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Lozanoc 50 Mg Hartkapseln

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2525- 2 -

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 83943.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



FACHINFORMATION


FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


LOZANOC 50 mg Hartkapseln


FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Hartkapsel enthält 50 mg Itraconazol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. DARREICHUNGSFORM


Hartkapsel. Größe 1:

Blaue undurchsichtige Hartkapseln mit dem schwarzen Aufdruck i-50


FG 4. KLINISCHE ANGABEN


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Oberflächliche Mykosen

Itraconazol ist, wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam oder nicht geeignet ist, zur Behandlung folgender Pilzinfektionen angezeigt: Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus) und Pityriasis versicolor.


Systemische Mykosen

Itraconazol ist zur Behandlung von systemischen Mykosen angezeigt, wie Candidose, Aspergillose und Histoplasmose.


Die offiziellen Richtlinien zur Anwendung von Antimykotika müssen Berücksichtigung finden.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


LOZANOC 50 mg Hartkapseln sind zum Einnehmen bestimmt und können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.


Eine 50 mg-Hartkapsel LOZANOC entspricht einer 100 mg-Hartkapsel der herkömmlichen Itraconazol-Hartkapseln. Die empfohlene Dosis für LOZANOC entspricht deshalb der Hälfte der empfohlenen Dosis der herkömmlichen Itraconazol-Hartkapseln (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).


Dosierungsempfehlungen für LOZANOC bei Erwachsenen für die jeweilige Indikation lauten wie folgt:


Oberflächliche Mykosen (von Haut, Schleimhaut, Augen)

Anwendungsgebiet

Dosierung LOZANOC 50 mg Hartkapsel

Behandlungsdauer

Pityriasis versicolor

2 Kapseln einmal täglich

7 Tage

Tinea corporis, Tinea cruris

1 Kapsel einmal täglich

2 Wochen

Dermatomykose der Handflächen und Fußsohlen (Tinea manus, Tinea pedis)

1 Kapsel einmal täglich

4 Wochen

Dermatomykose der Nägel (Tinea unguium)

2 Kapseln einmal täglich

12 Wochen

Bei einigen immunsupprimierten Patienten, z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach einer Organtransplantation, kann die Bioverfügbarkeit von Itraconazol verringert sein. Eine Verdoppelung der Dosis ist eventuell angezeigt.

Itraconazol verbleibt wesentlich länger in der Haut als im Blut. Eine optimale Heilung wird daher bei Pilzerkrankungen der Haut 2-4 Wochen nach dem Absetzen von Itraconazol erreicht.


Systemische Mykosen

Anwendungsgebiet

Dosierung LOZANOC 50 mg Hartkapsel

Behandlungsdauer1)

Anmerkungen

Aspergillose

2 Kapseln einmal täglich

2-5 Monate

Bei invasiver oder disseminierter Krankheit sollte die Dosis auf 2 Kapseln zweimal täglich erhöht werden (morgens und abends)

Candidose

1-2 Kapseln einmal täglich

3 Wochen bis

7 Monate

Bei invasiver oder disseminierter Krankheit sollte die Dosis auf 2 Kapseln zweimal täglich erhöht werden (morgens und abends)

Histoplasmose

2 Kapseln einmal täglich bis zu zweimal täglich (morgens und abends)

8 Monate

-

1) Die Behandlungsdauer sollte entsprechend der klinischen Wirksamkeit angepasst werden.


Anwendung bei Kindern

Nicht empfohlen. Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“


Ältere Patienten

Nicht empfohlen. Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“


Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger sein, eine Dosisanpassung sollte gegebenenfalls erwogen werden. Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“


Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit von Itraconazol etwas verlängert. Die orale Bioverfügbarkeit bei Patienten mit Leberzirrhose ist etwas vermindert. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden. Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“


FI 4.3 Gegenanzeigen


• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.


• Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit den folgenden Substanzen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5):



• Patienten mit ventrikulärer Dysfunktion wie dekompensierte Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, dürfen mit Itraconazol nur im Falle von lebensbedrohlichen oder anderen schweren Infektionen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).


• Itraconazol darf während der Schwangerschaft (außer in lebensbedrohlichen Fällen) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine 50 mg-Hartkapsel LOZANOC entspricht einer 100 mg-Hartkapsel der herkömmlichen Itraconazol-Hartkapseln. Die empfohlene Dosis für LOZANOC entspricht deshalb der Hälfte der empfohlenen Dosis für herkömmliche Itraconazol-Hartkapseln.


Kreuzallergie

Es liegen keine Informationen bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika vor. Itraconazol sollte Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht verschrieben werden.


Kardiale Wirkungen

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die intravenöse Anwendung von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Einschränkung der linksventrikulären Auswurffraktion.


Itraconazol hat einen negativ inotropen Effekt und Berichte über dekompensierte Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol in Verbindung gebracht. Unter den spontanen Berichten befanden sich häufiger Berichte von Herzinsuffizienz bei einer Gesamtdosis von 400 mg täglich als bei niedrigeren Gesamttagesdosierung, was darauf hindeutet, dass das Risiko für Herzinsuffizienz mit der Tagesgesamtdosis Itraconazol zunehmen könnte.


Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Itraconazol behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt. In die jeweilige Nutzen-/Risikobewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema und -dauer (z. B. tägliche Gesamtdosis) und die individuellen Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und sie sollten während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol abgebrochen werden.


Kalziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Außerdem kann Itraconazol den Metabolismus von Kalziumkanalblockern hemmen. Daher sollte aufgrund des erhöhten Risikos für eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Itraconazol gleichzeitig mit Kalziumkanalblockern verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5).


Wirkung auf die Leber

Nach Einnahme von Itraconazol sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Patienten wiesen keine eindeutigen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige der Fälle wurden während des ersten Behandlungsmonats beobachtet, manche davon bereits in der ersten Woche der Behandlung. Bei Patienten, die mit Itraconazol behandelt wurden, ist eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht zu ziehen. Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung umgehend abgesetzt und eine Leberfunktionsprüfung durchgeführt werden. Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte die Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme während der Behandlung notwendig.


Erniedrigte Azidität des Magens

In vitro-Dissolutionsstudien haben gezeigt, dass die Itraconazol-Wirkstofffreisetzung aus LOZANOC nicht durch einen erhöhten pH-Wert beeinflusst wird. Bei Patienten, die mit säureneutralisierenden Mitteln behandelt werden, oder Patienten mit Achlorhydrie ist es daher unwahrscheinlich, dass es zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von Itraconazol aus LOZANOC im Gegensatz zu herkömmlichem Itraconazol kommt.


Anwendung bei Kindern

Für die Anwendung von Itraconazol bei Kindern liegen nur unzureichende Daten vor. Itraconazol sollten deshalb bei Kindern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.


Ältere Patienten

Für die Anwendung von Itraconazol bei älteren Patienten liegen nur unzureichende Daten vor. Itraconazol sollten deshalb bei älteren Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.


Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der oralen Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Deshalb ist bei der Verabreichung von Itraconazol in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. (Siehe Abschnitt 5.2).


Eingeschränkte Nierenfunktion

Die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger sein. Eine Dosisanpassung sollte gegebenenfalls erwogen werden.


Hörverlust

Über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust wurde bei Patienten unter Itraconazol-Behandlung berichtet. Bei einigen dieser Berichte wurde eine gleichzeitige Behandlung mit Chinidin durchgeführt, was kontraindiziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht gewöhnlich vorüber, wenn die Behandlung beendet wird, kann aber bei einigen Patienten bestehen bleiben.


Immunsupprimierte Patienten

Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach einer Organtransplantation) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.


Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.


Patienten mit AIDS

Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.


Wechselwirkungspotenzial

Bei Anwendung von Itraconazol besteht die Möglichkeit klinisch wichtiger Arzneimittelwechselwirkungen. (Siehe Abschnitt 4.5).


Itraconazol sollte nicht innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit CYP3A4-induzierenden Substanzen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen Substanzen kann zu sub-therapeutischen Itraconazol-Plasmaspiegeln und damit zu einem Therapieversagen führen.


Kreuzresistenz

Wenn bei systemischen Candidosen der Verdacht besteht, dass sie durch Fluconazol-resistente Candida-Spezies hervorgerufen sind, kann davon ausgegangen werden, dass diese Itraconazol- empfindlich sind. daher ist vor Beginn einer Itraconazol-Therapie ein Sensitivitätstest durchzuführen.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


1. Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Itraconazol


Itraconazol wird überwiegend über das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. Es wurden Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt, die starke Induktoren von CYP3A4 sind. Da die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol in diesen Studien in solch einem Maße reduziert wurde, dass es zu einer deutlichen Wirksamkeitseinbuße kommen kann, wird die Kombination von Itraconazol mit starken Enzyminduktoren nicht empfohlen. Für andere Enzyminduktoren, wie Carbamazepin, Phenobarbital und Isoniazid liegen keine formalen Studiendaten vor, es sind jedoch ähnliche Wechselwirkungen zu erwarten.

Starke Inhibitoren dieses Enzyms wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin könnten die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen.


2. Wirkung von Itraconazol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel


Itraconazol kann die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die über Enzyme der Cytochrom-3A-Familie abgebaut werden, hemmen. Daraus kann sich für diese Mittel eine stärkere und/oder verlängerte Wirkung, einschließlich der Nebenwirkungen, ergeben. Wenn Begleitmedikation verabreicht wird, sollte die entsprechende Fachinformation hinsichtlich der Verstoffwechselung dieses Arzneimittels eingesehen werden. Abhängig von Dosierung und Behandlungsdauer fallen nach Behandlungsende die Itraconazol-Plasmaspiegel allmählich ab (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften"). Dieses sollte in Bezug auf die inhibitorische Wirkung von Itraconazol auf Begleitmedikamente berücksichtigt werden.


Es gibt Berichte darüber, dass Itraconazol gastrisches P-Glykoprotein (P-gp) hemmt, eine Transmembran-Effluxpumpe, welche die systemische Exposition durch Inhibition der gastrointestinalen Resorption begrenzen kann. Dadurch kann die Inhibition von P-gp durch Itraconazol die Resorption von Arzneimitteln erhöhen, die von diesem Transportsystem betroffen sind.


Beispiele sind:


Folgende Arzneimittel sind bei gleichzeitiger Einnahme von Itraconazol kontraindiziert:



Aufgrund des erhöhten Risikos für eine dekompensierte Herzinsuffizienz sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Itraconazol gleichzeitig mit Kalziumkanalblockern verabreicht wird. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen unter Beteiligung der Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme CYP-3A4 können Kalziumkanalblocker negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können.


Folgende Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet und deren Plasmakonzentrationen, Wirkungen oder Nebenwirkungen überwacht werden. Gegebenenfalls sollte deren Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol reduziert werden:



Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Itraconazol und Zidovudin (AZT) oder Fluvastatin beobachtet. Es wurden keine enzyminduzierenden Effekte auf die Metabolisierung von Ethinylestradiol und Norethisteron durch Itraconazol beobachtet.


3. Einfluss auf die Plasmaproteinbindung:


In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass zwischen Itraconazol und Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid und Sulfamethazin keine Wechselwirkungen auftreten, welche die Plasmaproteinbindung betreffen.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Fertilität

Unter der Behandlung mit Itraconazol gibt es keine Anzeichen für einen primären Einfluss auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).


Schwangerschaft

Über die Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. Über Fälle von angeborenen Missbildungen wurde kurz nach Markteinführung berichtet. Hierzu gehörten Missbildungen des Skelettsystems, des Urogenitaltrakts. des kardiovaskulären Systems und der Augen, sowie chromosomale und multiple Missbildungen. Eine kausale Beziehung zu Itraconazol wurde nicht belegt.


Epidemiologische Daten hinsichtlich der Einnahme von Itraconazol in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten (überwiegend bei Patienten, die eine kurzfristige Therapie aufgrund von vulvovaginaler Candidose erhielten) zeigten jedoch kein erhöhtes Risiko für Missbildungen im Vergleich zur Kontrollgruppe, die keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt wurde.


Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).


Itraconazol Hartkapseln dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko einer Schädigung des Fötus überwiegt (siehe 4.3).


Frauen im gebärfähigen Alter

Itraconazol wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmaßnahmen anwenden, nicht empfohlen. Wirksame Verhütungsmaßnahmen müssen bis zur nächsten Menstruationsperiode durchgeführt werden, die auf das Ende der Itraconazoltherapie folgt.


Stillzeit

Itraconazol geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es sollte entschieden werden, entweder das Stillen oder aber die Itraconazol-Therapie abzubrechen bzw. die Itraconazol-Therapie nicht durchzuführen, wobei der erwartete Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Mutter abgewogen werden sollte.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen muss die Möglichkeit von Nebenwirkungen, wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen auftreten können, berücksichtigt werden.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden aus klinischen Prüfungen mit Itraconazol-Kapseln und/oder in spontanen Berichten über Erfahrungen nach Markteinführung für alle Itraconazol-Formulierungen gemeldet.


In klinischen Prüfungen über die Behandlung von Dermatomykosen oder Onychomykose, an denen 2.104 mit Itraconazol behandelte Patienten teilnahmen, betrafen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen den Magen-Darm-Trakt, die Leber und die Haut.


In der nachstehenden Tabelle werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeiten geordnet aufgeführt, die wie folgt definiert sind:


Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Systemorganklasse

Häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

≥ 1/1000 bis < 1/100

Selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1000

Nicht bekannt

(Die Häufigkeit konnte aus den verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abgeleitet werden.)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie

Neutropenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfind-lichkeit*

Anaphylaktische Reaktion,

anaphylaktoide Reaktion,

angioneurotisches Ödem,

Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen


Hypokaliämie, Hypertriglyzeridämie

Erkrankungen des Nervensystems

Kopf-schmerzen,

Schwindel,

Parästhesie

Hypästhesie

Periphere Neuropathie*

Augen-erkrankungen

Sehstörungen

Verschwommene Sicht und Diplopie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*

Herz-erkrankungen


Dekompensierte Herzinsuffizienz*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums


Lungenödem

Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts

Abdominale SchmerzenÜbelkeit

Erbrechen,

Diarrhöe, Obstipation,

Dyspepsie,

Dysgeusie,

Flatulenz

Pankreatitis

Leber- und Gallen-erkrankungen

Hyperbilirubin-ämie,

erhöhte Alaninamino-transferase,

erhöhte Aspartatamino-transferase,

Anstieg der Leberenzyme

Akutes Leberversagen*,

Hepatitis,

Hepatotoxizität*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes

Hautaus-schlag

Urtikaria, Alopezie, Pruritus

Toxische epidermale Nekrolyse,

Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme,

Exfoliative Dermatitis,

leukozytoklastische Vaskulitis,

Photosensibilität

Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen


Myalgie,

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege

Pollakisurie

Harninkontinenz

Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse

Menstruations-störungen

Erektionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort

Ödem

Pyrexie

*siehe Abschnitt 4.4.


FO 4.9 Überdosierung


Bei versehentlicher Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. In der ersten Stunde nach der Einnahme kann eine Magenspülung vorgenommen werden. Sofern geeignet kann Aktivkohle verabreicht werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Itraconazol ist nicht dialysierbar.


FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivat

ATC-Code: J02AC02


Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die fungale 14α-Demethylase, was zum Ergosterol-Abbau und der Unterbrechung der Membransynthese durch Pilze führt.


Pharmakokinetische / Pharmadynamische Wirkungen

Der wichtigste Parameter für Itraconazol ist das AUC/MIC-Verhältnis.

Der PK-PD-Parameter zeigt, dass LOZANOC 50 mg ein AUC/MIC-Verhältnis erzielt, das über 25 betragen sollte, um eine optimale Wirksamkeit sowohl im Nicht-Nüchtern- als im Nüchtern-Zustand für die Organismen relevant für das Behandlung der angegebenen oberflächlichen und systemischen Mykosen (siehe Abschnitt 4.1).

Daher kann LOZANOC als therapeutische Alternative zum Innovator Produkt bei der Behandlung dieser Indikationen angesehen werden.


Resistenzmechanismus/en

Die Resistenz von Pilzen gegen Azole wächst offensichtlich langsam und ist häufig auf mehrere genetische Mutationen zurückzuführen. Nachweislich konnten folgende Mechanismen beobachtet werden:


Grenzwerte (Breakpoints)

Mithilfe von EUCAST-Methoden wurden bislang noch keine Grenzwerte für Itraconazol bei Pilzinfektionen festgelegt.


Unter Anwendung von CLSI-Methoden wurden ausschließlich Grenzwerte für Itraconazol bei oberflächlichen mykotischen Infektionen durch Candida-Spezies festgelegt. Die CLSI-Grenzwerte betragen: empfindlich ≤0,125 mg/l und resistent > 1 mg/l.


Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch variieren und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Erforderlichenfalls sollte fachmännischer Rat eingeholt werden, wenn die lokale Resistenzprävalenz den Einsatz des Wirkstoffs bei zumindest manchen Infektionsarten in Frage stellt.


Die in-vitro-Empfindlichkeit von Pilzen auf Itraconazol hängt von der Inokulumgröße, der Inkubationstemperatur, der Wachstumsphase der Pilze sowie vom verwendeten Kulturmedium ab. Aus diesen Gründen kann die Mindesthemmkonzentration von Itraconazol stark variieren. Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Daten zur Empfindlichkeit basieren auf MIC90 < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der in-vitro-Empfindlichkeit und der klinischen Wirksamkeit.


Üblicherweise empfindliche Spezies:

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (ehem. Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte:

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Inhärent resistente Organismen:

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Diese Organismen können bei Patienten nach Rückkehr von Fernreisen außerhalb Europas angetroffen werden.

2 Es gibt Berichte über Itraconazol-resistente Aspergillus fumigatus Stämme.

3 Natürliche, intermediäre Empfindlichkeit.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Itraconazol wurde an gesunden Probanden, speziellen Populationen sowie Patienten nach Einfach- und Mehrfachdosen erforscht.


Resorption

Itraconazol wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchsten Plasmakonzentrationen des Arzneimittels in unveränderter Form werden innerhalb von 2 bis 6 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht.


In einer klinischen Studie, in der Einfachdosen von LOZANOC 50 mg Hartkapseln mit herkömmlichen 100 mg Itraconazol-Hartkapseln verglichen wurden, die beide zusammen mit einer Hauptmahlzeit eingenommen wurden, betrug die beobachtete relative Bioverfügbarkeit (Frel) von Itraconazol bei der LOZANOC 50 mg Formulierung 181 %. In dieser Studie betrug die Frelfür die LOZANOC 50 mg Hartkapselformulierung im Nüchtern- vs. Nicht-Nüchtern-Zustand 124 %, wohingegen die Frel bei der herkömmlichen 100 mg Hartkapsel-Formulierung 156 % betrug.


In einer replizierten klinischen Studie, in der zwei Einfachdosen LOZANOC 50 mg Hartkapseln mit zwei Einfachdosen der herkömmlichen 100 mg Itraconazol-Hartkapseln verglichen wurden, die beide nach einer Hauptmahlzeit eingenommen wurden, war die intraindividuelle Variabilität der Gesamtexposition bei der LOZANOC 50 mg-Formulierung erheblich geringer als bei der herkömmlichen 100 mg Itraconazol-Formulierung, mit Werten von 27,8 % bzw. 51,2 % für AUC0-tlast und 22,2 % bzw. 47,4 % für AUC0-inf. Es gab keine Überlappung in den 90 %-CI-Bereichen, die bei jeder AUC-Messung für die beiden Formulierungen erreicht wurden, daher war die Differenz bei der intraindividuellen Variabilität, ungefähr 50 %, im 90 %-Niveau statistisch signifikant.


Verteilung

Itraconazol wird im Plasma größtenteils an Proteine (99,8 %) gebunden, wobei Albumin die wichtigste Bindungskomponente darstellt (99,6 % für den Hydroxy-Metaboliten). Es weist zudem eine ausgeprägte Lipid-Affinität auf. Im Plasma ist Itraconazol nur zu 0,2 % als freie Substanz vorhanden.


Itraconazol hat im Körper ein großes scheinbares Verteilvolumen (> 700 l), was auf eine extensive Verteilung in den Geweben schließen lässt: In Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln wurden Konzentrationen gefunden, die zwei- bis dreimal höher waren als die entsprechenden Konzentrationen im Plasma. Bei Messungen an Hunden der Rasse Beagle lag das Gehirn-Plasma-Verhältnis bei circa 1:1. Im Vergleich zum Plasma ist die Absorption durch Keratingewebe, insbesondere durch die Haut, bis zu viermal höher.


Biotransformation

Itraconazol wird weitgehend von der Leber in eine große Vielzahl an Metaboliten metabolisiert. Einer der wichtigsten Metaboliten ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in vitro eine mit Itraconazol vergleichbare, antimykotische Wirkung hat. Im Vergleich zu Itraconazol weist Hydroxy-Itraconazol etwa doppelt so hohe Plasmakonzentrationen auf.

In vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP 3A4 das wichtigste, an der Metabolisierung von Itraconazol beteiligte Enzym ist.


Elimination

Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form von inaktiven Metaboliten zu 35 % mit dem Urin und zu etwa 54 % mit den Fäzes ausgeschieden. Der Anteil der Ausscheidung der Muttersubstanz über die Nieren liegt bei unter 0,03 % der Dosis, wohingegen die Ausscheidung des Arzneimittels in unveränderter Form über die Fäzes zwischen 3 und 18 % der Dosis variiert. Die Clearance von Itraconazol sinkt bei hohen Dosen aufgrund der Metabolisierungssättigung der Leber.


Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear; der Wirkstoff reichert sich dementsprechend nach Mehrfachgabe im Plasma an. Steady-state-Konzentrationen werden im Allgemeinen innerhalb von 15 Tagen erreicht; die Cmax- und AUC-Werte sind 4 bis 7 Mal höher als die nach einer Einfachdosis beobachteten Werte. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Itraconazol wird etwa 40 Stunden nach wiederholter Gabe erreicht.


Besondere Patientenpopulationen

Leberinsuffizienz: Es liegen nur unzureichende Daten über die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Deshalb ist bei der Verabreichung von Itraconazol in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.


Niereninsuffizienz: Es liegen nur unzureichende Daten über die orale Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Deshalb ist bei der Verabreichung von Itraconazol in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Nichtklinische Daten über Itraconazol deuten nicht auf Anzeichen von Gentoxizität, primäre Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit hin. In hohen Dosen wurden Auswirkungen auf die Nebennierenrinde, die Leber sowie das mononukleäre Phagozytensystem beobachtet, die jedoch wenig Relevanz für die beabsichtigte klinische Anwendung zu haben scheinen. Es wurde festgestellt, dass Itraconazol in hohen Dosierungen bei Ratten und Mäusen einen dosisbezogenen Anstieg der maternalen Toxizität, der Embryotoxizität sowie der Teratogenizität verursacht. Bei jungen Hunden wurde nach Langzeitverabreichung von Itraconazol eine globale Verringerung der Knochenmineraldichte beobachtet sowie bei Ratten eine verringerte Aktivität der Knochenplatten, eine Ausdünnung der Zona compacta der langen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit.


FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Kapselinhalt: Hypromellosephthalat, Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz; Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).


Hartkapsel: Gelatine, Brillantblau FCF (E133) und Titandioxid (E171).


Schwarze Druckfarbe: Schellack, Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)-oxid (E172) )


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


HDPE-Flaschen: 3 Jahre

Blisterpackungen: 2 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Aluminium/Aluminiumblister- und Triplex-Blisterpackung

Packungsgrößen: 4, 6, 15, 18, 30, 60.


HDPE-Flasche mit weißem PP-Kindersicherheitsverschluss und Heißsiegelzwischenlage

Packungsgrößen: 15, 30, 60, 90.



F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG


Mayne Pharma UK Limited

66 Lincoln's Inn Fields

London WC2A 3LH

Vereinigtes Königreich

Tel: +44 (0) 20 7242 2022

Fax: +44 (0) 20 7242 9899


F5 8. ZULASSUNGSNUMMER


83943.00.00


F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


(siehe Unterschrift)


F10 10. STAND DER INFORMATION


…


F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig



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