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Losartan-Ratiopharm Comp. 100 Mg/12,5 Mg Filmtabletten

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Losartan-ratiopharm®comp. 100 mg/12,5 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Tablette enthält 100 mg Losartan-Kalium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCT).


Sonstige Bestandteile:

Jede Tablette enthält 296,8 mg Lactose-Monohydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette.


Weiße, längliche Filmtabletten.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Losartan/Hydrochlorothiazid ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Losartan oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt ist.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Losartan/Hydrochlorothiazid kann mit anderen Antihypertonika angewendet werden.

Losartan/Hydrochlorothiazid Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Losartan/Hydrochlorothiazidkann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.


Hypertonie

Losartan/Hydrochlorothiazid dient nicht zur Anfangsbehandlung, sondern ist für Patienten bestimmt, deren Blutdruck mit Losartan-Kalium oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt werden kann.


Es wird empfohlen, eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Losartan und Hydrochlorothiazid) vorzunehmen.


Wenn es klinisch vertretbar ist, kann bei Patienten mit unzureichender Blutdruckkontrolle eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.


Die übliche Erhaltungsdosis von Losartan/Hydrochlorothiazid beträgt einmal täglich eine Tablette 50 mg/12,5 mg. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf Losartan/Hydrochlorothiazid50 mg/12,5 mg ansprechen, kann die Dosis auf einmal täglich eine Tablette Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/25 mg erhöht werden. Die maximale Dosis ist einmal täglich eine Tablette Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/25 mg.

Im Allgemeinen tritt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von drei bis vier Wochen nach Beginn der Therapie ein. Losartan/Hydrochlorothiazid 100 mg/12,5 mg ist für jene Patienten geeignet, die bereits mit 100 mg Losartan behandelt wurden und die eine zusätzliche Kontrolle des Blutdrucks benötigen.


Mit diesem Arzneimittel sind nicht alle erwähnten Dosierungen möglich.


Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. einer Kreatinin-Clearance von 30‑50 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Losartan/Hydrochlorothiazid wird nicht für Hämodialysepatienten empfohlen. Losartan/Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d. h. einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).


Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsmangel

Ein Flüssigkeits- und/oder Natriummangel muss vor der Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid ausgeglichen werden.


Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Losartan/Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Losartan/Hydrochlorothiazid Kindern und Jugendlichen nicht verabreicht werden.


4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Losartan


Angioödem

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Anamnese müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).


Hypotonie und intravaskulärer Volumenmangel

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, kann bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel infolge hoch dosierter Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid ausgeglichen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).


Störungen des Elektrolythaushalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegen häufig Störungen des Elektrolythaushalts vor, die ausgeglichen werden sollten. Deshalb sollten die Kalium-Serumspiegel und die Kreatinin-Clearance engmaschig überwacht werden; dies gilt insbesondere für Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von 30‑50 ml/min. Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigen Salzersatzmitteln mit Losartan/Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Leberfunktionsstörungen

Ausgehend von pharmakokinetischen Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan zeigen, sollte Losartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor. Daher ist Losartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).


Nierenfunktionsstörungen

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie bei jenen mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung).


Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht angewendet werden.


Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.


Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die durch eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan/Hydrochlorothiazid nicht empfohlen.


Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie bei anderen Antihypertonika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.


Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Einschränkung der Nierenfunktion.


Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.


Ethnische Unterschiede

Wie bei Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern beobachtet, senken Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich den Blutdruck weniger effektiv als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe, was möglicherweise auf eine höhere Prävalenz niedriger Reninspiegel bei der hypertonen Population mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen ist.


Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollte nicht während der Schwangerschaft eingeleitet werden. Bei Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollte eine Umstellung auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit einem anerkannten Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten umgehend zu beenden und, falls erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).


Hydrochlorothiazid


Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts

Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen einer Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts hin beobachtet werden, wie z. B. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Bei entsprechenden Patienten sollten in angemessenen zeitlichen Abständen regelmäßige Bestimmungen der Serumelektrolyte durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten.


Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazidtherapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter einer Thiazidtherapie manifest werden.


Thiazide können die Kalziumausscheidung über den Urin vermindern und zu einer vorübergehenden geringen Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Hinweis auf eine unerkannte Nebenschilddrüsenüberfunktion sein.

Thiazide sollten vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests abgesetzt werden.


Unter einer Behandlung mit Thiaziddiuretika kann es zu einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzeridwerte kommen.


Eine Therapie mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht auslösen. Da Losartan den Harnsäuregehalt senkt, kann Losartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid die durch Diuretika induzierte Hyperurikämie abschwächen.


Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder einer progressiven Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht angewendet werden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können und bereits kleine Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts zum hepatischen Koma führen können.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Losartan/Hydrochlorothiazid kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).


Sonstiges

Bei Patienten unter Thiaziden kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Anamnese bekannt ist,. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.


Doping

Die Anwendung von Losartan-ratiopharm comp. 100 mg/12,5 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Losartan-ratiopharm comp. 100 mg/12,5 mg als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.


Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Losartan/Hydrochlorothiazid nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Losartan


Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkungen ist nicht bekannt.


Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), von Kaliumergänzungsmitteln oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln zu einem Anstieg des Serum-Kaliums führen. Eine Komedikation ist daher nicht ratsam.


Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Natriumausscheidung beeinflussen, kann die Lithiumausscheidung verringert werden. Deshalb sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Lithiumsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithiumspiegels erfolgen.


Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSARs (d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischen Dosen) und nicht-selektiven NSARs angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Besonders bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika mit NSARs zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen.

Diese Kombinationen sollten besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach ist eine Überwachung der Nierenfunktion in Erwägung zu ziehen.


Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit nicht-steroidalen Antirheumatika einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer behandelt werden, kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel.


Andere eine Hypotonie verursachende Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Baclofen, Amifostin: Die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, die als Haupt- oder Nebenwirkung den Blutdruck senken, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.


Hydrochlorothiazid


Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiaziddiuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:


Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden.


Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit einem Thiazid kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose infolge einer durch Hydrochlorothiazid verursachten möglichen funktionellen Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.


Andere Antihypertonika

Additive Wirkung.


Colestyramin und Colestipolharze

Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen ist die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt. Einzeldosen von Colestyramin- oder Colestipolharzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 % bzw. 43 %.


Kortikosteroide, ACTH

Verstärkter Elektrolytverlust, vor allem Hypokaliämie.


Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin)

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das ihre Anwendung ausschließen würde.


Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Mögliches erhöhtes Ansprechen auf Muskelrelaxanzien.


Lithium

Diuretika reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch das Risiko einer Lithiumtoxizität; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.


Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der urikosurischen Arzneimittel kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäurespiegel anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann erforderlich sein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Thiazids kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.


Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)

Zunahme der Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazidtyp durch abnehmende gastrointestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens.


Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika reduzieren und dadurch deren myelosuppressive Wirkungen verstärken.


Salizylate

Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salizylate auf das Zentralnervensystem erhöhen.


Methyldopa

Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.


Ciclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.


Digitalisglykoside

Eine durch Thiazid induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.


Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden

Eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums und EKGs werden empfohlen, wenn Losartan/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln verabreicht wird, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika), sowie mit den folgenden, Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschl. einiger Antiarrhythmika), da eine Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt:



Kalziumsalze

Thiaziddiuretika können die Serum-Kalziumspiegel infolge einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Kalziumersatzmittel verordnet werden müssen, sollte der Serum- Kalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.


Wechselwirkungen mit Laboruntersuchungen

Wegen ihrer Wirkungen auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).


Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen sind erforderlich.


Iodhaltige Kontrastmittel

Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des iodhaltigen Mittels. Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.


Amphotericin B (parenteral), Kortikosteroide, ACTH, stimulierende Laxanzien oder Glycyrrhizin (enthalten in Süßholz/Lakritze)

Hydrochlorothiazid kann Störungen des Elektrolythaushalts verstärken, insbesondere eine Hypokaliämie.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Es liegen keine schlüssigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach ACE-Hemmer-Exposition während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht als zwingend erforderlich erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem bewährten Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten umgehend zu beenden und, falls angebracht, eine alternative Therapie zu beginnen.


Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatale-Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hervorruft (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition gegenüber Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.


Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.


Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie kommen.


Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.


Zur Behandlung einer essenziellen Hypertonie bei Schwangeren sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen angewendet werden, in denen keine andere Behandlung möglich ist.


Stillzeit

Zur Anwendung von Losartan/Hydrochlorothiazid in der Stillzeit liegen keine Informationen vor. Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Daher wird die Anwendung von Losartan/Hydrochlorothiazid in der Stillzeit nicht empfohlen. Es sind alternative antihypertensive Therapien mit besser bekannten Sicherheitsprofilen in der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter einer antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.


4.8 Nebenwirkungen


Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden entsprechend der System-Organ-Klasse und der Häufigkeit nach folgender Definition gruppiert:


Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


In klinischen Studien mit Losartan-Kalium und Hydrochlorothiazid wurden keine für diese Arzneimittelkombination besonderen Nebenwirkungen beobachtet. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren auf jene beschränkt, die bereits unter Losartan-Kalium und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.


In kontrollierten klinischen Studien bei essenzieller Hypertonie war Schwindel die einzige als substanzbedingt angegebene Nebenwirkung, die bei 1 % oder mehr der mit Losartan und Hydrochlorothiazid behandelten Patienten häufiger auftrat als unter Placebo.


Neben diesen Effekten wurden weitere Nebenwirkungen nach Markteinführung wie folgt berichtet:


Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis


Untersuchungen

Selten: Hyperkaliämie, Erhöhung der ALT


Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei den Einzelkomponenten beobachtet und können potenzielle Nebenwirkungen von Losartan/Hydrochlorothiazid sein:


Losartan


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Purpura Schönlein-Henoch, Ekchymose, Hämolyse


Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Gicht


Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Angst, Angststörung, Panikstörung, Verwirrtheit, Depression, abnorme Träume, Schlafstörungen, Somnolenz, Gedächtnisstörungen


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich: Nervosität, Parästhesien, periphere Neuropathie, Tremor, Migräne, Synkope


Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, Brennen/Stechen im Auge, Konjunktivitis, Verlust der Sehschärfe


Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus


Herzerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Sternalgie, Angina pectoris, Grad II AV-Block, zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern)


Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Infektion der oberen Atemwege, Nasenverstopfung, Sinusitis, Erkrankungen der Nebenhöhlen

Gelegentlich: Beschwerden im Rachenraum, Pharyngitis, Laryngitis, Dyspnoe, Bronchitis, Nasenbluten, Rhinitis, verstopfte Atemwege


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie

Gelegentlich: Obstipation, Zahnschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, Erbrechen


Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Alopezie, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Flush, Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Schwitzen


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Beinen, Myalgie

Gelegentlich: Schmerzen in den Armen, Gelenkschwellungen, Knieschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Schulterschmerzen, Steifigkeit, Arthralgie, Arthritis, Koxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche


Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Gelegentlich: Nykturie, häufiges Wasserlassen, Harnwegsinfektionen


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido, Impotenz


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb

Gelegentlich: Gesichtsödem, Fieber


Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, leichte Abnahme des Hämatokrits und Hämoglobins

Gelegentlich: leichter Anstieg des Blut-Harnstoffs und des Serum-Kreatininspiegels

Sehr selten: Anstieg von Leberenzymen und Bilirubin


Hydrochlorothiazid


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Purpura, Thrombozytopenie


Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie


Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen


Augenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehendes Verschwommensehen, Xanthopsie


Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödem


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Sialoadenitis, Krämpfe, Magenreizung, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation


Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glykosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Schwindel


4.9 Überdosierung


Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosis von Losartan/Hydrochlorothiazid vor. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit Losartan/Hydrochlorothiazid muss abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Vorgeschlagene Maßnahmen sind induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sowie die Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörungen, hepatischem Koma und Hypotonie durch die gängigen Maßnahmen.


Losartan

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie; eine Bradykardie könnte durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Falls eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.


Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.


Hydrochlorothiazid


Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind jene, die durch einen Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und eine Dehydrierung aufgrund einer übermäßigen Diurese verursacht werden. Wurde zusätzlich Digitalis angewendet, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.


Der Anteil an Hydrochlorothiazid, der durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA01


Losartan-Hydrochlorothiazid


Die Komponenten von Losartan/Hydrochlorothiazid entfalten eine additive antihypertensive Wirkung, d. h., sie senken den Blutdruck stärker als jede Komponente allein. Dieser Effekt scheint das Ergebnis der komplementären Wirkungen beider Komponenten zu sein. Darüber hinaus steigert Hydrochlorothiazid durch seine diuretische Wirkung die Plasma-Renin-Aktivität und die Aldosteronsekretion, verringert das Serum-Kalium und erhöht die Angiotensin-II-Spiegel. Losartan hemmt alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II und könnte durch die Hemmung von Aldosteron tendenziell den mit dem Diuretikum assoziierten Kaliumverlust abschwächen.


Losartan besitzt nachweislich eine leichte und vorübergehende urikosurische Wirkung. Hydrochlorothiazid führt zu mäßigen Anstiegen der Harnsäure. Die Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid führt tendenziell zu einer Abschwächung der durch Diuretika induzierten Hyperurikämie.


Die antihypertensive Wirkung von Losartan/Hydrochlorothiazid hält 24 Stunden an. In klinischen Studien von mindestens einjähriger Dauer blieb die antihypertensive Wirkung bei fortlaufender Behandlung erhalten. Trotz der deutlichen Senkung des Blutdrucks hatte Losartan/Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien wurde nach einer 12-wöchigen Behandlung mit Losartan 50 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg am Ende des Dosierungsintervalls eine Senkung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen von durchschnittlich 13,2 mm Hg erreicht.


Losartan/Hydrochlorothiazid führt bei Männern und Frauen, bei Patienten mit schwarzer und nicht schwarzer Hautfarbe sowie bei jüngeren (< 65 Jahre) und älteren (≥65 Jahre) Patienten zu einer effektiven Blutdrucksenkung und ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam.


Losartan


Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das hauptsächliche aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren und Herz), und entfaltet mehrere wichtige biologische Wirkungen, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Muskelzellen.


Losartan hemmt selektiv den AT1-Rezeptor. In vitround in vivohemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig vom Ursprung oder Weg seiner Synthese.


Losartan besitzt weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.


Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Eine Zunahme der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteronkonzentration erhalten, was auf eine effektive Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fielen die PRA- und Angiotensin-II-Werte innerhalb von 3 Tagen wieder auf die Ausgangswerte ab.


Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weit größere Affinität zu dem AT1-Rezeptor als zu dem AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-mal wirksamer als Losartan.


In einer Studie, die speziell entwickelt wurde, um die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan mit der bei Patienten unter ACE-Hemmern zu vergleichen, war die Husteninzidenz bei Patienten unter Losartan oder Hydrochlorothiazid ähnlich und signifikant geringer als bei Patienten unter einem ACE-Hemmer. Darüber hinaus war die Inzidenz von spontan berichtetem Husten in einer Metaanalyse von 16 doppelblinden klinischen Studien mit 4.131 Patienten bei den mit Losartan behandelten Patienten ähnlich (3,1 %) wie bei den mit Placebo (2,6 %) oder Hydrochlorothiazid (4,1 %) behandelten Patienten, während die Inzidenz unter ACE-Hemmern 8,8 % betrug.


Bei nicht-diabetischen Hypertonikern mit Proteinurie reduzierte die Gabe von Losartan-Kalium signifikant die Proteinurie sowie die fraktionelle Ausscheidung von Albumin und IgG. Unter Losartan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion wird reduziert. Generell führt Losartan zu einer Abnahme der Serum-Harnsäure (üblicherweise < 0,4 mg/dl), die auch unter Dauertherapie anhält.


Losartan hat keine Wirkung auf die autonomen Reflexe und keine anhaltende Wirkung auf das Noradrenalin im Plasma.


Bei Patienten mit linksventrikulärer Herzinsuffizienz führte Losartan in Dosen von 25 mg und 50 mg zu positiven hämodynamischen und neurohormonalen Wirkungen. Diese waren durch eine Erhöhung des Herzindex und eine Abnahme des pulmonalen arteriellen Kapillardrucks, des systemischen Gefäßwiderstands, des mittleren systemischen arteriellen Drucks und der Herzfrequenz sowie eine Abnahme der Aldosteron- bzw. Noradrenalinspiegel im Blut gekennzeichnet. Das Auftreten eines Blutdruckabfalls war bei diesen herzinsuffizienten Patienten dosisabhängig.


Hypertoniestudien


In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Messungen des Blutdrucks 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5‑6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine über 24 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug 70‑80 % der Wirkung, die 5‑6 Stunden nach der Gabe beobachtet wurde.


Das Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.


Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.


LIFE-Studie

Die Losartan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifachblinde und aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder einmal täglich 50 mg Losartan oder einmal täglich 50 mg Atenolol. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mm Hg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugegeben und dann, falls erforderlich, die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf einmal täglich 100 mg erhöht. Falls notwendig, wurden zusätzlich andere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblockern verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen.


Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.


Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutdruck signifikant auf ähnliche Werte gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte bei den Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten, im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77‑0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63‑0,89). Die Rate der kardiovaskulären Todesfälle und Myokardinfarkte zeigte zwischen den Behandlungsgruppen keinen signifikanten Unterschied.


Hydrochlorothiazid


Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytrückresorption im renalen Tubulus und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr äquivalenten Mengen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion mit der Folge einer erhöhten Kalium- und Bikarbonatausscheidung über den Urin und einer Abnahme des Serum-Kaliumspiegels. Die Verbindung der Renin-Aldosteron-Achse wird durch Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und eines Thiazids tendenziell zu einer Umkehr des Thiaziddiuretika-assoziierten Kaliumverlusts führt.


Nach oraler Gabe tritt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, hat ihr Maximum nach etwa 4 Stunden und hält 6‑12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption


Losartan

Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus unter Bildung eines Carboxylsäure-Metaboliten und weiterer inaktiver Metaboliten. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33 %. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach einer Stunde bzw. 3‑4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung des Arzneimittels mit einer standardisierten Mahlzeit wurde keine klinisch signifikante Wirkung auf das Plasmakonzentrationsprofil von Losartan beobachtet.


Verteilung


Losartan

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Studien an Ratten zeigen, dass Losartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, nur in geringem Umfang passiert.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.


Biotransformation


Losartan

Etwa 14 % einer intravenös oder oral verabreichten Dosis von Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan-Kalium ist die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben. Bei etwa 1 % der untersuchten Probanden war eine geringe Umwandlung von Losartan zu seinem aktiven Metaboliten festzustellen.


Zusätzlich zu dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, einschließlich zweier Hauptmetaboliten, die durch Hydroxylierung der Butylseitenkette gebildet werden, und einem Nebenmetaboliten, ein N-2-Tetrazol-Glucuronid.


Ausscheidung


Losartan

Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten liegen bei etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Nach oraler Gabe werden etwa 4 % der Dosis unverändert und etwa 6 % der Dosis als aktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden. Bei oralen Dosen von bis zu 200 mg Losartan-Kalium ist die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten linear.


Nach oraler Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 2 bzw. 6‑9 Stunden ab. Bei einer Dosierung von einmal täglich 100 mg kumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.


Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Fäzes wiedergefunden.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern schnell über die Nieren ausgeschieden. Bei der Messung der Plasmaspiegel über mindestens 24 Stunden wurde eine Schwankung der Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden beobachtet. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.


Spezielle Patientengruppen


Losartan-Hydrochlorothiazid

Bei älteren Hypertonikern unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten sowie die Resorption von Hydrochlorothiazid nicht signifikant von jenen bei jungen Hypertonikern.


Losartan

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5- bzw. 1,7-fach höher als jene, die bei jungen männlichen Probanden beobachtet werden.


Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität undzum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potenzial der Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe wurde in Studien zur chronischen Toxizität mit bis zu sechsmonatiger Dauer an Ratten und Hunden beurteilt. Die in diesen Studien mit der Kombination beobachteten Veränderungen wurden hauptsächlich durch die Losartan-Komponente hervorgerufen. Die Verabreichung der Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid führte zu einer Abnahme der Erythrozytenparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Bei Gabe der Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid an Ratten oder Kaninchen ergab sich kein Hinweis auf Teratogenität. Eine an einer leichten Zunahme überzähliger Rippen in der F1-Generation erkennbare fetale Toxizität wurde bei Ratten beobachtet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation therapiert wurden. Wie auch in Studien mit Losartan allein festgestellt wurde, kam es zu unerwünschten Wirkungen an Feten und Neonaten, wie renaler Toxizität oder Tod der Feten, wenn trächtigen Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation die Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid verabreicht wurde.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hyprolose


Tablettenüberzug

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Losartan-ratiopharm comp. 100 mg/12,5 mg Filmtablettensind verpacktin PVC/Aluminium-Blisterpackungenund in Faltschachteln mit je 28, 56 und 98 Filmtabletten erhältlich.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm


8. ZULASSUNGSNUMMER


76886.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juli 2010


10. STAND DER INFORMATION


April 2011


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig

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