln vermindern und dadurch ihre myelosuppressiven Wirkungen potenzieren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs)

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs)

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von losartan-biomo comp. 100 mg/25 mg in der Stillzeit vorliegen, wird losartan-biomo comp. 100 mg/25 mg nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von losartan-biomo comp. 100 mg/25 mg während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn losartan-biomo comp. 100 mg/25 mg während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Wenn beabsichtigt ist, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, ist aber zu beachten, dass Schwindel und Müdigkeit gelegentlich während einer antihypertensiven Therapie auftreten können, vor allem zu Behandlungsbeginn oder bei Dosissteigerung.

4.8 Nebenwirkungen

Wo es sinnvoll ist, werden die nachfolgenden Nebenwirkungen nach Organklasse und Häufigkeit gemäß der folgenden Einteilung klassifiziert:

Sehr häufig: (≥1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1 von 10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In klinischen Studien mit Losartan-Kalium und Hydrochlorothiazid wurden keine besonderen Nebenwirkungen bezüglich dieser Wirkstoffkombination beobachtet. Die Nebenwirkungen entsprachen jenen, welche bereits früher mit Losartan-Kalium und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.

In kontrollierten klinischen Studien zur essentiellen Hypertonie war Schwindel die einzige als substanzbezogen berichtete Nebenwirkung, die mit größerer Häufigkeit als Placebo in 1 % oder mehr der mit Losartan und Hydrochlorothiazid behandelten Patienten aufgetreten ist.

Neben diesen Effekten sind die folgenden weiteren Nebenwirkungen nach der Markteinführung des Arzneimittels berichtet worden:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Henoch-Schönlein-Purpura, Ekchymose, Hämolyse.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria.

Untersuchungen

Selten: Hyperkaliämie, Erhöhungen der ALT.

Außerdem wurden noch die folgenden weiteren Nebenwirkungen mit einer der Einzelkomponenten beobachtet und können potentielle Nebenwirkungen von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid sein:

Losartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Henoch-Schönlein-Purpura, Ekchymose, Hämolyse.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Gicht.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Angst, Angststörung, Panikstörung, Verwirrung, Depression, abnorme Träume, Schlafstörung, Somnolenz, Beeinträchtigung der Erinnerung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Gelegentlich: Nervosität, Parästhesie, periphere Neuropathie, Tremor, Migräne, Synkope.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Brennen/Stechen im Auge, Konjunktivitis, Abnahme der Sehschärfe.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Drehschwindel (Vertigo), Tinnitus.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Schmerzen über dem Sternum, Angina pectoris, AV-Block II. Grades, zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt, Palpitation, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Häufig: Husten, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Sinusitis, Erkrankung der Nasennebenhöhlen.

Gelegentlich: Racheninfekt, Rachenentzündung, Kehlkopfentzündung, Dyspnoe, Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, belegte Atemwege.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Diarrhoe, Dyspepsie.

Gelegentlich: Obstipation, Zahnschmerz, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Leberfunktionsstörungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Haarausfall, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Gesichtsrötung, Photosensibilisierung, Pruritus, Exanthem, Urtikaria, Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Muskelschmerzen.

Gelegentlich: Armschmerzen, Schwellung der Gelenke, Knieschmerzen, Skelettmuskelschmerzen, Schulterschmerzen, Steifheit, Arthralgie, Arthritis, Coxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Gelegentlich: Nykturie, häufiges Wasserlassen, Harnwegsinfektion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido, Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Schwäche, Brustschmerz.

Gelegentlich: Gesichtsödem, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, leichte Erniedrigung von Hämatokrit und Hämoglobin.

Gelegentlich: leichter Anstieg der Harnstoff- und Kreatinin-Serumspiegel.

Sehr selten: Anstieg von Leberenzymen und Bilirubin.

Hydrochlorothiazid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Purpura, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Xanthopsie.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Gelegentlich: Atemnot einschließlich Pneumonitis und pulmonales Ödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Sialadenitis, Spasmen, Magenirritationen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Photosensibilisierung, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Gelegentlich: Glucosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Schwindel.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Es gibt bisher keine Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen. Die wahrscheinlichsten zu erwartenden Symptome einer Losartan-Überdosierung sind Hypotonie und Tachykardie, möglicherweise Bradykardie, Asthenie, Drehschwindel, Kopfschmerzen, orthostatische Dysregulation (siehe auch Abschnitt 4.8).

Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid geht einher mit Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und Dehydrierung als Folge der ausgeprägten Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Somnolenz. Hypokaliämie kann zu Muskelspasmen führen und/oder kardiale Arrhythmien verstärken, wie sie bei der gleichzeitigen Anwendung mit Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.

Behandlung einer Intoxikation

Die Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme sowie von Art und Schwere der Symptome ab. Die vorgeschlagenen Maßnahmen beinhalten die Induktion von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die Stabilisierung des Kreislaufs sollte dabei Priorität haben. Nach oraler Einnahme ist die Gabe von ausreichenden Mengen Aktivkohle indiziert. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient umgehend in Rückenlage gebracht und rasch sollte Salz- und Volumenersatz verabreicht werden. Danach sollten, neben der Überwachung der Vitalparameter, der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt kontrolliert, der Säure-Basen-Haushalt sowie die harnpflichtigen Substanzen kontrolliert und Störungen entsprechend korrigiert werden, sofern das nötig ist.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können mittels Hämodialyse entfernt werden.

Das Ausmaß, in welchem Hydrochlorothiazid mittels Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nicht festgestellt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Antagonisten und Diuretika.

ATC-Code: C09D A01.

Kombination Losartan und Hydrochlorothiazid

Es ist nachgewiesen worden, dass die Komponenten von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid eine additive Wirkung auf die Blutdrucksenkung haben, indem sie den Blutdruck in stärkerem Ausmaß senken als eine der Komponenten allein. Dieser Effekt scheint die Folge der sich gegenseitig ergänzenden Wirkungen beider Komponenten zu sein. Des Weiteren, als Folge seiner diuretischen Wirkung, erhöht Hydrochlorothiazid die Plasma-Renin-Aktivität, die Aldosteron-Sekretion sowie die Angiotensin II-Spiegel und senkt den Serumkaliumspiegel. Die Anwendung von Losartan blockiert alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II und mildert über Hemmung von Aldosteron den mit dem Diuretikum einhergehenden Kaliumverlust.

Es wurde gezeigt, dass Losartan einen milden und vorübergehenden urikosurischen Effekt besitzt. Es ist nachgewiesen, dass Hydrochlorothiazid einen mäßigen Anstieg der Harnsäure bewirkt; die Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid scheint die Diuretika-induzierte Hyperurikämie abzuschwächen.

Die antihypertensive Wirkung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid wird über 24 Stunden aufrechterhalten.

Losartan

Losartan ist ein synthetisch hergestellter, oraler, spezifischer Angiotensin

II-Rezeptor (Typ AT₁)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Bestimmungsgröße in der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den in vielen Geweben (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz) vorkommenden AT₁-Rezeptor und vermittelt mehrere biologische Wirkungen wie z. B. Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert außerdem die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen. Losartan hemmt selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitround in vivoblockieren sowohl Losartan als auch sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.

Losartan-Kalium hat keine agonistische Wirkung, und es blockiert auch keine anderen, in der kardiovaskulären Regulierung wichtigen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle. Außerdem hemmt Losartan auch nicht ACE (Kinase II), das Enzym welches Bradykinin abbaut. Folglich kommt es zu keiner Potenzierung der unerwünschten Bradykinin-vermittelten Wirkungen.

Während der Behandlung mit Losartan führt die Hemmung des Angiotensin II-vermittelten negativen Feedbacks auf die Reninsekretion zu erhöhter Plasmarenin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA bewirkt einen Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die antihypertensive Wirkung und die Verminderung der Aldosteronkonzentration im Plasma bestehen, was für eine effektive Blockade des Angiotensin II-Rezeptors spricht. Nach dem Absetzen von Losartan gingen die PRA und Angiotensin II-Level innerhalb von 3 Tagen auf den Ausgangswert zurück.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zum AT₁- als zum AT₂-Rezeptor. Auf Gewichtsbasis ist der aktive Metabolit 10 bis 40mal wirksamer als Losartan.

Hypertonie-Studien

Während kontrollierter klinischer Studien bewirkte die einmal tägliche Verabreichung von Losartan an Patienten mit leichter bis mäßiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Blutdruckmessungen 24 Stunden nach der Verabreichung zeigten im Verhältnis zu Messungen 5-6 Stunden nach der Verabreichung eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche tägliche Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierintervalls entsprach etwa 70-80 % der Wirkung, die 5-6 Stunden nach der Verabreichung beobachtet wurde.

Das Absetzen von Losartan führte bei hypertonen Patienten nicht zu einem abrupten Anstieg des Blutdrucks (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz.

Losartan ist sowohl bei Männern und Frauen als auch bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren Patienten gleich wirksam.

LIFE-Studie

Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - LIFE) war eine randomisierte, dreifach verblindete, aktiv-kontrollierte Studie an 9193 hypertonen Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert entweder einmal täglich 50 mg Losartan oder 50 mg Atenolol. Konnte der Zielblutdruck (< 140/90 mm Hg) nicht erreicht werden, wurde zuerst Hydrochlorothiazid

(12,5 mg) zusätzlich gegeben und danach, wenn nötig, die Losartan- bzw. Atenolol-Dosis auf 100 mg einmal täglich gesteigert. Andere Antihypertensiva - mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin II-Antagonisten oder Betablockern - wurden nötigenfalls verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die durchschnittliche Dauer des Follow-Ups betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ein vergleichbares Niveau gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol bei den Patienten zu einer 13,0 %igen Risikoreduktion (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77 - 0,98) bezüglich des Erreichens des primären Endpunkts. Das konnte im Wesentlichen auf die Abnahme der Schlaganfallhäufigkeit zurückgeführt werden. Die Behandlung mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Verhältnis zu Atenolol um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63 - 0,89). Die Raten der kardiovaskulären Todesfälle und Myokardinfarkte waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen.

Ethnische Zugehörigkeit:

Während der LIFE-Studie hatten mit Losartan-Kalium behandelte Patienten mit schwarzer Hautfarbe ein höheres Risiko, den primären Endpunkt, also ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Myokardinfarkt, kardiovaskulären Tod), und hier vor allem einen Schlaganfall, zu erleiden, als mit Atenolol behandelte Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Daher gelten die Ergebnisse zu Losartan-Kalium im Vergleich mit Atenolol in der LIFE-Studie bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziden ist noch nicht gänzlich bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytresorption, indem sie unmittelbar die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa gleichen Mengen erhöhen.

Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität sowie die Aldosteronsekretion, mit nachfolgend erhöhtem Kalium- und Bicarbonatverlust mit dem Harn, und senkt den Serumkaliumspiegel. Der Renin-Aldosteron-Mechanismus wird beeinflusst von Angiotensin II, so dass die gemeinsame Verabreichung von Angiotenin-II-Rezeptorantagonisten mit Thiaziden mit einem geringeren Kaliumverlust verbunden sein kann.

Die Diurese setzt innerhalb von etwa 1-2 Stunden ein. Die diuretische Wirkung bleibt über 10-12 Stunden bestehen, abhängig von der Dosis; die blutdrucksenkende Wirkung bleibt bis zu 24 Stunden bestehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Losartan

Absorption

Nach oraler Administration wird Losartan-Kalium rasch absorbiert und unterliegt dem First-Pass-Metabolismus, bei dem ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und andere inaktive Metaboliten gebildet werden. Spitzenplasmakonzentrationen von Losartan-Kalium und seinem aktiven Metaboliten werden nach einer Stunde bzw. 3-4 Stunden erreicht.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Kalium beträgt etwa 33 %.

Verteilung

Sowohl Losartan-Kalium als auch sein aktiver Metabolit sind zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden, bevorzugt an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter.

Metabolismus

Ungefähr 14 % einer intravenös oder oral verabreichten Dosis von Losartan-Kalium wird zum aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Losartan ist die Radioaktivität im Plasma hauptsächlich auf Losartan-Kalium und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei ungefähr 1 % der Patienten wurde eine geringere Umwandlung von Losartan-Kalium zum aktiven Metaboliten beobachtet.

Elimination

Die Plasmaclearance von Losartan-Kalium und dessen aktivem Metaboliten beträgt ungefähr 600 ml/Minute bzw. 50 ml/Minute. Nach oraler Verabreichung sinken die Plasmakonzentrationen von Losartan-Kalium und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 2 bzw. 6-9 Stunden.

Die renale Clearance von Losartan-Kalium und dessen aktivem Metaboliten beträgt etwa 74 ml/Minute bzw. 26 ml/Minute. Wenn Losartan-Kalium oral verabreicht wird, wird ungefähr 4 % der Dosis unverändert, und etwa 6 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung sowohl über die Galle als auch über den Urin tragen zur Elimination von Losartan-Kalium und dessen aktivem Metaboliten bei. Nach einer oralen Dosis von ¹⁴C-markiertem Losartan-Kalium werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Faeces wieder gefunden. Nach intravenöser Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Losartan-Kalium werden ungefähr 43 % der Radioaktivität im Urin und 50 % in den Faeces wieder gefunden.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Losartan-Kalium und dessen aktivem Metaboliten ist für orale Losartan-Kalium-Dosen bis zu 200 mg linear.

Bei einmal täglicher Dosierung akkumulieren weder Losartan-Kalium noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Spezielle Patienteneigenschaften

Bei älteren hypertonen Patienten unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von Losartan-Kalium und dessen aktivem Metaboliten nicht essentiell von denen bei jungen hypertonen Patienten.

Die Plasmaspiegel von Losartan-Kalium bei weiblichen hypertonen Patienten waren bis zu doppelt so hoch wie bei männlichen hypertonen Patienten, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten sich zwischen Männern und Frauen nicht unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkohol-induzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan-Kalium und dessen aktivem Metaboliten nach oraler Verabreichung 5 bzw. 1,7mal höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan-Kalium sind bei Patienten mit einer Kreatininclearance über 10 ml/Minute unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist die AUC von Losartan bei Hämodialysepatienten etwa zweimal höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten bleiben bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten unverändert.

Weder Losartan-Kalium noch dessen aktiver Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Hydrochlorothiazid

Absorption

Nach oraler Administration wird Hydrochlorothiazid zu etwa 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit liegt bei etwa 70 %. Spitzenplasmakonzentrationen werden üblicherweise nach 2-5 Stunden gemessen.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.

Metabolismus

Bei gesunden Probanden wird Hydrochlorothiazid über die Niere zu mehr als 95 % unverändert ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 6-8 Stunden bei normaler Nierenfunktion. Diese ist bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht und liegt bei etwa 20 Stunden bei Niereninsuffizienz im Endstadium.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.

Bioverfügbarkeit

Die gemeinsame Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Losartan scheint bei gesunden Probanden keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik einer der beiden Substanzen zu haben.

Es wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter AUC_infund C_maxfür Losartan und dessen aktiven Metaboliten E-3174 sowie AUC_inf, C_maxund die Wiederfindungsrate im Harn_0-24von Hydrochlorothiazid beim Vergleich der Einzelkomponenten mit dem Kombinationsprodukt bioäquivalent sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zeigen keine speziellen Gefahren für Menschen, basierend auf konventionellen Studien zu allgemeiner Pharmakologie, Genotoxizität und karzinogenem Potential.

Das toxische Potential der Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid wurde in Toxizitätsstudien von bis zu 6 Monaten Dauer bei Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung untersucht, und die beobachteten Veränderungen während dieser Studien waren vornehmlich durch Losartan bedingt. Die Verabreichung der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination induzierte eine Abnahme der roten Blutzellwerte (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen

Anstieg des Harnstoff-N im Serum, eine Abnahme der Herzmasse (ohne histologische Korrelate) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautveränderungen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei mit der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination behandelten Ratten und Kaninchen. Fötotoxizität bei Ratten, die sich in einem geringen Anstieg der Häufigkeit von überzähligen Rippen in der F₁-Generation äußert, wurde beobachtet, wenn Weibchen vor und während der Tragezeit behandelt worden waren. Wie auch bei Studien mit Losartan alleine beobachtet worden war, traten unerwünschte fötale und neonatale Wirkungen, einschließlich vermindertes Körpergewicht und renale Toxizität, bei der Behandlung von trächtigen Ratten mit der Losartan-Hydrochlorothiazid-Kombination am Ende der Tragezeit und/oder Stillzeit ebenfalls auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E 104)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Alu/Alu-Blister: 36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (Aluminiumblister mit Aluminiumfolie)

Packungsgrößen: 28, 56, und 98 Filmtabletten.

Unverkäufliche Muster mit 14 Filmtabletten

Es werdenmöglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

biomo^®pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

53773 Hennef

Telefon: 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. Zulassungsnummer

67537.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ verlängerung der zulassung

04.03.2008

10. Stand der Information

07/2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig