Lutrate Depot 3,75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Jede Durchstechflasche enthält 3,75 mg Leuprorelinacetat (entsprechend 3,57 mg Leuprorelin).

1 ml rekonstituierte Suspension enthält 1,875 mg Leuprorelinacetat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:Jede Durchstechflasche enthält zwischen 1,3 und 2,2 mg (< 1 mmol) Natrium (in Form von Carmellosenatrium).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension.

Pulver: weißes bis weißliches Pulver.

Lösungsmittel: klare, transparente Lösung. (pH 5,0 – 7,0).

Lutrate Depot ist indiziert für palliative Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastatischem Prostatakrebs.

Dosierung

Die üblicherweise empfohlene Dosis von Lutrate Depot ist 3,75 mg, die in Form einer monatlichen Depotinjektion angeboten und einmal pro Monat in Form einer intramuskulären Injektion verabreicht wird.

Lutrate Depot muss unter Aufsicht eines Arztes oder von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal verabreicht werden.

Die Dosis Lutrate Depot , die zur dauerhaften Freisetzung von Leuprorelinacetat während eines Monats benötigt wird, ist in einer Depotformulierung enthalten. Das lyophilisierte Pulver muss rekonstituiert und monatlich als einfache intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die Injektion darf nicht intraarteriell oder intravenös erfolgen. Das in der Durchstechflasche enthaltene Lutrate Depot mikrosphärische Pulver muss direkt vor der Verabreichung durch intramuskuläre Injektion rekonstituiert werden. Wie bei anderen häufig injizierten Arzneimitteln sollte die Injektionsstelle regelmäßig gewechselt werden.

Die Behandlung mit Lutrate Depot sollte nicht abgebrochen werden, wenn die Erkrankung zurückgeht oder eine Besserung eintritt.

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Lutrate Depot muss mit Hilfe regelmäßiger Messungen der Serumkonzentrationen von Testosteron und prostataspezifischem Antigenen (PSA) kontrolliert werden. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei den meisten Patienten ohne Orchiektomie die Testosteronkonzentration in den ersten 4 Behandlungswochen ansteigt. Nach 3-4 Wochen fiel die Konzentration und erreichte dann Kastrationsniveau. War dieses Kastrationsniveau (definiert als Testosteronkonzentration unter 0,5 ng/ml) erst erreicht, kam es während der Dauer der Behandlung zu keinen Veränderungen mehr.

Wenn ein Patient nicht optimal auf die Behandlung anspricht, dann sollte geprüft werden, ob die Testosteronkonzentration im Serum das Kastrationsniveau erreicht und beibehalten hat. Ein vorübergehender Anstieg der Konzentration saurer Phosphatase kann gelegentlich zu Beginn der Behandlung auftreten. Die Werte normalisieren sich in der 4º. Behandlungswoche bzw. gehen dann nahezu auf die normalen Werte zurück.

Behandlungsdauer

Lutrate Depot wird als monatliche intramuskuläre Injektion verabreicht.

Besondere Populationen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lutrate Depot bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen. Darum wird die Anwendung von Lutrate Depot bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, bis Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population vorliegen.

Schädigungen der Leber und der Nieren

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Lutrate Depot bei Patienten mit Schädigungen der Leber oder der Nieren vor.

Ältere Patienten

In der klinischen Studie zu Lutrate Depot lag das Durchschnittsalter der Probanden bei 71,6±9,2 Jahren. Die gemachten Angaben beziehen sich also auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Lutrate Depot in dieser Population.

Art der Anwendung

Lutrate Depot darf nur intramuskulär verabreicht werden. Wenden Sie keine andere Art der Verabreichung an. Wurde es irrtümlich subkutan verabreicht, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, da es für Lutrate Depot keine Daten über andere Verabreichungswege neben dem intramuskulären gibt. Instruktionen über die Rekonstitution des Medikaments vor der Verabreichung entnehmen Sie Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die aktive Substanz, LHRH-Analoge, oder Arzneistoffträger laut Abschnitt 6.1. Berichte über anaphylaktische Reaktionen auf synthetisches LHRH oder LHRH agonistische Analoge wurden in der medizinischen Literatur berichtet.

Vorherige Orchiektomie.

Lutrate Depot darf bei Patienten mit Prostatakrebs und nachgewiesener spinaler Kompressionsverletzung oder spinaler Metastase nicht als einzige Behandlung eingesetzt werden.

Lutrate Depot ist nicht zur Anwendung bei Frauen geeignet.

Lutrate Depot ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen geeignet.

Während der Anfangsphase der Behandlung mit Lutrate Depot kann es, wie bei der Behandlung mit anderen LHRH-Agonisten, zu einem vorübergehenden Anstieg der Testosteronwerte kommen. In einigen Fällen kann dies mit einem so genannten „Tumor-Flare“ oder einer Beschleunigung des Tumorwachstums einhergehen, was zur temporären Verschlechterung der Symptome des Prostatakrebses führt. Diese Symptome gehen bei Fortführung der Behandlung in der Regel zurück. Ein „Tumor-Flare“ kann sich in einigen Fällen in systemischen oder neurologischen Symptomen manifestieren (z. B. Knochenschmerzen…). Auch Fälle von Orchiatrophie und Gynäkomastie wurden bei anderen LHRH-Agonisten beschrieben.

Die Behandlung wird sofort abgesetzt, wenn der Patient Anzeichen von Symptomen entwickelt, die auf Anaphylaxe/anaphylaktische Reaktion schließen lassen (Dyspnoe, Asthma, Rhinitis, Angioneurotisches Ödem oder Glottis, niedrigen Blutdruck, Urticaria, Ausschlag, Pruritus oder interstitiale Lungenentzündung). Vor dem Beginn der Behandlung sind die Patienten zu informieren und darauf aufmerksam zu machen, dass sie die Behandlung absetzen und ihren Arzt aufsuchen müssen, wenn eines der obigen Symptome auftritt. Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Leuprolid durchgemacht haben, sind genau zu überwachen und sollen nicht erneut mit Lutrate Depot behandelt werden.

Bei Patienten, die mit Leuprorelinacetat behandelt wurden, wurden seltene Fälle von uretraler Obstruktion (mit oder ohne Hämaturie) und spinaler Kompressionsverletzungen oder tumoröser Wirbelsäulenläsionen beobachtet, die zu Lähmungen mit oder ohne tödliche Komplikationen führen können. Risikopatienten in Bezug auf uretraler Obstruktion, spinale Kompressionsverletzungen oder Wirbelsäulenläsionen durch Metastasen sollten während der ersten Behandlungswochen umsichtig und engmaschig beobachtet werden. Bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Antiandrogenen in Betracht gezogen werden.

Sollte es zu urologischen/neurologischen Komplikationen kommen, müssen diese mit den entsprechenden Maßnahmen behandelt werden.

Es gibt ein erhöhtes Risiko depressiver Störungen (die schwer sein können) bei Patienten die einer Behandlung mit GnRH-Agonisten, wie zum Beispiel Leuprolidazetat, unterzogen werden. Die Patienten sind entsprechend zu informieren und entsprechend zu behandeln, falls Symptome auftreten.

In der medizinischen Literatur liegen Berichte vor, laut derer es bei Männern, die sich einer Orchiektomie unterzogen haben oder die mit LHRH-Agonisten behandelt wurden, zu einer verringerten Knochendichte kam. Der Knochenschwund kann gelindert werden, wenn eine Begleitbehandlung mit Antiandrogenen vorgenommen wird. Diese Begleitbehandlung steigert jedoch das Risiko anderer Nebenwirkungen wie Blutgerinnsel und Ödeme. Wenn ein Antiandrogen über einen längeren Zeitraum verabreicht wird, sollte besonders auf die Gegenanzeigen und Sicherheitshinweise bei Langzeitanwendung geachtet werden. Patienten, in deren Anamnese Osteoporose auftaucht oder die dafür Risikopatienten sind, sollten während der Behandlung mit Leuprorelinacetat besonders und engmaschig überwacht werden.

Nach der Anwendung von Leuprorelinacetat wurden Leberfunktionsstörungen und Gelbsucht mit erhöhten Leberwerten berichtet. Deshalb sollten engmaschige Kontrollen durchgeführt und wenn nötig entsprechende Maßnahmen ergriffen werden.

Das Ansprechen auf die Behandlung mit Lutrate Depot muss anhand klinischer Parameter und durch die regelmäßige Messung der Serumwerte von Testosteron und PSA kontrolliert werden.

Bei den Patienten kann es zu Veränderungen im Stoffwechsel (z.B. Glukoseintoleranz oder Verschlechterung einer bestehenden Diabetes), Bluthochdruck, Gewichtsveränderungen und Kardiovaskulärleiden ausgesetzt sein. Wie bei einem derartigen Medikament zu erwarten ist, kann sich Diabetes entwickeln oder verstärken, deswegen ist für Diabetespatienten häufigere Überwachung der Blutglukose während einer Behandlung mit Lutrate Depot erforderlich. Risikopatienten in Bezug auf Stoffwechselerkrankungen oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollten vor Behandlungsbeginn genau untersucht und bewertet sowie während der Androgen-unterdrückenden Therapie entsprechend überwacht werden.

Die Behandlung mit Leuprorelinacetat hat eine Hemmung des Hypophyse-Gonaden-Systems zur Folge. Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen der gonadotropen Hypophyse und gonadalen Funktion, die während und nach der Behandlung mit Leuprorelinacetat durchgeführt werden, könnten beeinflusst werden.

Bei Patienten, die mit Leuprorelinacetat behandelt wurden, wurde eine erhöhte Thromboplastinzeit berichtet.

In Zusammenhang mit der Verabreichung von Leuprorelinacetat wurden Schlaganfälle berichtet. Diese Fälle traten bei Patienten auf, in deren Anamnese Schlaganfälle, Epilepsie, zerebrovaskuläre Störungen, Anomalien oder Tumore im Zentralnervensystem berichtet wurden, oder bei solchen, die Begleitmedikamente einnahmen, die mit Schlaganfällen in Verbindung gebracht werden, wie z.B Bupropion und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs). Ebenfalls wurden Anfälle bei Patienten, bei denen die vorerwähnten medizinischen Zustände fehlten, berichtet.

Leuprolid-Acetat sollte in Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz), Thromboembolien, Ödemen, Depressionen und Hypophyseinfarkt umsichtig angewandt werden.

Leuprolidazetat ist mit Vorsicht einzusetzen bei Patienten mit bekannten Herzblutungsstörungen, Thrombozytopenie oder bei Behandlung mit Antikoagulationsmitteln. Sportler sollten Vorsicht walten lassen, da Lutrate Depot einen Bestandteil enthält, der bei Dopingkontrollen ein positives Testergebnis liefern kann.

Dieses Arzneimittel enthält pro Durchstechflasche weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Mit Leuprorelinacetat wurden auf pharmakokinetischen Grundlagen keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Da Leuprorelinacetat jedoch ein Peptid ist, das, wie in spezifischen Studien festgestellt, vorwiegend von Peptidase und nicht von Cytochrom-P450-Enzymen abgebaut wird, und das Arzneimittel nur zu 46 % an Plasmaproteine gebunden wird, werden keine pharmakokinetischen Medikamenten-wechselwirkungen erwartet.

Lutrate Depot ist nicht für die Anwendung bei Frauen geeignet.

Die Verabreichung von Leuprolid-Acetat an Schwangere kann den Fötus schädigen. Daher kann es bei einer Verabreichung während der Schwangerschaft zu spontanem Abort kommen.

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können aufgrund von verschlechtertem Sehvermögen und Schwindelgefühl beeinträchtigt sein.

Wenn nicht anders angegeben, basiert das folgende Sicherheitsprofil von Lutrate Depot auf den Ergebnissen einer klinischen Phase-III-Studie, in der Patienten mit Prostatakrebs mit jeweils sechs intramuskulären Verabreichungen einmal monatlich von Lutrate Depot behandelt und 26 Wochen lang beobachtet wurden. Die meisten Nebenwirkungen, die auftraten, waren jene, die in der Regel in Zusammenhang mit testosteronhemmenden Therapien berichtet werden.

Die am häufigsten in Zusammenhang mit Lutrate Depot berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reizungen an der Injektionsstelle, Nachtschweiß und Kopfschmerzen.

Die folgenden Nebenwirkungen aus klinischen Studien werden unten nach Systemorganklasse und abfallender Häufigkeit zusammengefasst (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100; selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000).

Tabelle 1. Anzahl und Häufigkeit der UEs während der Behandlung mit Lutrate Depot 3,75 mg

Kategorie
SOC
Häufigkeit: PT
Stoffwechsel- und Ernährungserkrankungen
Häufig:	Gesteigerter Appetit
Gelegentlich:	Anorexie, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:	Schlafstörungen, Insomnia, Libido vermindert, Stimmungsänderungen und Depression*
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen
Gelegentlich:	Schläfrigkeit
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:	Schwindel
Gefäßerkrankung
Sehr häufig:	Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich:	Schmerzen im Unterbauch, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Hyperhidrose, Nachtschweiss, kalter Schweiss
Gelegentlich:	Periorbitalödem, Urtikaria, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:	Rückenschmerzen
Gelegentlich:	Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
Gelegentlich:	Harnverhaltung, Harninkontinenz, Pollakisurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Erektionsstörungen
Gelegentlich:	Brustschwellung, Brustspannen, Ejakulationsstörungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Ermüdung, Asthenie, Fieber, lokale Nebenwirkungen (siehe Tabelle 2)
Gelegentlich:	Kraftlosigkeit, Hitze- und Kältegefühl, Gefühl der Zerfahrenheit
Untersuchungen
Gelegentlich:	Erhöhter AST-Wert, erhöhter ALT-Wert, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

* in einer Post-Marketing Studie war die Frequenz von Stimmungsänderungen und Depression bei Langzeitbenutzern häufig.

Was die Schwere angeht, so waren 98 % aller Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Behandlung leicht oder moderat. Neunundachtzig Prozent (89 %) der Hitzewallungen wurden als leicht, neun Prozent (9 %) als moderat berichtet. Zwei Fälle von Hitzewallungen (0,2 %) wurden als schwer berichtet.

Insgesamt wurden während der Studie von 29 Patienten (18,1 %) 35 lokale Nebenwirkungen an der Injektionsstelle berichtet.

Die lokalen Nebenwirkungen nach der Verabreichung von Lutrate 3,75 mg sind dieselben, die üblicherweise bei ähnlichen Produkten, die ebenfalls intramuskulär verabreicht werden, auftreten. Schmerzen an der Injektionsstelle, Reizung der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Bluterguss an der Injektionsstelle und Hautrötungen waren die am häufigsten berichteten. Gelegentlich berichtete Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Verletzungen und Blutungen (Tabelle 2).

Tabelle 2. Prozentsatz der Patienten mit lokalen Nebenwirkungen während der Behandlung mit Lutrate Depot

Primäre SOC* PT: Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Patienten mit entsprechenden lokalen Nebenwirkungen
	%
Häufig Schmerzen an der Injektionsstelle	8,1
Injektionsstelle gereizt	4,4
Beschwerden an der Injektionsstelle	1,9
Erythem an der Injektionsstelle	1,3
Blauer Fleck an der Injektionsstelle	1,3
Gelegentlich Reaktion der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle	0,6 0,6
Verletzung an der Injektionsstelle	0,6
Blutung an der Injektionsstelle	0,6

*Probanden können in mehr als einer Kategorie auftauchen. SOC: Systemorganklasse

Bei wiederholter Verabreichung von Lutrate Depot wurden Schwellungen (0,6 %), Schmerzen (0,6 %), Bluterguss (0,6 %) und Reizung (0,6 %) als wiederkehrende lokale Nebenwirkungen berichtet. Diese Fälle wurden alle als unbedenklich und leicht eingestuft. Keiner der Patienten hat die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen abgebrochen.

In der klinischen Phase-I-Studie (CRO-02-43), bei der gesunden Probanden eine einfache Dosis Leuprolid Depot GP-Pharm 7,5 mg verabreicht wurde, wurde ein Fall von Gewebeverhärtung an der Injektionsstelle berichtet.

Weitere Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Behandlung mit Leuprorelinacetat berichtet wurden, waren: Impotenz, verminderte Libido (beides pharmakologische Folgen des Testosteronentzugs), peripheres Ödem, Lungenembolie, Palpitation, Myalgie, Muskelschwäche, Schüttelfrost, Dyspnoe, peripherer Schwindel, Ausschlag, Amnesie, Sehstörungen und Hautbeschwerden. Nach der Verabreichung sowohl von langfristig als auch kurzfristig wirkenden LHRH-Agonisten wurde selten ein Infarkt an bereits bestehendem Hypophysenadenom berichtet. Es liegen seltene Berichte von Thrombozytopenie und Leukopenie vor. Außerdem wurden Veränderungen in der Glukosetoleranz berichtet.

Es bestehen keine klinischen Erfahrungen mit den Wirkungen einer akuten Überdosierung von Lutrate Depot oder Leuprorelinacetat. In klinischen Studien mit täglichen subkutanen Dosierungen von Leuprorelinacetat bei Patienten mit Prostatakrebs verursachten Dosen bis 20 mg/Tag bis zu zwei Jahre lang keine Nebenwirkungen, die von denen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag abweichen.

In Tierstudien riefen Dosen, die bis zu 500 mal höher waren als die für die Anwendung beim Menschen empfohlene Dosierung, Dyspnoe, verminderte Aktivität und lokale Reizungen an der Injektionsstelle hervor. Bei einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden und es wird eine symptomatische und unterstützende Behandlung empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie; Hormone und verwandte Therapie¸Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga,

ATC-Code: L02AE02.

Die chemische Bezeichnung von Leuprorelinacetat ist 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-ethylamid.

Leuprorelinacetat hat bei oraler Verabreichung keine Wirkung, da es über eine schlechte Membran-Permeabilität verfügt und durch proteolytische Magenenzyme nahezu vollständig inaktiviert wird.

Leuprorelinacetat hat die Eigenschaften eines wirksamen LHRH-Agonisten, wenn es kurzzeitig und periodisch verabreicht wird. Werden LHRH-Analoga jedoch durchgehend und nicht periodisch verabreicht, lösen sie eine Hemmung der Gonadotropinsekretion und eine Unterdrückung der Steroidbildung aus.

Durch die Bindung an die LHRH-Rezeptoren der Hypophyse führt Leuprorelinacetat zu einem anfänglichen Anstieg der Konzentration an luteinisierendem Hormon (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Blut, was zu einem akuten Anstieg der Testosteron- und Dihydrotestosteron-Werte führt. Innerhalb von fünf bis acht Tagen nach der Verabreichung bewirken LHRH-Analoga jedoch eine Desensibilisierung des LHRH-Rezeptor-Systems und/oder eine Korrektur der Hypophysenaktivität nach unten. Da sich auf der Zelloberfläche weniger Rezeptoren befinden, sinkt die Stimulation der Zellen und dadurch wird weniger Gonadotropin synthetisiert und freigesetzt. Nach mehreren Behandlungswochen mit LHRH-Agonisten ist die Sekretion von LH und FSH schließlich unterdrückt. Das Resultat war, dass Leydig-Zellen in den Tests aufgehört haben, Testosteron zu produzieren und die Serumkonzentration von Testosteron innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn auf Kastrationsniveau (unter 0,5 ng/ml) fiel.

In eine offene, multizentrische, klinische Studie mit multiplen Dosen Lutrate Depot, wurden 160 Patienten mit Prostatakrebs eingeschlossen, die zuvor keine systemische Krebstherapie, Hormontherapie zur Behandlung des Prostatakrebses, Prostatachirurgie bzw. Orchiektomie erhalten haben. Die Studienziele waren, die Wirksamkeit und Sicherheit von Lutrate Depot zu bewerten, wenn dieses an Patienten mit Prostatakrebs verabreicht wird, denen mit Androgenentzug geholfen werden könnte. Lutrate Depot wurde in 6 monatlichen intramuskulären Dosen verabreicht.

Die Testosteron-Werte wurden 168 Tage lang an verschiedenen Tagen kontrolliert. Wie erwartet stiegen die durchschnittlichen Testosteron-Werte gegenüber der Baseline (4,119±1,341 ng/ml) nach der ersten Injektion schnell an und erreichten am dritten Tag Spitzenwerte (Cmax) von 6,598±2,249 ng/ml. Nach Erlangen der Spitzenwerte fielen die Testosteron-Werte und an Tag 21 hatten 78,7 % der auswertbaren Patienten medizinische Kastration erreicht (definiert als Testosteron-Wert unter 0,5 ng/ml). An Tag 28 hatten 96,8 % der Patienten Kastrationsniveau erreicht und 73,1 % wiesen Werte ≤ 0,2 ng/ml auf (Abbildung 1).

Abbildung 1. Durchschnittlicher (±SA) Testosteron-Wert im Plasma während der Behandlung mit sechs monatlichen intramuskulären Dosen Lutrate Depot 3,75 mg

Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählte die Bestimmung der Serumkonzentrationen von LH, FSH und PSA. An Tag 14 und Tag 4 nach der ersten Injektion von Lutrate Depot war die durchschnittliche Serumkonzentration von LH und FSH unter den Baseline-Wert gesunken. Ab Tag 28 bis zum Ende der Studie blieben die Konzentrationen deutlich unter den Baseline-Werten. Im Laufe der Behandlung sank die durchschnittliche Serumkonzentration von PSA nach und nach (erster Monat) und blieb dann bis zum Ende der Studie konstant unter dem Baseline-Niveau. Es wurden jedoch während der gesamten Studie starke interindividuelle Schwankungen bezüglich der PSA-Konzentrationen beobachtet.

Die Häufigkeit der akuten auf die chronische Reaktion war 10,5 % und die Häufigkeit der Testosterondurchbruchsreaktion lag bei 11,8 %. Testosteronbezogene negative Vorkommnisse, die auf klinisches Testosteronaufflammen schließen lassen (Harnverhalten, Rückenmarkkompression oder Verschärfung von Knochenschmerzen) wurden bei keinem der Patienten mit Testosterondurchbruchwirkung beobachtet.

Resorption

Nach drei Injektionen Lutrate Depot einmal monatlich waren bei einer Stichprobenanzahl von Prostatapatienten (N=12) die maximalen Plasmakonzentrationen von Leuprorelinacetat in den drei Zyklen ähnlich. Nach der ersten Verabreichung (Tage 0-28), lag Cmax bei 13.145,6±3.070,6 pg/ml. Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) lag bei 0,04 Tagen, bzw. 0,96 h (Bereich 0,96 – 4,08 h).

Verteilung

Mit Lutrate Depot wurde keine Studie zur Verteilung des Arzneimittels durchgeführt. Bei gesunden, männlichen Freiwilligen lag das Steady-State-Volumen der Verteilung von Leuprorelinacetat nach intravenöser Bolusinjektion (IV) einer 1,0 mg Dosis bei 27 L. In vitro lag die Bindung an menschliches Plasmaprotein zwischen 43 % und 49 %.

Biotransformation

Mit Lutrate Depot wurde keine Studie zur Metabolisierung des Arzneimittels durchgeführt. Bei gesunden, männlichen Freiwilligen zeigte ein 1,0 mg intravenös verabreichter Bolus Leuprorelinacetat, dass die durchschnittliche systemische Clearance bei 7,6 l/h lag und die terminale Halbwertzeit bei etwa 3 Stunden, wobei ein Kompartment-Modell eingesetzt wurde.

Leuprorelin soll in kleinere inaktive Peptide abgebaut werden, die ausgeschieden oder weiter katabolisiert werden können.

Elimination

Mit Lutrate Depot wurde keine Studie zur Ausscheidung des Arzneimittels durchgeführt. Nach der Verabreichung von Leuprorelinacetat an 3 Patienten wurden weniger als 5 % der Dosis als ursprüngliches Arzneimittel und M-I Metabolit im Urin wiedergefunden.

Spezielle Populationen

Schädigungen der Leber und der Nieren

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik des Arzneimittels bei Patienten mit Schädigungen der Leber oder der Nieren vor.

Nicht-klinische Daten, basierend auf üblichen Studien, die mit Leuprorelinacetat zur Sicherheitpharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosierung und Genotoxizität durchgeführt wurden, ließen keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen.

Wie aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften zu erwarten, zeigten nicht-klinische Studien Wirkungen auf das Fortpflanzungssystem, die sich als reversibel erwiesen. In Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte Leuprorelinacetat keine Teratogenität. Bei Kaninchen wurde jedoch Embryotoxizität/Letalität verzeichnet.

Studien, die zur Karzinogenität mit subkutan verabreichtem Leuprorelinacetat (0,6 bis 4 mg/kg/Tag) an Ratten durchgeführt wurden, zeigten einen dosisabhängigen Anstieg von Hypophysenadenomen. Außerdem konnte ein bedeutender aber nicht dosisabhängiger Anstieg von Inselzelladenomen bei Weibchen oder Adenome der testikulären interstitiellen Zellen bei Männchen beobachtet werden, wobei dies in der Gruppe mit niedriger Dosierung am häufigsten der Fall war. Die Verabreichung von Leuprorelinacetat zog eine Wachstumshemmung bei bestimmten hormongesteuerten Tumoren nach sich (Prostatatumore bei männlichen Noble und Dunning Ratten und DMBA-induzierte Brusttumore bei weiblichen Ratten). Bei Studien zur Karzinogenität, die an Mäusen durchgeführt wurden, konnten solche Wirkungen nicht festgestellt werden. Mit Lutrate Depot wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität durchgeführt.

Studien mit Leuprorelinacetat zeigten, dass das Produkt in einer Reihe von in vitro und in vivo Untersuchungen keine mutagenen Eigenschaften aufwies. Mit Lutrate Depot wurden keine Untersuchungen zur Mutagenität durchgeführt.

Bestandteile des Lyophilisats (Durchstechflasche)

Polysorbat 80

Mannitol (Ph.Eur.)(E-421)

Carmellose-Natrium (E-466)

Triethycitrat

Poly(glycolsäure-co-milchsäure) (50:50) (PLGA)

Bestandteile des Lösungsmittels (Fertigspritze):

Mannitol (Ph.Eur.) (E-421)

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung)

Hydrochlorsäure (zur pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Pulver darf nur mit dem sterilen Lösungsmittel aus der beiliegenden Fertigspritze gemischt werden. Es darf kein anderes Lösungsmittel zur Rekonstitution verwendet werden.

Ungeöffnet 3 Jahre.

Nach der Rekonstitution des Pulvers mit dem Lösungsmittel muss die Suspension sofort verabreicht werden.

Nicht über 25ºC lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das vermarktete Kit enthält:

1. Eine (1) Durchstechflasche aus Glas vom Typ I mit 3,75 mg Leuprorelinacetat als gefriergetrocknetes Pulver, versiegelt mit einem Brombutyl-Stopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium.

2. Eine (1) Fertigspritze vom Typ I mit 2 ml Lösungsmittel, versiegelt mit einer Elastomer-Kappe.

3. Ein (1) Polykarbonat- / HDPE Adaptersystem

4. Eine (1) sterile Injektionsnadel mit 20 Gauge.

Art der Verabreichung

Die Lutrate Depot-Ampulle mit mikrosphärischem Pulver ist unmittelbar vor der Abreichung durch intramuskuläre Injektion zu rekonstituieren. Stellen Sie sicher dass dabei aseptisch vorgegangen wird.

Die rekonstituierte Lösung ist eine Suspension von milchig weißem Aussehen.

Zur Rekonstituierung von Lutrate Depot darf kein anderes Lösungsmittel verwendet werden.

Das Produkt muss vor der Verabreichung auf Zimmertemperatur gebracht werden. Die Rekonstitution von Lutrate Depot ist gemäß nachfolgenden Anweisungen durchzuführen:

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Nehmen Sie die blaue Kappe von der Ampulle ab.		Das Adaptersystem an der Ampulle (am violetten Teil) so anbringen, dass das Klicken beim Einrasten zu hören ist.		Den weißen Fingergriff an der Spritze, die das Verdünnungsmittel enthält, anbringen. Die Gummikappe von der Spritze abnehmen und sie am Adaptersystem anbringen.

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