ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lupamadazin 35 mg Retardtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 35 mg Trimetazidindihydrochlorid, entsprechend 27,5 mg Trimetazidin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Rosafarbene runde, bikonvexe Tabletten mit „35“ vertieft geprägt auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Trimetazidin wird angewendet bei Erwachsenen als Zusatztherapie zur symptomatischen Behandlung von stabiler Angina pectoris, die durch eine antianginöse First-Line-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind oder diese nicht vertragen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosis ist eine Tablette zu 35 mg Trimetazidin zweimal täglich zu den Mahlzeiten Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [30-60] ml/min) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2), beträgt die empfohlene Dosis eine 35-mg-Tablette morgens zum Frühstück.

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten kann die Trimetazidin-Exposition aufgrund einer altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis eine 35-mg-Tablette morgens zum Frühstück.

Bei älteren Patienten muss eine Aufdosierung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche :

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trimetazidin bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

Morbus Parkinson, Parkinson-Symptome, Tremor, Restless-Legs-Syndrom und andere verwandte Bewegungsstörungen,

Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten sind diesbezüglich regelmäßig zu untersuchen, vor allem ältere Patienten. Im Zweifelsfall sind Patienten für entsprechende Untersuchungen an einen Neurologen zu überweisen.

Wenn Bewegungsstörungen wie Parkinson-Symptome, Restless-Legs-Syndrom, Tremor oder unsicherer Gang auftreten, muss die Behandlung mit Trimetazidin beendet werden und darf nicht wieder aufgenommen werden.

Diese Fälle sind sehr selten und in der Regel nach Beendigung der Behandlung reversibel. Bei der Mehrzahl der Patienten bildeten sich die Symptome innerhalb von 4 Monaten nach Absetzen von Trimetazidin zurück. Bei Patienten, bei denen die Parkinson-Symptome vier Monate nach Absetzen des Arzneimittels persistieren, ist die Meinung eines Neurologen einzuholen.

Im Zusammenhang mit unsicherem Gang oder Hypotonie kann es zu Stürzen kommen. Hiervon sind insbesondere Patienten betroffen, die eine antihypertensive Behandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei den folgenden Patienten ist bei Verordnung von Trimetazidin Vorsicht geboten, da eine erhöhte Exposition zu erwarten ist:

-    Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2),

-    Ältere Patienten über 75 Jahren (siehe Abschnitt 4.2).

Trimetazidin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) sollte die Dosis gegebenenfalls entsprechend reduziert werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden bisher keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Lebensmitteln beobachtet.

Trimetazidin kann zusammen mit Heparin, Calciparin, oralen Antikoagulantien,

Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen des Fettstoffwechsels, Salicylsäure, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Kalziumkanalblockern und Digitalisglykosiden angewendet werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Trimetazidin bei Schwangeren vor. Da aus tierexperimentellen Studien nur unzureichende Daten vorliegen (siehe Abschnitt 5.3), ist das mögliche Risiko für den Fötus nicht bekannt. Deshalb wird die Anwendung des Arzneimittels während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Trimetazidin in die tierische oder menschliche Muttermilch übergeht. Da nicht auszuschließen ist, dass Trimetazidin in die Muttermilch übergeht und ein Risiko für das Kind besteht, wird die Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In klinischen Studien hat Trimetazidin keine hämodynamische Wirkung gezeigt, allerdings wurden im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung Fälle von Benommenheit und Müdigkeit beschrieben (siehe Abschnitt 4.8), die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können.

4.8    Nebenwirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden. Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet:

Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (<1/10.000).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Bevorzugte Bezeichnung
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Benommenheit, Kopfschmerzen
	Nicht bekannt	Parkinson-Symptome (Tremor, Akinesie, Hypertonie), unsicherer Gang, Restless-Legs-Syndrom, andere verwandte Bewegungsstörungen (in der Regel nach Behandlungsende reversibel), Schlafstörungen (Insomnie, Schläfrigkeit)
Herzerkrankungen	Selten	Palpitationen, Extrasystolen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Selten	Arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie, die mit Unwohlsein, Schwindelgefühl oder Stürzen verbunden sein kann, insbesondere bei Patienten unter antihypertensiver Behandlung, Flushing
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Abdominelle Schmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen
	Nicht bekannt	Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.

	Nicht bekannt	Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, Angioödem
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Häufig	Asthenie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Nicht bekannt	Agranulozytose Thrombozytopenie Thrombozytopenische Purpura
Leber- und Gallenerkrankungen	Nicht bekannt	Hepatitis

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Vergiftung durch Überdosierung von Trimetazidin berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Herzmittel, ATC-Code: C01EB15 Bei Tieren:

Unter ischämischen Bedingungen im Herzen hemmt Trimetazidin die Fettsäureoxidation über eine Hemmung der Aktivität des letzten an der Fettsäureoxidation beteiligten Enzyms, der 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase. Dadurch erhöht Trimetazidin indirekt die Glukoseoxidation. Die antiischämische Wirkung von Trimetazidin wurde in-vitro in isolierten Kardiomyozyten und in isolierten Herzen nachgewiesen, welche einer Hypoxie ausgesetzt waren (z. B. Vermeidung von ATP-Mangel, intrazellulärer Azidose, Na+- und Ca2+- Akkumulation und K+-Leck), sowie in In-vivo-Studien, insbesondere in Ratten, wo aufgezeigt wurde, dass Trimetazidin nach einer Koronarligatur die Nekrosezone begrenzt. Trimetazidin hat keine größeren Auswirkungen auf die systemische oder koronare Hämodynamik.

Beim Menschen:

In der Kardiologie

Kontrollierte Studien bei Angina-pectoris-Patienten haben gezeigt, dass Trimetazidin:

•    das Ausmaß der pektanginösen Schmerzen signifikant verringert, bei gleichzeitiger Reduzierung der verabreichten Nitrat-Dosis.

•    Funktionsstörungen der Herzkammern während der Ischämie verhindert.

•    die Koronarreserve erhöht und nach einer Anwendung von 15 Tagen die Zeit bis zum Auftreten einer Ischämie durch Belastung signifikant verlängert.

•    in denselben Studien weder zu einem Rückgang der Herzmuskelaktivität noch zu einem Abfall des arteriellen Blutdrucks führt.

Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris wurde eine 3-monatige doppelt verblindete placebokontrollierte Studie durchgeführt.

Es wurde gezeigt, dass Trimetazidin zu folgendem führt:

•    einer Anhebung der Ischämieschwelle während Belastung.

•    einer Steigerung der Koronarreserve, was sich durch folgendes äußert:

■    einer Verlängerung der Gehzeit bis zur 1-mm-ST-Streckensenkung;

■    Erhöhung der Effizienz während des Belastungstests;

■    längere Dauer des Belastungstests;

■    Verringerung der Häufigkeit von Angina-pectoris-Anfällen und des Nitroglyzerinverbrauchs.

Die antiischämischen und antianginösen Wirkung von Trimetazidin hält bis zu 12 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels an.

Wirkmechanismus

Trimetazidin hemmt die ß-Oxidation von Fettsäuren, indem es die langkettige 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase blockiert. Dadurch wird die Glukoseoxidation verstärkt. Die Energiegewinnung durch Glukoseoxidation verbraucht in den ischämischen Zellen weniger Sauerstoff als die ß-Oxidation. Eine Verstärkung der Glukoseoxidation optimiert die Energieprozesse in den Zellen und erhält dadurch den Energiestoffwechsel während einer Ischämie aufrecht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Trimetazidin wirkt bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung als metabolische Substanz und hält in den Zellen des Myokards die Konzentrationen von hochenergetischen Phosphaten aufrecht. Die antiischämische Wirkung wird ohne Beeinflussung der Hämodynamik erzielt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien wiesen die Wirksamkeit und Sicherheit von Trimetazidin bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Angina pectoris nach, entweder alleine oder bei unzureichender Wirkung anderer antianginöser Arzneimittel.

In e iner randomisierten, pl acebokontrollierten Doppelblind-Studie an 426 Patienten (TRIMPOL-II) bewirkte die zusätzliche Gabe von Trimetazidin (60 mg/Tag) zu Metoprolol 100 mg pr o T ag (50 mg z weimal t äglich) über 12 W ochen eine s tatistisch s ignifikante Verbesserung d er P arameter v on B elastungstests u nd d er k linischen S ymptome g egenüber Placebo: G esamtbelastungsdauer: + 20,1 s ec, p= 0,023; G esamtbelastung: + 0,54 M ET, p=0,001; Zeit bis zu einer ST-Streckensenkung um 1 mm: +33,4 sec, p=0,003; Zeit bis zum Einsetzen pe ktanginöser Beschwerden: +33,9 sec., p<0,001; pektanginöse Anfälle/Woche: -0,73 A nfälle/Woche p= 0,014 und Verbrauch an k urzwirksamen N itraten/Woche: -0,63; p=0,032; ohne Veränderung hämodynamischer Parameter.

In e iner S ubgruppenauswertung ( n=173) e iner r andomisierten, pl acebokontrollierten Doppelblind-Studie an 223 Patienten (Sellier) bewirkte die 8-wöchige Gabe einer Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit 35 mg Trimetazidin (zweimal täglich) zusätzlich zu 50 mg Atenolol (einmal täglich) in Belastungstests eine signifikante Verlängerung (+34,4 sec., p=0,03) der Zeit bis zu einer 1mm ST-Streckensenkung gegenüber Placebo, 12 Stunden nach Medikamenteneinnahme. Ein signifikanter Unterschied konnte ebenfalls für den Zeitpunkt bis zum E insetzen p ektanginöser B eschwerden g ezeigt werden ( p=0,049). Für di e übr igen sekundären E ndpunkte (Gesamtbelastungsdauer, G esamtarbeit und klinische E ndpunkte) konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden.

In einer dreimonatigen randomisierten, doppelblinden Studie mit 1962 Patienten (Vasco-Studie) wurde die zusätzliche Gabe von zwei Dosierungen von Trimetazidin (70 mg/Tag und 140 mg/Tag) zu Atenolol 50 mg pro Tag gegenüber Placebo getestet. In der Gesamtpopulation, inklusive asymptomatische und symptomatische Patienten, konnte kein Nutzen von Trimetazidin in Bezug auf ergometrische Endpunkte (Gesamtbelastungsdauer, Zeit bis zur 1 mm ST-Streckensenkung, Zeit bis zum Einsetzen pektanginöser Beschwerden) und klinische Endpunkte, gezeigt werden. In der Subgruppe von symptomatischen Patienten (n = 1574) definiert in einer Post-hoc Analyse, verbesserte Trimetazidin (140 mg) jedoch signifikant die Gesamtbelastungsdauer (+23.8 Sekunden gegenüber +13.1 Sekunden Placebo; p=0.001) und die Zeit bis zum Einsetzen pektanginöser Beschwerden (+46.3 Sekunden gegenüber +32.5 Sekunden Placebo; p=0.005).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach oraler Verabreichung und Resorption über den Verdauungstrakt wird die maximale Serumkonzentration von Trimetazidin ca.5 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erreicht.

Der Steady-State im Serum ist nach 60 Stunden erreicht und bleibt während der gesamten Behandlungsdauer stabil. Es wurden keine Wechselwirkungen mit Lebensmitteln beobachtet.

Verteilung:

Es wurde eine Plasmaproteinbindungsrate von 16 % ermittelt. Das Verteilungsvolumen beträgt 4,8 l/kg, was auf eine gute Gewebeverteilung schließen lässt.

Elimination:

Trimetazidine wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche Halbwertzeit beträgt 7 Stunden, bei Patienten über 65 Jahren steigt diese auf 12 Stunden.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Trimetazidin bei Mäusen, Ratten und Meerschweinchen ist gering. Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung wurden an Ratten und Hunden durchgeführt, wobei keine toxikologischen Zielorgane bestimmt werden konnten. In einer Standard-Versuchsreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Trimetazidin als nicht genotoxisch. Bei Studien zur Reproduktionstoxizität von Trimetazidin bei Ratten, Mäusen und Kaninchen wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit (insbesondere keine teratogenen Effekte) beobachtet.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. In einer Dreigenerationenstudie an Ratten waren keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Reproduktion zu beobachten. Es wurden keine konventionellen Studien zur Fertilität oder prä- und postnatalen Entwicklung durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Calciumhydrogenphosphat

Mikrokristalline Zellulose Povidon K30 Xanthangummi Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat

T ablettenüberzug:

Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol 400 Eisen(III)-oxid (E172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

PVC/ PVdC/Aluminium-Blisterfolie 18 Monate PVC/ACLAR/Aluminium-Blisterfolie 18 Monate OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterfolie 24 Monate OPA/Aluminium/PE/Aluminium-Blisterfolie 24 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus entweder:

PVC/ PVdC/Aluminium-Blisterfolie PV C/ACLAR/Aluminium-Blisterfolie OPA/Aluminium/PV C/Aluminium-Blisterfolie OPA/Aluminium/PE/Aluminium-Blisterfolie

Diese Tabletten sind in Blisterpackungen mit 10, 20, 30, 40, 60 und 90 Tabletten erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Lupin (Europe) Ltd Victoria Court Bexton Road Knutsford

Cheshire WA16 0PF UK

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

{TT/MM/JJJJ}

10.    STAND DER INFORMATION

September 2012

11.    DOSIMETRIE

Nicht zutreffend.

12.    ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Nicht zutreffend.