^{Fachinformation}

Lovastatin-Actavis 10 mg Tabletten

Lovastatin-Actavis 20 mg Tabletten

Lovastatin-Actavis 40 mg Tabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 10 mg Lovastatin.

Jede Tablette enthält 20 mg Lovastatin.

Jede Tablette enthält 40 mg Lovastatin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Pfirsichfarbene, runde Tabletten mit der Prägung „LV10“ auf der einen und „G“ auf der anderen Seite.

Hellblaue, oktagonale Tabletten mit der Prägung „G“ auf einer Seite und „LV/20“ sowie einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Grüne, oktagonale Tabletten mit der Prägung „G“ auf einer Seite und „LV/40“ sowie einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Senkung erhöhter Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel im Serum, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) alleine eine ungenügende Wirkung zeigten,

• bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie,

• bei Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie, wenn die Hypercholesterinämie im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen steht.

Hinweis

Lovastatin-Actavis besitzt einen nur mäßigen Effekt auf die Triglyceride und ist nicht indiziert, wenn bei der Fettstoffwechselstörung die Hypertriglyceridämie im Vordergrund steht (z. B. Hyperlipidämie der Typen I, IV und V nach Fredrickson).

Für die Hyperlipidämie Typ III liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor Behandlungsbeginn mit Lovastatin-Actavis sollten geeignete diätetische Maßnahmen zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel ergriffen werden. Das Diätschema sollte auch während der Behandlung mit Lovastatin-Actavis fortgesetzt werden.

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt täglich 1 Lovastatin-Actavis 20 mg Tablette (20 mg Lovastatin) mit dem Abendessen.

Gegebenenfalls kann eine Anfangsdosierung mit einer halben Lovastatin-Actavis 20 mg Tablette (10 mg Lovastatin) täglich in Betracht gezogen werden.

Falls erforderlich sollten Anpassungen der Dosierung anhand der Plasma-Cholesterinkonzentrationen bis zu einer Höchstdosis von 80 mg Lovastatin pro Tag in Intervallen von mindestens 4 Wochen erfolgen, wobei Lovastatin als Einzeldosis oder als zwei halbe Dosen zumFrühstück und zum Abendessen eingenommen werden kann.

Die Dosierung sollte reduziert werden bei Absinken des LDL-Cholesterinspiegels unter 75 mg/dl (1,94 mmol/l) oder des Gesamt-Cholesterinspiegels unter 140 mg/dl (3,6 mmol/l).

Art der Anwendung

Lovastatin-Actavis Tabletten sollen unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit mit der Mahlzeit eingenommen werden.

In kontrollierten Versuchen war eine zum Abendessen eingenommene Tagesdosis wirksamer als die morgendliche Gabe; die erhöhte Wirkung der abendlichen Dosis wird darauf zurückgeführt, dass die Cholesterinbiosynthese vorwiegend in der Nacht stattfindet.

Dauer der Anwendung

Bei unzureichendem Erfolg einer Diät und anderer nicht pharmakologischer Maßnahmen erfordert eine primäre Hypercholesterinämie in der Regel eine Langzeittherapie mit Lovastatin-Actavis.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich, da Lovastatin-Actavis nur in geringem Ausmaß renal eliminiert wird.

Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte die Entscheidung zur Therapie mit höheren Dosierungen als 20 mg Lovastatin pro Tag sorgfältig abgewogen werden; sofern sie als notwendig erachtet wird, ist sie mit Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinationstherapie

Lovastatin-Actavis ist allein oder in Kombination mit Gallensäuren-Ionenaustauschern (z. B. Colestyramin oder Colestipol) wirksam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, anderen Fibraten oder lipidsenkenden Dosen ( 1g/Tag) von Niacin sollte eine Dosis von 20 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron oder Verapamil sollte eine Dosis von 40 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

Die Anwendung von Lovastatin bei Kindern wird nicht empfohlen, da keine Studien zu Wirksamkeit und Verträglichkeit vorliegen.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten über 60 Jahre, die in einer kontrollierten klinischen Studie Lovastatin erhielten, schien die Wirksamkeit ähnlich der in der übrigen Patientenpopulation zu sein; es zeigte sich kein offensichtlicher Anstieg in der Häufigkeit der klinisch oder labormäßig erfassten Nebenwirkungen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Bei Patienten mit der seltenen homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie war die Wirksamkeit von Lovastatin-Actavis herabgesetzt, möglicherweise weil bei diesen Patienten funktionsfähige LDL-Rezeptoren fehlen. Bei diesem Patientengut scheint es außerdem häufiger zu einem Anstieg der Serum-Transaminasen zu kommen.

Diabetes mellitus

Es konnte gezeigt werden, dass Lovastatin-Actavis bei Patienten mit unkompliziertem, gut eingestelltem Diabetes mellitus (Typ I und II) und einer primären Hypercholesterinämie wirksam ist. Die Reduktion der Lipidspiegel im Plasma war vergleichbar mit der bei Patienten ohne Diabetes mellitus. Der Glukosestoffwechsel wurde nicht negativ beeinflusst.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,,

• Aktive Lebererkrankung oder persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen unklarer Genese,

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

• Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Lovastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig.

In einer klinischen, randomisierten Studie (EXCEL) trat bei sorgfältiger Überwachung der Patienten und bei Ausschluss einiger interagierender Arzneimittel nur ein einziger Fall von Myopathie unter 4.933 Patienten auf, die 20-40 mg Lovastatin pro Tag über 48 Wochen erhielten; 4 Fälle traten unter 1.649 Patienten auf, die 80 mg Lovastatin pro Tag erhielten.

Messungen derKreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Lovastatin eingestellt werden oder deren Lovastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

• ältere Patienten (> 70 Jahre alt)

• Nierenfunktionsstörung

• unbehandelte Hypothyreose

• hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

• muskuläre Symptomatik unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese

• Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Die Therapie mit Lovastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Lovastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe Abschnitt 4.2).

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen ( 1 g/Tag) (siehe 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht, wenn Amiodaron oder Verapamil in Kombination mit höheren Dosen eines nahe verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmers gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Lovastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Lovastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin oder Verapamil (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Lovastatin vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, anderen Fibraten oder lipidsenkenden Dosen von Niacin ( 1 g/Tag) sollte eine Dosis von 20 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Vor Gabe von anderen Fibraten, Niacin, Ciclosporin oder Danazol mit 20 mg Lovastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von Lovastatin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und einem nahe verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten unter Fusidinsäure und Lovastatin sollten engmaschig überwacht werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Lovastatin kann in Betracht gezogen werden.

Leberfunktion

In den ersten klinischen Studien trat bei einigen wenigen Patienten ein ausgeprägter Anstieg der Transaminasen (über das 3-fache des oberen Normwerts) auf (gewöhnlich 3-12 Monate nach Beginn der Therapie), jedoch ohne Entwicklung einer Gelbsucht oder andere klinische Zeichen oder Symptome. Es gab keine Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion. Bei einem dieser Patienten wurde eine Leberbiopsie durchgeführt, die eine leichte fokale Hepatitis zeigte. Einige dieser Patienten wiesen bereits vor der Therapie mit Lovastatin-Actavis abnorme Leberfunktionswerte auf und/oder konsumierten beträchtliche Mengen Alkohol. Bei denjenigen Patienten, bei denen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte abgebrochen oder unterbrochen wurde (der Patient eingeschlossen, bei dem die Leberbiopsie durchgeführt wurde), fielen die Transaminasenwerte danach langsam auf die Ausgangswerte ab.

In der 48-Wochen-EXCEL-Studie an 8.245 Patienten zeigten sich bei aufeinander folgenden Kontrollen für Serum-Transaminasenanstiege über den 3-fachen oberen Normwert folgende Inzidenzen: unter Placebo 0,1 %, bei 20 mg Lovastatin/Tag 0,1 %, bei 40 mg Lovastatin/Tag 0,9 % sowie bei 80 mg Lovastatin/Tag 1,5 %.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese empfohlen sowie wenn klinisch aus anderen Gründen angezeigt. Es wird empfohlen, die Leberfunktion bei allen Patienten vor Verordnung einer Dosis von 40 mg Lovastatin pro Tag oder mehr und im weiteren Verlauf, wenn klinisch angezeigt, zu kontrollieren.

Bei Anstieg der Serum-Transaminasen über den 3-fachen oberen Normwert soll das potenzielle Risiko einer Fortsetzung der Therapie mit Lovastatin-Actavis gegen die zu erwartenden Vorteile abgewogen werden. Die Transaminasenbestimmungen sollten umgehend wiederholt werden; bei Persistenz oder Progredienz der Abweichungen sollte das Medikament abgesetzt werden.

Wie bei anderen Lipidsenkern traten nach Gabe von Lovastatin-Actavis mäßige Erhöhungen der Transaminasenwerte auf (auf weniger als den 3-fachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Lovastatin-Actavis auf, waren gewöhnlich vorübergehend und nicht von körperlichen Symptomen begleitet. Eine Unterbrechung der Therapie war nicht erforderlich.

Bei Patienten, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen oder Lebererkrankungen in der Anamnese haben, ist die Therapie mit Lovastatin-Actavis besonders sorgfältig zu überwachen; eine aktive Lebererkrankung oder persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen unklarer Genese sind eine Kontraindikation (siehe Abschnitt 4.3).

Augenuntersuchungen

Ein altersbedingter Anstieg in der Häufigkeit von Linsentrübungen ist auch ohne Medikamenteneinsatz zu erwarten. Langzeitdaten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis, dass Lovastatin eine nachteilige Wirkung auf die menschliche Linse besitzt.

Interstitielle Lungenerkrankung

Unter einigen Statinen wurden außergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe 4.8). Die Symptome können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, sollte die Statintherapie unterbrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Aufgrund des Gehaltes an Butylhydroxyanisol können bei entsprechend veranlagten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von Reizungen an Haut, Augen und Schleimhäuten auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Gemfibrozil, Fibraten und Niacin (Nikotinsäure; 1 g/Tag) erhöht.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Lovastatin

CYP3A4-Wechselwirkungen

Lovastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4. Deshalb ist auch nicht zu erwarten, dass es die Plasmaspiegel anderer Medikamente, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (siehe unten) erhöhen das Risiko für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination von Lovastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und HIV-Protease-Inhibitoren.

Eine gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Lovastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist angebracht, wenn Lovastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Lovastatin-Dosen erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte eine Dosis von 20 mg Lovastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrößert. Die Vergrößerung der AUC der Lovastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit höheren Lovastatin-Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Amiodaron und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil und einem nahe verwandten Arzneimittel aus der Klasse der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt4.4).

Die Dosis von Lovastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron oder Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und einem nahe verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer erhöht werden (siehe 4.4).

Der spezielle Stoffwechselweg des Metabolismus der Fusidinsäure in der Leber ist nicht bekannt, es kann jedoch eine Wechselwirkung zwischen Fusidinsäure und über CYP3A4 metabolisierten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern angenommen werden.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Lovastatin führte zu einem signifikanten Anstieg des aktiven Plasmaspiegels und damit der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität gemessen durch die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Lovastatin vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Gabe von Lovastatin-Actavis und Antikoagulanzien vom Typ der Cumarinderivate kann die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio(INR), verlängert sein. Bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, sollte die Prothrombinzeit vor Therapiebeginn mit Lovastatin-Actavis und danach in kürzeren Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern.

Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarinderivaten üblich sind. Das gleiche Vorgehen wird bei einer eventuell notwendigen Dosisänderung von Lovastatin-Actavis empfohlen.

Propranolol

Bei gesunden Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Propranolol und Einzeldosen von Lovastatin-Actavis beobachtet.

Digoxin

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lovastatin-Actavis und Digoxin kein Einfluss auf die Digoxinplasmakonzentrationen beobachtet.

Andere Begleitmedikationen

In klinischen Studien, in denen Lovastatin-Actavis gleichzeitig mit Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern, Betablockern, Kalziumantagonisten (außer Verapamil), Diuretika und nicht steroidalen antiphlogistischen Medikamenten (NSAIDs) sowie mit Antidiabetika (Glibenclamid, Glipizid, Insulin, Chlorpropamid) verabreicht wurde, gab es keinen Hinweis auf klinisch relevante nachteilige Wechselwirkungen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Lovastatin-Actavis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Lovastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Lovastatin-Actavis oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Lovastatin-Actavis oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Lovastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Lovastatin-Actavis darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Lovastatin-Actavis muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen darf Lovastatin-Actavis von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lovastatin-Actavis hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der folgenden unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder der breiten Anwendung berichtet wurden, sind auf Basis einer Bewertung der Inzidenzraten in 2 großen, placebokontrollierten Langzeitstudien zugeordnet worden (EXCEL mit 8.245 Patienten und AFCAPS/TexCAPS mit 6.605 Patienten). AFCAPS/TexCAPS hatte eine mittlere Studiendauer von 5,2 Jahren, EXCEL von 48 Wochen.

In AFCAPS/TexCAPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten, erfasst. Zusätzlich wurden Anstiege der Serum-Transaminasen und der CK erfasst. In EXCEL wurden alle unerwünschten Ereignisse erfasst.

Inzidenzraten, die für Lovastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse, die plausibel kausal mit der Therapie in Verbindung standen, wurden unter „selten“ eingeordnet.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig ( 1/10),häufig( 1/100, < 1/10), gelegentlich( 1/1000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000)

Augenerkrankungen:

Selten: Verschwommensehen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Verstopfung, Dyspepsie

Selten: Bauchschmerzen, Durchfall, Mundtrockenheit, Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Stomatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Müdigkeit, Ödeme

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: cholestatischer Ikterus, Hepatitis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Selten: Appetitlosigkeit

Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4),Myalgie, Muskelkrämpfe

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Schwindel,Geschmacksstörungen (Veränderungen der Geschmacksempfindung),Kopfschmerzen, Parästhesien, periphere Neuropathie

Psychiatrische Erkrankungen:

Selten: Schlaflosigkeit, psychische Störungen einschließlich Angstzustände, Schlafstörungen, Depression

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Juckreiz

Selten:Alopezie, Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: erektile Dysfunktion

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie, positive antinukleäre Antikörper und Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Dyspnoe sowie allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Gelegentlich:erhöhte Transaminasen (über dem Dreifachen des oberen Normwertes durch wiederholten Test bestätigt; siehe Leberfunktion)

Selten: Normwertabweichungen anderer Leberfunktionsparameter einschließlich Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins; Anstieg der CK-Werte im Serum (nicht kardiale Fraktion der CK) (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, einschließlich Schlaflosigkeit und Alpträumen,

• Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens,

• sexuelle Dysfunktion,

• Depression,

• außergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4),

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

4.9 Überdosierung

Fünf gesunde Probanden erhieltenbis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis, ohne dass es zu klinisch signifikanten nachteiligen Begleiterscheinungen kam.

Es wurde über einige Fälle mit akzidenteller Überdosierung berichtet. Die maximal eingenommene Dosis betrug 5-6 g Lovastatin.

Bei keinem der Patienten kam es zu spezifischen Symptomen oder Folgeerscheinungen.

Therapie von Intoxikationen

Im Falle einer Überdosierung mit Lovastatin-Actavis sind allgemeine Kontrollen und die Überwachung der Leberfunktion angezeigt. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, kann eine spezifische Behandlung nicht empfohlen werden.

Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lovastatin und seine Metaboliten dialysierbar sind.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: MITTEL, DIE DEN LIPIDSTOFFWECHSEL BEEINFLUSSEN, REIN

ATC-Code: C10AA02

Lovastatin ist ein Fermentationsprodukt aus dem BodenpilzAspergillusterreusund die inaktive Vorstufe einer hochspezifischen Verbindung (IC₅₀= 2,7 – 11,1 nMol), welche die endogene Cholesterinsynthese hemmt. Die biologisch aktive Form von Lovastatin entsteht unmittelbar nach der gastrointestinalen Resorption in vivo. Diese inhibiert kompetitiv die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase. Die Aktivität dieses Schlüsselenzyms bestimmt die Bildung von Mevalonsäure und daher das Ausmaß der Neusynthese von Cholesterin. Die Hemmung dieses „Schrittmacher"-Enzyms der Cholesterinsynthese durch Lovastatin führt zu einer Abnahme der intrazellulären Cholesterinkonzentration. Diese signalisiert der Zelle, dass vermehrt Cholesterin, welches im Gefäßsystem hauptsächlich in Form der LDL transportiert wird, über ein spezialisiertes Transportsystem in der Zellmembran – die LDL-Rezeptoren – von außen in die Zelle transportiert werden muss. Durch Geninduktion kommt es daher zu einer gesteigerten Neusynthese von LDL-Rezeptoren, wodurch die vermehrte Aufnahme von zirkulierenden LDL in die Zelle ermöglicht wird.

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass durch dieses Wirkprinzip – bei dem ein physiologischer Regelmechanismus ausgenutzt wird – Lovastatin im Serum zu einem Abfall des Gesamt-Cholesterins sowie des LDL- und VLDL-Cholesterins führt. Es zeigte sich, dass eine Senkung der Lipidspiegel sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten auftritt und die Konzentration von Apolipoprotein B bei der Behandlung mit Lovastatin abnimmt. Da jedes LDL-Partikel nur jeweils ein Molekül Apolipoprotein B enthält und letzteres nur in geringfügigen Mengen in anderen Lipoproteinen vorkommt, kann angenommen werden, dass Lovastatin nicht nur zu einer Erniedrigung des Cholesteringehaltes, sondern auch zu einer mengenmäßigen Abnahme der LDL führt. Die cholesterinsenkende Wirkung von Lovastatin scheint überdies auch auf einer Verminderung der VLDL – der Vorstufe von LDL – zu beruhen. Zudem zeigte sich, dass das HDL-Cholesterin unter der Therapie mit Lovastatin mittelgradig ansteigt. Ingesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin. Die Konzentration der Triglyceride nahm ab.

Die Wirksamkeit der Behandlung der Koronarsklerose mit Lovastatin wurde in drei randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien von 2 – 2,5 Jahren Dauer untersucht. Alle Patienten wiesen eine angiographisch, mittels computergestützter quantitativer Koronarangiographie (QCA) gesicherte Koronarsklerose auf.

In der ersten Studie (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) wurde die Wirksamkeit von Lovastatin in einer Dosierung von 20 – 80 mg täglich bei 331 Patienten (Männer und Frauen (18 %) bis 70 Jahre) mit Gesamt-Cholesterinwerten zwischen 220-300 mg/dl (5,70 – 7,77 mmol/l) untersucht. Lovastatin verlangsamte signifikant die Progression der Atherosklerose und senkte den Anteil der Patienten mit neuen Läsionen.

In der zweiten Studie (Monitored Atherosclerosis Regression Study) wurde die Wirksamkeit von Lovastatin in einer Dosierung von 40 mg 2x täglich bei 270 Patienten (Männer und Frauen (9 %) bis 67 Jahre) mit Gesamt-Cholesterinwerten zwischen 190 – 295 mg/dl (4,92 – 7,64 mmol/l) untersucht.

In der Auswertung mittels der quantitativen Koronarangiographie ergab sich bei Betrachtung aller Läsionen hinsichtlich der prozentualen Veränderung des Stenosegrades kein statistischer Unterschied zwischen Verum- und Placebogruppe (primärer Endpunkt).

Die Angiogramme wurden auch einer Expertengruppe vorgelegt, die die angiographischen Veränderungen übereinstimmend mittels Global Change Score (sekundärer Endpunkt) beurteilte. Nach dieser Methode verlangsamte Lovastatin signifikant das Fortschreiten der atherosklerotischen Erkrankung insgesamt. Die Anzahl der Patienten, die eine Regression zeigten, war unter Lovastatin doppelt so hoch.

In der dritten Studie (Familial Atherosclerosis Treatment Study) wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Lovastatin und Colestipol bei 98 Patienten (Männer bis 62 Jahre) mit einer hinsichtlich vaskulärer Erkrankungen positiven Familienanamnese, einem Apolipoprotein-B-Spiegel von 125 mg/dl und einem durchschnittlichen Gesamt-Cholesterin von 270 mg/dl (6,99 mmol/l) untersucht. Lovastatin und Colestipol reduzierten signifikant die Anzahl progredienter koronarer Läsionen und führten häufiger zu einer Regression.

Die Wirkung von Lovastatin auf das Fortschreiten der Atherosklerose in den Koronararterien ist durch ähnliche Befunde in einem anderen Gefäßsystem bestätigt worden. In der Asymptomatic Carotid Artery Plaque Study (ACAPS) wurde die Wirksamkeit der Therapie der Atherosklerose der Karotiden mit Lovastatin bei Patienten mit frühen asymptomatischen Karotisläsionen, ohne Anzeichen für eine KHK und mit einem durchschnittlichen Gesamt-Cholesterin von 235 mg/dl (6,1 mmol/l) mittels B-Mode Ultraschall bewertet.

In dieser doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 919 Patienten (Männer und Frauen (48,5 %) bis 79 Jahre) randomisiert vier Studiengruppen zugeteilt und mit Placebo, 10 – 40 mg Lovastatin/Tag und/oder Warfarin behandelt.

Mittels Ultrasonographie wurden die Unterschiede der mittleren maximalen Intima-Media-Dicke der Karotiswand pro Patient zu Studienbeginn und nach drei Jahren in 12 untersuchten Abschnitten bestimmt.

Lovastatin in Monotherapie führte verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Regression der mittleren maximalen Intima-Media-Dicke (IMT).

In der Lovastatingruppe (n = 460) kam es im Vergleich zur Placebogruppe (n = 459) zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (5 vs. 14) sowie zu einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität (1 vs. 8).

Die aktive Form von Lovastatin inhibiert die enzymatische Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonsäure. Diese Wirkung ist spezifisch; eine Hemmung anderer körpereigener Enzyme wurde bisher nicht beobachtet. Da der durch Lovastatin beeinflusste Syntheseschritt eine frühe Stufe der Cholesterinbiosynthese betrifft, ist die Akkumulation von potenziell toxischen Steroiden nicht zu erwarten. Auch kommt es durch Lovastatin nicht zu einer Akkumulation von HMG-CoA, da dieses umgehend in Acetyl-CoA – das Schlüsselprodukt des Intermediärstoffwechsels und Ausgangspunkt zahlreicher biochemischer Reaktionen – zurückverwandelt wird.

Die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonsäure wird durch therapeutische Dosen von Lovastatin nicht vollständig verhindert, so dass genügend Mevalonsäure für körpereigene Synthesezwecke zur Verfügung steht. So konnte gezeigt werden, dass z. B. die Steroidgenese, die auf Mevalonsäure angewiesen ist, nicht beeinträchtigt wird.

Die Lithogenität der Galle wurde durch Lovastatin nicht erhöht; eine steigende Inzidenz von Gallensteinen ist nicht zu erwarten.

Das Ansprechen auf optische Reize, Nervenreizleitungsmessungen und Elektromyographie bei über 30 Patienten, die Lovastatin-Actavis erhielten, zeigte keine Anzeichen einer neurotoxischen Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lovastatin ist ein Lakton, welches in vivoin der Leber umgehend hydrolysiert wird, wobei die korrespondierende Beta-Hydroxysäure entsteht. Diese ist ein hochspezifischer (IC₅₀ = 2,7 – 11,1 nMol), kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist die Grundlage eines Testsystems zur pharmakokinetischen Bestimmung der Beta-Hydroxysäuremetaboliten (aktive Inhibitoren) und – nach basischer Hydrolyse der Proben – der Gesamtinhibitoren (der Summe aus aktiven und latenten Inhibitoren) im Plasma nach Verabreichung von Lovastatin.

Nach einer oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Lovastatin wurden beim Menschen 10 % der Dosis mit dem Harn und 83 % über die Fäzes ausgeschieden. Die 83 %, die mit den Fäzes ausgeschieden werden, repräsentieren sowohl die Substanzäquivalente, die in die Galle ausgeschieden wurden, als auch die Äquivalente nicht resorbierter Substanz. Die Resorptionsrate einer oralen Gabe von Lovastatin wurde in vier verschiedenen Tierspezies untersucht, wobei eine intravenöse Dosis als Referenzkriterium herangezogen wurde; sie beträgt nach diesen Versuchen im Mittel etwa 30 %. Studien am Hund haben gezeigt, dass die Verfügbarkeit der resorbierten Substanz im großen Kreislauf durch einen ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber, dem primären Wirkort, limitiert wird, wobei Substanzäquivalente anschließend in die Galle sezerniert werden. In Tierstudien konnte die hohe Leberselektivität von Lovastatin gezeigt werden. Nach oraler Gabe von Lovastatin wurden in der Leber – dem Zielorgan – wesentlich höhere Konzentrationen als in den peripheren Geweben gemessen.

Sowohl Lovastatin als auch sein Beta-Hydroxysäuremetabolit sind an menschliche Plasmaproteine gebunden (> 95 %). In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass Lovastatin die Bluthirnschranke und die Plazentaschranke passiert.

Nach Gabe von Lovastatin wurden beim Menschen folgende aktive Hauptmetaboliten im Plasma gefunden: das Beta-Hydroxysäurederivat, das 6-Hydroxy-Derivat, das 6-Hydroxy-methyl- und das 6-Exomethylenderivat. Die maximalen Plasmakonzentrationen von sowohl aktiven wie auch Gesamtinhibitoren wurden innerhalb von 2 – 4 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Die Inhibitorkonzentrationen im Plasma zeigten eine lineare Dosisabhängigkeit bis zu einer Dosis von 120 mg Lovastatin. Bei einem einmal täglichen Verabreichungsmodus wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren zwischen dem 2. und 3. Tag nach Therapiebeginn erreicht; sie waren im Durchschnitt 1½-mal höher als nach einer Einzeldosis. Wurde Lovastatin auf nüchternen Magen eingenommen, betrugen die Plasmakonzentrationen der aktiven Inhibitoren und Gesamtinhibitoren im Mittel etwa ²/₃derjenigen, die gemessen wurden, wenn Lovastatin unmittelbar im Anschluss an eine standardisierte Testmahlzeit verabreicht wurde.

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min), dass nach Einmalgabe von Lovastatin die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.

Das Risiko für eine Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht. Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Plasmaspiegel und die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung erhöhen und damit das Risiko für eine Myopathie erhöhen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Bioverfügbarkeit

Es wurde ermittelt, dass beim Menschen weniger als 5 % der verabreichten Dosis von Lovastatin in Form von aktiven Inhibitoren im systemischen Kreislauf verfügbar ist.

Eine im Jahr 1999 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 36 gesunden männlichen Probanden (18 – 55 Jahre) ergab nach Einmalgabe von 40 mg (Dosierung jeweils nach standardisierter Mahlzeit) fürdas β-Hydroxysäurederivat (aktiver Metabolit) im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Lovastatin-Actavis 40 mg	Referenzpräparat
(cmax) [ng/ml] maximale Plasmakonzentration	8,15 4,26	6,91 3,56
(tmax) [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration	4,50 0,50	4,50 0,50
(AUC0-) [ng/ml∙h] Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve	37,51 18,15	33,92 16,88

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Lovastatin führte bei verschiedenen Tierspezies zu toxischen Effekten, die auf eine übersteigerte pharmakologische Wirkung zurückzuführen sind, Zielorgane waren vor allem die Leber und das ZNS.

In Studien am Hund traten im hohen Dosisbereich nach Gabe von Lovastatin vereinzelt Katarakte auf; auf Basis der Serumspiegel scheint jedoch ein ausreichend hoher Sicherheitsabstand zur humantherapeutischen Dosis zu bestehen.

In einer Batterie von Studien zur genetischen Toxikologie (in vitround in vivo) ergab sich kein Hinweis auf ein genotoxisches Potenzial.

In Langzeitstudien an Maus und Ratte zur Erfassung eines tumorigenen Potenzials wurden nach Gabe von Lovastatin erhöhte Tumorinzidenzen beobachtet:

Spezies	Relative Exposition (im Vergleich zur humantherapeutischen) auf Basis von AUC-Werten	Beobachtete Tumoren
Ratte	2 – 7	Hepatozelluläre Karzinome
Maus	1 – 2	Papillome im squamösen (nichtglandulären) Epithel* der Magenschleimhaut
Maus	3 – 4	Hepatozelluläre Karzinome und Adenome
Maus	4	Pulmonale Adenome

* Beim Menschen besteht die Magenschleimhaut ausschließlich aus glandulärem Epithel.

Die Bedeutung dieser Befunde für die Langzeittherapie beim Menschen ist ungeklärt.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie verursachte Lovastatin nur nach Verabreichung matern toxischer Dosen Skelettmissbildungen. Zusätzliche Studien zeigten, dass diese wahrscheinlich als Sekundäreffekt materner Toxizität entstanden und nicht auf eine direkte Wirkung von Lovastatin auf die Entwicklung des Feten zurückzuführen sind. Diese Studien zeigten auch, dass Lovastatin die fetalen Mevalonatspiegel senkte, ohne dass ein direkter Nachweis für toxische Wirkungen auf die Feten beobachtet wurde.

Beim Kaninchen wurden bei Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag (MTD) keine Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet. Testikuläre Degeneration trat beim Hund in Dosierungen ab 20 mg/kg/Tag auf, eine Fertilitätsstudie an der Ratte verlief hingegen negativ.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke aus Mais

Mikrokristalline Cellulose

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Vorverkleisterte Stärke aus Mais

Mikrokristalline Cellulose

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Chinolingelb, Aluminiumsalz (E104)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu/Alu-Blisterpackungen mit

100 (N3) Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

49039.00.00

49039.01.00

49039.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Januar 2003

Datum der Verlängerung:

10. STAND DER INFORMATION

April 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig