Document: 17.12.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 20.02.2013   Fachinformation (deutsch)
• 17.12.2009   Fachinformation (deutsch)

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^FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Losartan-dura 12,5 mg Filmtabletten

Losartan-dura 25 mg Filmtabletten

Losartan-dura 50 mg Filmtabletten

Losartan-dura 100 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Losartan-Kalium

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Losartan-dura 12,5 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 12,5 mg Losartan-Kalium, entsprechend 11,44 mg Losartan.

Sonstiger Bestandteil: 25,27 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

Losartan-dura 25 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 25 mg Losartan-Kalium, entsprechend 22,88 mg Losartan.

Sonstiger Bestandteil: 12,75 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

Losartan-dura 50 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium, entsprechend 45,76 mg Losartan.

Sonstiger Bestandteil: 25,50 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

Losartan-dura 100 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium, entsprechend 91,52 mg Losartan.

Sonstiger Bestandteil: 51,00 mg Lactose-Monohydrat/Filmtablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Losartan-dura 12,5 mg Filmtabletten:

Runde, blaue Filmtabletten.

Losartan-dura 25 mg/- 50 mg/- 100 mg Filmtabletten:

Runde, weiße Filmtabletten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der essentiellen Hypertonie

• Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn die Behandlung mit ACE-Hemmern wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikation nicht geeignet ist. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden.

Die Patienten sollten eine linksventrikuläre Auswurffraktion von ≤ 40 % aufweisen und unter Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz klinisch stabil sein.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Losartan Tabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die Einnahme von Losartan kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen.

Hypertonie

Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Einige Patienten können aus der Erhöhung der Dosis auf zweimal täglich 50 mg Losartan-Kalium (1 Tablette morgens und 1 Tablette abends) oder einmal täglich 100 mg (morgens) einen zusätzlichen Nutzen ziehen. Losartan Tabletten können mit anderen Antihypertensiva kombiniert werden, insbesondere mit Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid).

Herzinsuffizienz

Die übliche Anfangsdosis bei Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich.

Im Allgemeinen sollte die Dosis entsprechend dem Zustand des Patienten im Abstand von jeweils einer Woche erhöht werden (d.h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich) bis zur üblichen Erhaltungsdosis von 50 mg einmal täglich. Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz wird Losartan in der Regel mit einem Diuretikum, Digitalis und/oder einem Betablocker kombiniert.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel:

Für den sehr kleinen Anteil von Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel (z.B. Patienten, die mit hohen Diuretikadosen behandelt werden) wird eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. BeiPatienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor. Daher wird die Anwendung von Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten:

Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine Anfangsdosis von 25 mg in Betracht gezogen werden kann, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre):

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Deshalb sollte Losartan bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Schwere Leberfunktionseinschränkung

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Angioödem:

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Vorgeschichte müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Intravaskulärer Volumenmangel:

Bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel infolge hoch dosierter Diuretikatherapie, dietätischer Salzrestriktion, Durchfall oder Erbrechen kann es insbesondere nach der ersten Dosis und nach einer Dosiserhöhung zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher ist ein bestehender Volumen- und/oder Natriummangel vor der Einnahme von Losartan Tabletten auszugleichen oder eine niedrigere Anfangsdosis anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Störungen des Elektrolyhaushalts:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes haben häufig einen gestörten Elektrolythaushalt, der zu beachten ist. In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz einer Hyperkaliämie in der mit Losartan behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe Abschnitt 4.8 'Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung – Untersuchungen' und 'Erfahrungen nach der Markteinführung – Untersuchungen'). Deshalb sollten die Plasmakonzentrationen von Kalium und Kreatinin engmaschig überwacht

werden. Insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und Plasmakreatininkonzentrationen zwischen 1,2 mg/dl und 2,5 mg/dl sind engmaschig zu überwachen.

Leberfunktionseinschränkung:

Basierend auf pharmakokinetischen Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Losartan aufweisen, ist für Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung in der Vorgeschichte eine niedrigere Dosis in Erwägung zu ziehen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor. Daher wird die Anwendung von Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionseinschränkung:

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion von dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurden auch unter Losartan bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere Erhöhungen der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte berichtet. Losartan sollte daher bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht angewendet werden.

Nierentransplantation:

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Die Anwendung von Losartan Tabletten wird daher nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung:

Wie bei allen Antihypertensiva, kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionseinschränkung besteht – wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen – das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und (häufig akuten) Niereninsuffizienz.

Es liegen keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitig bestehender schwerer Nierenfunktionseinschränkung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen, lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vor. Losartan sollte daher bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren, ist bei Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden,besondere Vorsicht geboten.

Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Losartan-dura nicht einnehmen.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern beobachtet, scheint die bludrucksenkende Wirkung von Losartan und anderen Angiotensin-Antagonisten bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe geringer ausgeprägt zu sein, als in der nicht schwarzen Bevölkerung, was möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus in der schwarzen hypertensiven Bevölkerung zurückzuführen ist.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antihypertensiva können die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan verstärken.Losartan wird überwiegend über das Cytochrom P450 (CYP) 2C9 in den aktivenCarboxylsäure-Metabolitenumgewandelt. In einer klinischen Studie zeigte sich, dass Fluconazol (CYP2C9-Hemmer) die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um etwa 50 % senkt. Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Losartan und Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) zu einer Reduktion der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von 40 % führte. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin (schwacher CYP2C9-Hemmer) zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der Exposition.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder dessen Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von andren Arzneimitteln, die Kalium im Körper zurückhalten(z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), von Kaliumzusätzen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen zu Anstiegen der Kaliumwerte im Serum führen. Von einer gleichzeitigen Anwendung wird abgeraten.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Bei der gleichzeitigen Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten mit NSAIDs (d.h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nicht-selektive NSAIDs) kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung kann die gleichzeitige Gabe von NSAIDs (wie Indometacin), einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Lithiumkonzentrationen im Serum und der Lithiumtoxizität berichtet. Sehr seltene Fälle wurden auch mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Losartan sollte mit Vorsicht erfolgen. Falls diese Kombination zwingend erforderlich ist, wird die Überwachung der Lithiumspiegel im Serum empfohlen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Losartan bei Schwangeren vor. Diese Daten reichen nicht aus, um daraus Schlüsse über potentielle Risiken für den Feten bei Anwendung von Losartan im ersten Trimenon zu ziehen.

Beim Menschen beginnt die fetale Nierenperfusion, die von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im zweiten Trimenon. Das Risiko für den Feten nimmt somit zu, wenn Losartan im zweiten oder dritten Trimenon der Schwangerschaft angewendet wird. Bei Anwendung im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft können Arzneimittel mit direkter Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System zu fetalen und neonatalen Schädigungen (Hypotonie, Nierenfunktionsstörung, Oligurie und/oder Anurie, Oligohydramnie,Schädelhypoplasie, intrauterine Wachstumsverzögerung) und zum Tod führen. Fälle von Lungenhypoplasie, Gesichtsanomalien und Kontrakturen der Extremitäten wurden ebenfalls beschrieben. In tierexperimentellen Studien mit Losartan wurde eine späte fetale und neonatale Nierenschädigung nachgewiesen. Man nimmt an, dass es sich dabei um einen pharmakologischen Mechanismus handelt, der durch Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ausgelöst wird.Basierend auf den genannten Informationen ist Losartan während der Schwangerschaft kontraindiziert. Wird während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, muss Losartan abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Losartan in die Muttermilch übergeht. Losartan geht jedoch in die Milch laktierender Ratten über. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling ist Losartan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass es bei einer Therapie mit Antihypertensiva insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Dosiserhöhung gelegentlich zu Schwindel oder Benommenheit kommen kann.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit essentieller Hypertonie, hypertensiven Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie oder mit chronischer Herzinsuffizienz war Schwindel die häufigste Nebenwirkung.

Hypertonie

In kontrollierten klinischenStudien mit Losartan bei essentieller Hypertonie wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Drehschwindel

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schlafstörungen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: symptomatische Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel, z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter hoch dosierter Diuretika-Behandlung), dosisabhängige orthostatische Wirkungen, Hautausschlag.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Obstipation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schwächegefühl, Erschöpfung, Ödeme

Hypertensive Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie

In einer kontrollierten klinischenStudie mit hypertensiven Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Drehschwindel

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwächegefühl/Erschöpfung

Chronische Herzinsuffizienz

In einer kontrollierten klinischenStudie mit Patienten mit Herzinsuffizienz wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen

Selten: Parästhesien

Herzerkrankungen

Selten: Synkope, Vorhofflimmern, zerebraler Insult

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, einschließlich orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Nesselsucht, Juckreiz, Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schwächegefühl/Erschöpfung

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie waren die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen, die für Losartan berichtet wurden, die Folgenden:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwächegefühl/Erschöpfung

Untersuchungen

Häufig: Hypoglykämie, Hyperkaliämie

Die folgenden Nebenwirkungen traten häufiger unter Losartan als unter Placebo auf:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Anämie

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Synkope, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Durchfall

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Harnwegsinfektionen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: grippeähnliche Symptome

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis mit dadurch bedingter Atemwegsobstruktion und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde bereits früher in Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel, einschließlich ACE-Hemmern, ein Angioödem berichtet; Vaskulitis, einschließlich Purpura Schoenlein-Henoch.

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Migräne

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Nesselsucht, Juckreiz, Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen, berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es bei der Therapie mit Losartan Tabletten nur selten zu klinisch relevanten Abweichungen der Standardlaborparameter. Selten traten Erhöhungen der ALT auf, die im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie wieder zurückgingen. In den klinischen Studien zur Hypertonie kam es bei 1,5 % der Patienten zu Hyperkaliämie (Serumkalium > 5,5 mmol/l). In einer klinischen Studie mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie entwickelten 9,9 % der mit Losartan Tabletten behandelten Patienten eine Hyperkaliämie > 5,5 mEq/l und 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4 ‘Störungen des Elektrolythaushalts’).

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Herzinsuffizienzpatienten wurden Anstiege von Blutharnstoff, Serumkreatinin und Serumkalium berichtet.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Bisher liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind die wahrscheinlichsten Symptome Hypotonie, Tachykardie und möglicherweise Bradykardie.

Behandlung von Intoxikationen

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und der Art und Schwere der Symptome, wobei die Stabilisierung des Kreislaufsystems Vorrang haben sollte. Nach oraler Einnahme ist die Gabe einer ausreichenden Dosis von Aktivkohle indiziert. Anschließend sollten die Vitalparameter engmaschig überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein

ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT₁-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren und Herz) und ruft eine Reihe wichtiger biologischer Wirkungen, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron hervor. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitround in vivohemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.

Losartan hat keine agonistische Wirkung und blockiert auch nicht andere Hormonrezeptoren oder für die kardiovaskuläre Regulation wichtige Ionenkanäle. Darüber hinaus hemmt Losartan auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Folglich kommt es nicht zu einer Potenzierung unerwünschter bradykininvermittelter Wirkungen.

Während der Anwendung von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fallen PRA und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zu dem AT₁-Rezeptor als zu dem AT₂-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40fach wirksamer als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie zu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Messung der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu den Werten 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug 70-80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Einnahme beobachtet wurde.

Das Absetzen von Losartan führte bei Bluthochdruckpatienten nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahre) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.

LIFE-Studie

Die 'Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension' (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zusätzlich gegeben und, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls erforderlich, wurden zusätzlich andere Antihypertensiva mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Betablockern gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.

Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulär bedingten Todesfällen, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Gruppen wurde der Blutdruck signifikant auf ein ähnliches Niveau gesenkt. Die Behandlung mit Losartan senkte das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, im Vergleich zu Atenolol um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77–0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63–0,89). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Rate der kardiovaskulär bedingten Todesfälle und der Myokardinfarkte.

Ethnische Zugehörigkeit:

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d.h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) und insbesondere einen Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie unter Losartan beobachteten Ergebnisse im Vergleich zu Atenolol hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität nicht auf Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu, die an Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie leiden.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie

In der über 48 Wochen an 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) durchgeführten ELITE-Studie wurde hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion kein Unterschied zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril senkte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse
II–IV) für fast zwei Jahre beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan bei der Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan und Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität.

In beiden mit einem Vergleichspräparat kontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan der von Captopril überlegen, gemessen auf der Basis einer signifikant geringeren Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse und einer signifikant geringeren Hustenfrequenz.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. nach 3–4 Stunden erreicht.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan beträgt ungefähr 33 %.

Verteilung

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu  99 % an Plasmaproteine, primär Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 34 l.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von

¹⁴C-markiertem Losartan wird die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich Losartan und seinem aktiven Metaboliten zugeschrieben. Bei etwa 1 % der Probanden wurde eine geringe Umwandlung von Losartan in den aktiven Metaboliten festgestellt.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/Minute bzw. 50 ml/Minute. Nach oraler Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden bzw. 6–9 Stunden ab.

Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt ungefähr 74 ml/Minute bzw. 26 ml/Minute. Nach oraler Gabe von Losartan werden ungefähr 4 % der Dosis unverändert und ungefähr 6 % der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Sowohl die biliäre als auch die renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und seinen Metaboliten bei. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Fäzes wieder gefunden. Nach intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan finden sich ungefähr 43 % der Radioaktivität im Urin und 50 % in den Fäzes wieder.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verläuft nach oraler Gabe von Dosen bis zu 200 mg linear.

Bei einmal täglicher Dosierung kumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Hypertonikern unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nicht wesentlich von denen, die bei jüngeren Hypertonikern beobachtet wurden.

Bei weiblichen hypertensiven Patienten waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu zweifach höher als bei männlichen hypertensiven Patienten, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe um das 5- bzw. 1,7fache höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/Minute nicht verändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist die AUC von Losartan bei Dialysepatienten etwa 2fach höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepatienten nicht verändert.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Gabe von Losartan zu einer Abnahme der Parameter der roten Blutzellen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einer Zunahme des Harnstoff-N im Serum und zu gelegentlichen Anstiegen des Serumkreatinins, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne ein histologisches Korrelat) und zu gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulcera, Erosionen, Blutungen). Wie andere Substanzen mit direkter Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, hat auch Losartan unerwünschte Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung gezeigt, die zum Tod des Feten und zu Missbildungen führten.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Losartan-dura 12,5 mg Filmtabletten:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Brilliantblau FCF, Aluminiumsalz (E 133)

Losartan-dura 25 mg/- 50 mg/- 100 mg Filmtabletten:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Losartan-dura 12,5 mg Filmtabletten:

2 Jahre

Losartan-dura 25 mg/- 50 mg/- 100 mg Filmtabletten:

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PE/PVDC-Blisterpackungen

Losartan-dura 12,5 mg Filmtabletten:

Blisterpackungen mit 21 Filmtabletten.

Losartan-dura 25 mg/- 50 mg/- 100 mg Filmtabletten:

Blisterpackungen mit 28, 56 und 98 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

64295 Darmstadt

F5 8. Zulassungsnummern

Losartan-dura 12,5 mg Filmtabletten:

66165.00.00

Losartan-dura 25 mg Filmtabletten:

66165.01.00

Losartan-dura 50 mg Filmtabletten:

66165.02.00

Losartan-dura 100 mg Filmtabletten:

66165.03.00

F6 9. Datum der Zulassung

06.11.2007

F10 10. Stand der Information

Dezember 2009

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig