1. Bezeichnung des Arzneimittels

Losartan HCT Atid 50/12,5 mg Filmtabletten

Losartan HCT Atid 100/25 mg

Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Losartan HCT Atid 50/12,5 mg

1 Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium entsprechend 45,76 mg Losartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Losartan HCT Atid 100/25 mg

1 Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium entsprechend 91,52 mg Losartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile:

Losartan HCT Atid 50/12,5 mg

1 Filmtablette enthält 115,80 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan HCT Atid 100/25 mg

1 Filmtablette enthält 231,60 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Be­standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Losartan HCT Atid 50/12,5 mg sind weiße, runde bikonvexe Filmtabletten.

Losartan HCT Atid 100/25 mg sind weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Losartan HCT Atid ist zur Behandlung von essenziellem Bluthochdruck indiziert bei Patienten, bei denen der Bluthochdruck mit Losartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Losartan HCT Atid kann mit anderen Antihypertonika angewendet werden.

Losartan HCT Atid Filmtabletten sollten im Ganzen und unzerkaut 1mal täglich mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Losartan HCT Atid kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Hypertonie

Losartan HCT Atid dient nicht zur Anfangs­behandlung, sondern ist für Patienten be­stimmt, deren Bluthochdruck mit Losartan-Kalium oder Hydrochlorothiazid alleine nicht entsprechend eingestellt werden kann.

Es wird empfohlen, eine individuelle Dosisein­stellung mit den Einzelsubstanzen (Losartan und Hydrochlorothiazid) vorzunehmen.

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Die für Losartan HCT Atid gemachten Angaben gelten für Losartan HCT Atid 50/12,5 mg und
100/25 mg Filmtabletten.

Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten mit unzureichender Blutdruckkontrolle eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt einmal täglich 50 mg Losartan-Kalium/12,5 mg Hydrochlorothiazid. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf 50 mg Losartan-Kalium/
12,5 mg Hydrochlorothiazid ansprechen, kann die Dosis auf einmal täglich 100 mg Losartan-Kalium/25 mg Hydrochlorothiazid erhöht werden. Die maximale Dosis ist 100 mg Losartan-Kalium/25 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich.

Im Allgemeinen tritt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von 3 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn ein.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit einer mäßig eingeschränk­ten Nierenfunktion (d. h. einer Kreatinin-Clearance von 30 - 50 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Losartan/Hydrochlorothiazid Tabletten sind nicht für Patienten unter Hämodialyse empfohlen. Losartan HCT Atid darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren­funktion (d. h. einer Kreatinin-Clearance
< 30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei Patienten mit intravasalem Flüssigkeitsverlust

Ein Flüssigkeits- und/oder Natriumverlust ist vor der Gabe von Losartan HCT Atid auszugleichen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Losartan HCT Atid ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist normalerweise nicht notwendig.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Deshalb sollte Losartan HCT Atid Kindern und Jugendlichen nicht gegeben werden.

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Losartan

Angioödem

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Vorgeschichte sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und intravasaler Flüssigkeitsverlust

Eine symptomatische Hypotonie, insbeson­dere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan HCT Atid ausgeglichen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Störungen des Elektrolythaushalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das ausgeglichen werden sollte.

Deshalb sollten die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig über­wacht werden; besonders Patienten mit Herz­insuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 - 50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden. Die gleichzeitige Anwen­dung von kaliumsparenden Diuretika, Kalium­ergänzungsmitteln und kaliumhaltigen Salzer­satz mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifi­kanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte Losartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränk­ter Leberfunktion in der Vorgeschichte mit Vorsicht eingesetzt werden.

Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leber­funktionseinschränkung. Daher ist Losartan HCT Atid bei Patienten mit schwerer Leber­funktionseinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund der Hemmung des Renin-Angio­tensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenver­sagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbe­stehenden Nierenfunktionsstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nieren­arterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Verände­rungen der Nierenfunktion können nach Be­endigung der Therapie reversibel sein.

Losartan sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterien­stenose bei Einzelniere mit Vorsicht einge­setzt werden.

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihyper­tonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan HCT Atid nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovasku­läre Erkrankung

Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myo­kardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei ande­ren Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft aku­ten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Ethnische Unterschiede

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet, sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe. Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hyper­tonikern mit schwarzer Hautfarbe.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschafts­wunsch sollte eine Umstellung auf eine alter­native blutdrucksenkende Behandlung mit ge­eignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erfor­derlich.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alter­native Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Hydrochlorothiazid

Hypotonie und Elektrolyt-/Flüssigkeitsun­gleichgewicht

Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptoma­tischen Blutdruckabfall kommen. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolytverlusts beobach­tet werden, wie z. B. Flüssigkeitsverlust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auf­treten können. Regelmäßige Bestimmungen der Elektrolyte im Serum sollten in ange­messenen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten.

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazid-Therapie kann die Glucose-Toleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpas­sung der Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Thiazide können zu einer Erniedrigung der Kalziumausscheidung über den Urin und zu einer vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgepräg­te Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüberfunktion sein. Bevor Nebenschilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden, sollten Thiazide abge­setzt werden.

Unter einer Diuretikabehandlung mit Thiaziden kann es zu einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte kommen.

Eine Thiazid-Therapie kann bei einigen Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht verursachen. Da Losartan den Harnsäure­gehalt reduziert, kann die Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid die durch Diuretika induzierte Hyperurikämie abschwä­chen.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber­funktion oder einer progressiven Leberer­krankung sollten Thiazide mit Vorsicht ange­wendet werden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können und da kleine Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektro­lythaushalts zum hepatischen Koma führen können. Losartan HCT Atid ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontrain­diziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Sonstiges

Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, un­abhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte be­kannt ist oder nicht. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Die Anwendung von Losartan HCT Atid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der An­wendung von Losartan HCT Atid als Doping­mittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Mono­hydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten die­ses Arzneimittel nicht einnehmen (siehe Ab­schnitt 6.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Losartan

Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist unbekannt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angioten­sin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen (z. B. kalium­sparende Diuretika; Spironolacton, Triamte­ren, Amilorid), von Kalium- oder kaliumhalti­gen Salzergänzungsmitteln, zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Natriumausscheidung beeinflussen, kann die Lithiumausscheidung reduziert werden. Des­halb sollte eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels bei gleichzeitiger An­wendung von Lithiumsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten stattfinden.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs;
d. h. COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektive NSARs) gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden.

Besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika mit NSARs zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen. Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Über­wachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion, die mit nichtsteroidalen Antirheumatika, einschließlich selektiver Cy­clooxygenase-2-Hemmer, behandelt werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Angio­tensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer wei­teren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Veränderungen der Nierenfunk­tion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Andere eine Hypotonie verursachende Sub­stanzen wie trizyklische Antidepressiva, Anti­psychotika, Baclofen, Amifostin: Gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdruck­senkung ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Hydrochlorothiazid

Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arznei­mittel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wech­selwirkungen kommen:

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antide­pressiva

Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypo­tonie kann auftreten.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glu­cosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisan­passung des Antidiabetikums kann erforder­lich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose durch eine durch HCT verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Andere antihypertensive Arzneimittel

Additiver Effekt.

Colestyramin und Colestipolharze

Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Aus­tauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid gestört. Einzeldosen von entweder Colestyramin- oder Colestipol­harzen binden Hydrochlorothiazid und ver­mindern dessen Resorption aus dem Gastro­intestinaltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.

Kortikosteroide, ACTH

Verstärkter Elektrolytverlust, vor allem Hypo­kaliämie.

Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin)

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das deren Anwendung aus­schließen würde.

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien
(z. B. Tubocurarin)

Mögliche Wirkungsverstärkung der Muskelre­laxanzien.

Lithium

Diuretische Arzneimittel reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Lithium-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Pro­benecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der urikosurischen Arzneimittel kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Spiegel der Serum-Harnsäure anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die Koadministration von Thiaziden kann die Inzidenz von Über­empfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol er­höhen.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)

Durch abnehmende gastrointestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Metho­trexat)

Thiazide können die renale Exkretion von Zytostatika reduzieren und so deren myelo­suppressive Effekte verstärken.

Salizylate

Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zentrale Nervensystem erhöhen.

Methyldopa

Es gab vereinzelte Berichte über das Auftre­ten einer hämolytischen Anämie unter gleich­zeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Ciclosporin

Gleichzeitige Anwendung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gicht­ähnlicher Komplikationen erhöhen.

Digitalisglykoside

Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypo­magnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begüns­tigen.

Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden

Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird bei Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) sowie mit den folgenden Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschl. einiger Antiarrhythmika) empfohlen, da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt:

• Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

• Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amioda­ron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

• einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Tri­fluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sulto­prid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Halo­peridol, Droperidol)

• andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphe­manil, Erythromycin als intravenöse Anwendung, Halofantrin, Mizolastin, Pen­tamidin, Terfenadin, Vincamin als intra­venöse Anwendung)

Kalziumsalze

Thiaziddiuretika können die Serum-Kalzium-Spiegel aufgrund verminderter Exkretion er­höhen. Wenn Kalziumersatzmittel verordnet werden müssen, sollte der Serum-Kalzium-Spiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.

Arzneimittel-/Labor-Test-Wechselwirkungen

Wegen ihrer Wirkung auf den Kalzium-Stoff­wechsel können Thiazide Nebenschilddrü­senfunktionstests beeinflussen.

Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwa­chung der biologischen Funktionen ist erfor­derlich.

Jodhaltige Kontrastmittel

Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrie­rung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des jodhaltigen Mittels. Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.

Arzneimittel, die einen Kaliumverlust bedin­gen und eine Hypokaliämie hervorrufen können, wie z. B. Amphotericin B (parente­ral), Kortikosteroide, ACTH oder stimulieren­de Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann das Elektrolytun­gleichgewicht intensivieren, insbesondere eine Hypokaliämie.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund der Auswirkungen der Einzelwirk­stoffe der Kombination auf die Schwanger­schaft, wird die Anwendung von Losartan HCT Atid im ersten Schwangerschaftstri­mester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Losartan HCT Atid im zweiten und dritten Schwangerschaftstri­mester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Losartan

Es liegen keine endgültigen epidemiologi­schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimes­ters vor. Ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezep­tor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festge­stellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unver­züglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwanger­schaftstrimesters fetotoxische Effekte (ver­minderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs einge­nommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tier­studien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf­grund des pharmakologischen Wirkmecha­nismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytope­nien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypo­perfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschafts­hypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan HCT Atid in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan HCT Atid nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Früh­geborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswir­kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teil­nahme am Straßenverkehr oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter einer antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung oder im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wur­den entsprechend System-Organ-Klasse und Häufigkeit nach folgender Definition gruppiert:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: ≤ 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

In klinischen Studien mit Losartan-Kalium und Hydrochlorothiazid wurden keine besonderen Nebenwirkungen für diese Arzneimittelkombi­nation beobachtet. Die aufgetretenen Neben­wirkungen waren auf jene beschränkt, die bereits unter Losartan-Kalium und/oder

Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.

In kontrollierten klinischen Studien bei essen­zieller Hypertonie war Schwindel die einzige Nebenwirkung, die mit einer Inzidenz von 1 % und mehr häufiger bei Patienten der Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid-Gruppe als der Plazebo-Gruppe auftrat.

Neben diesen Effekten wurden weitere Nebenwirkungen nach Markteinführung wie folgt berichtet:

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Untersuchungen

Selten: Hyperkaliämie, Erhöhung der ALT

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei den Einzelkomponenten beob­achtet und können potentielle Nebenwirkun­gen von Losartan/Hydrochlorothiazid sein:

Losartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems

Gelegentlich: Anämie, Purpura Schönlein-Henoch, Ekchymosen, Hämolyse

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen, Angio­ödem, Urtikaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Gicht

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Angst, Angst-/Panikstörungen, Verwirrung, Depression, verändertes Träu­men, Schlafstörungen, Somnolenz, Gedächt­nisstörungen

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich: Nervosität, Parästhesien, peri­phere Neuropathie, Tremor, Migräne, Syn­kope

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, Bren­nen/Stechen im Auge, Konjunktivitis, Verlust der Sehschärfe

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypo­tension, Sternalgie, Angina pectoris, Grad-II-AV-Block, zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Infektion der oberen Atem­wege, verstopfte Nase, Sinusitis, Erkrankun­gen der Nebenhöhlen

Gelegentlich: Beschwerden im Rachenraum, Pharyngitis, Laryngitis, Dyspnoe, Bronchitis, Nasenbluten, Rhinitis, verstopfte Atemwege

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie

Gelegentlich: Verstopfung, Zahnschmerzen, trockener Mund, Flatulenz, Gastritis, Erbre­chen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Flush, Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno­chenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Myalgie

Gelegentlich: Schmerzen in den Armen, Gelenkschwellungen, Knieschmerzen, mus­kuloskelettale Schmerzen, Schulterschmer­zen, Steifigkeit, Arthralgie, Arthritis, Coxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Gelegentlich: Nykturie, häufiges Wasser­lassen, Harnwegsinfektionen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido, Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb

Gelegentlich: Gesichtsödem, Fieber

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, leichte Abnahme des Hämatokrit und Hämoglobin

Gelegentlich: leichter Anstieg von Blut-Harn­stoff und Serumkreatininspiegel

Sehr selten: Anstieg von Leberenzymen und Bilirubin

Hydrochlorothiazid

Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems

Gelegentlich: Agranulozytose, aplastische Anämie, immunhämolytische Anämie, Leuko­zytopenie, Purpura, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehendes Verschwom­mensehen, Xanthopsie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: nekrotisierende Angiitis (Vas­kulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Atemnotsyndrom einschließlich Pneumonitis und Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Sialoadenitis, Krämpfe, Magen­irritationen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus (intrahepatische Choles­tase), Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Gelegentlich: Photosensibilität, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno­chenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glykosurie, interstitielle Nephri­tis, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Schwindel

4.9 Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosis mit Losartan HCT Atid vor. Die Behandlung erfolgt sympto­matisch und unterstützend. Die Therapie mit Losartan HCT Atid muss abgebrochen und der Patient streng überwacht werden. Vorge­schlagene Maßnahmen beinhalten induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sowie Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörungen, hepatischem Koma und Blutdruckabfall entsprechend den Leitlinien.

Losartan

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahr­scheinliche Symptome sind Blutdruckabfall und Tachykardie; eine Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Wenn ein symptomatischer Blut­druckabfall auftreten sollte, sollten unter­stützende Maßnahmen ergriffen werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Hydrochlorothiazid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch einen Elektrolytver­lust (Hypokaliämie, Hypochloridämie, Hypo­natriämie) und eine Dehydrierung aufgrund von starker Diurese verursacht werden. Wurde zusätzlich Digitalis angewendet, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.

Der Anteil an Hydrochlorothiazid, der durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika

ATC-Code: C09DA01

Losartan-Hydrochlorothiazid

Die Bestandteile von Losartan HCT Atid wirken additiv antihypertensiv, die Blutdruck­senkung ist stärker als nach Gabe der Einzelbestandteile. Dieser Effekt scheint ein Ergebnis der komplementären Wirkung beider Bestandteile zu sein. Durch den diuretischen Effekt steigert Hydrochlorothiazid die Plasma-Renin-Aktivität, die Aldosteronsekretion sowie die Angiotensin-II-Spiegel und verringert das Serum-Kalium. Losartan blockiert alle physio­logisch wichtigen Wirkungen von Angioten­sin-II und durch Hemmung von Aldosteron könnte dies tendenziell zu einer Ab­schwächung des Kaliumverlusts in Verbin­dung mit dem Diuretikum führen.

Losartan besitzt nachweislich einen vorüber­gehenden leichten urikosurischen Effekt. Hydrochlorothiazid führt zu mäßigen Anstie­gen der Harnsäure. Die Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid führt tenden­ziell zu einer Abschwächung der durch Diure­tika induzierten Hyperurikämie.

Der antihypertensive Effekt von Losartan/
Hydrochlorothiazid bleibt für 24 Stunden erhalten. In klinischen Studien von mindestens einjähriger Dauer blieb die antihypertensive Wirkung bei fortlaufender Behandlung erhalten. Trotz deutlicher Senkung des Blut­drucks hatte Losartan/Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien wurde nach einer 12-wöchigen Behandlung mit
50 mg Losartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid eine Senkung der Werte am Ende des Dosierungsintervalls beim diastolischen Blut­druck im Sitzen um durchschnittlich bis zu 13,2 mmHg erreicht.

Losartan/Hydrochlorothiazid reduziert effektiv den Blutdruck bei Männern und Frauen, bei Patienten mit schwarzer und nicht schwarzer Hautfarbe sowie bei jüngeren (< 65 Jahre) und älteren (≥ 65 Jahre) Patienten und ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam.

Losartan

Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT₁)-Anta­gonist. AngiotensinII, ein potenter Vasokon­striktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hyper­tonie. Angiotensin-II bindet an den AT₁-Rezep­tor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren, Herz), und ruft einige wichtige biologische Wirkungen hervor einschließlich Vasokon­striktion und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin-II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Meta­bolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wir­kungen von Angiotensin-II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Ent­stehung.

Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeu­tung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE
(= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter uner­wünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin-II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin-II im Plasma. Trotz dieser An­stiege bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine effektive Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA- und Angiotensin-II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Haupt­metabolit haben eine weit größere Affinität für den AT₁-Rezeptor als für den AT₂-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10 bis 40fach wirk­samer auf Gewichtsbasis als Losartan.

In einer Studie, deren Design daraufhin ab­zielte, die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan mit der bei Patienten unter ACE-Hemmern zu vergleichen, wurde eine ähnliche Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan oder Hydrochlorothiazid be­richtet, die signifikant geringer war als die bei Patienten unter einem ACE-Hemmer. Insge­samt war darüber hinaus die Inzidenz von Spontanberichten über Husten in einer Meta-Analyse von 16 doppelblinden klinischen Studien mit 4131 Patienten bei den Patienten unter Losartan (3,1 %) ähnlich wie bei den Patienten unter Plazebo (2,6 %) oder unter Hydrochlorothiazid (4,1 %), wohingegen die Inzidenz unter ACE-Hemmern 8,8 % betrug.

Bei nicht-diabetischen Bluthochdruck-Patien­ten mit Proteinurie reduzierte die Gabe von Losartan-Kalium signifikant die Proteinurie und die fraktionelle Ausscheidung von Albumin und IgG. Unter Losartan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion reduziert. Losartan ernie­drigt die Serum-Harnsäure (gewöhnlich
< 0,4 mg/dl) anhaltend auch unter Dauer­therapie.

Losartan hat keine Wirkung auf die auto­nomen Reflexe und keinen anhaltenden Effekt auf Noradrenalin im Plasma.

Bei Patienten mit linksventrikulärer Herz­insuffizienz führten 25 mg und 50 mg Losartan zu positiven hämodynamischen und neuro­hormonalen Effekten. Diese zeichnen sich durch eine Erhöhung des Herzindex und einer Erniedrigung des pulmonalen arteriellen Ver­schlussdrucks, systemischen Gefäßwider­stands, mittleren systemischen arteriellen Drucks und Herzfrequenz sowie einer Ernie­drigung der Aldosteron- bzw. Noradrenalin­spiegel im Blutkreislauf aus. Das Auftreten eines Blutdruckabfalls war bei diesen herz­insuffizienten Patienten dosisabhängig.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu
5 - 6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirka­diane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdruck­senkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70 - 80 % des Effekts, der
5 - 6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.

Absetzen von Losartan führte bei Hyper­tonikern nicht zu einem abrupten Blut­druckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.

LIFE-Studie

Die Losartan-Interventionsstudie zur End­punktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-verblindete und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen
55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Anti­hypertonika (nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Gruppen zu­sätzlich gegeben, um das Ziel einer ver­gleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu erreichen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug
4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlag­anfall und Myokardinfarkt. In beiden Behand­lungsgruppen kam es zu einer signifikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p = 0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77 - 0,98) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war hauptsächlich auf die Senkung der Schlagan­fallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p = 0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63 - 0,89) im Vergleich zu Atenolol. Die Rate der Inzidenz kardiovas­kulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unter­schied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wir­kung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolyt­rückresorption im renalen Tubulus und er­höhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr gleichen Äquiva­lentmengen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasma­volumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion gefolgt von einer erhöhten Kalium- und Bicarbonataus­scheidung über den Urin und einer Abnahme des Serumkaliumspiegels. Die Verbindung der Renin-Aldosteron-Achse erfolgt über Angio­tensin-II, daher führt die Koadministration eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und einem Thiazid tendenziell zu einer Umkehr des Thiazidiuretika-assoziierten Kaliumverlusts.

Nach oraler Gabe tritt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, mit maximaler diuretischer Wirkung nach 4 Stunden. Die Wirkdauer beträgt 6 - 12 Stunden und die antihyper­tensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Losartan

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus. Es werden ein aktiver Kar­boxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Biover­fügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasmakonzen­trationen von Losartan werden in einer Stunde, des aktiven Metaboliten in 3 - 4 Stun­den erreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung des Arzneimittels mit einer standardisierten Mahlzeit wurde kein signifikanter klinischer Effekt auf das Plasmakonzentrationsprofil von Losartan beobachtet.

Verteilung

Losartan

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu
≥ 99 % eiweißgebunden, primär an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Studien bei Ratten zeigen, dass Losartan die Blut-Hirn-Schranke kaum - wenn überhaupt - passiert.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig, pas­siert aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation

Losartan

Etwa 14 % von intravenös oder oral gege­benem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersuchun­gen mit ¹⁴C-markiertem Losartan zeigten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzu­schreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine geringe Konversion von Losartan in den aktiven Metaboliten festzustellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, einschließlich zweier Hauptmetaboliten, die durch Hydroxy­lierung der Butylseitenkette gebildet werden und einem Nebenmetaboliten, einem
N-2-Tetrazol-Glucuronid.

Ausscheidung

Losartan

Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa
600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei etwa 74 ml/min (Losartan) und 26 ml/min (aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausge­schieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan-Kalium ist die Pharma­kokinetik von Losartan und seines aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasma­konzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6 - 9 Stunden. Bei einer Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifi­kant im Plasma.

Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Faeces gefunden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern schnell über die Niere ausge­schieden. Bei der Messung des Plasma­spiegels über mindestens 24 Stunden wurde beobachtet, dass die Plasma Halbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden schwankt. Mindestens 61 % der oralen Dosis wird unverändert innerhalb 24 Stunden ausge­schieden.

Spezielle Patientengruppen

Losartan-Hydrochlorothiazid

Bei älteren Hypertonikern waren die Plasma­konzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten sowie die Resorption von Hydrochlorothiazid nicht signifikant unter­schiedlich zu jenen, die bei jungen Hyper­tonikern beobachtet wurden.

Losartan

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seines aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen männlichen Probanden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Studien, einschließlich kon­ventioneller Studien zur allgemeinen Pharma­kologie, zur Genotoxizität und zum kanzero­genem Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potential einer Kombination von Losartan/Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe wurde in Studien zur chronischen Toxizität mit bis zu sechsmonatiger Dauer mit Ratten und Hunden bewertet.

Die in diesen Studien mit der Kombination beobachteten Veränderungen wurden haupt­sächlich durch den Bestandteil Losartan bewirkt. Die Verabreichung der Losartan/
Hydrochlorothiazid Kombination führte zu einer Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum, einer Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien).

Kein Hinweis auf Teratogenität ergab sich bei Ratten oder Kaninchen bei Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid.

Bei Ratten wurde fetale Toxizität, erkennbar an einem leichten Anstieg überzähliger Rippen in der F₁-Generation, beobachtet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation therapiert wurden. Wie auch in Studien mit Losartan allein festgestellt, kam es zu unerwünschten Wirkungen an Feten und Neonaten, wie renaler Toxizität oder Tod der Feten, wenn trächtigen Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation Losartan-Hydrochlorothiazid verabreicht wurde.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] hochdisperses Siliciumdioxid

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Tablettenüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Carnaubawachs (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVdC-Blister mit Aluminiumfolie

Originalpackung mit 28 (N1), 56 (N2) und
98 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall­material ist entsprechend den nationalen An­forderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel^® Pharma GmbH

Röntgenstraße 1

D - 63755 Alzenau

Tel.: (0 60 23) 94 80 - 0

Fax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. Zulassungsnummern

Losartan HCT Atid 50/12,5 mg Filmtabletten

68944.00.00

Losartan HCT Atid 100/25 mg

Filmtabletten

68945.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung/Verlängerung der Zulassung

22.12.2009

10. Stand der Information

Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig