Fachinformation

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Madopar 62,5 mg

Hartkapseln

Levodopa 50 mg

Benserazid 12,5 mg (als Benserazidhydrochlorid)

Madopar 125 mg

Hartkapseln

Levodopa 100 mg

Benserazid 25 mg (als Benserazidhydrochlorid)

Madopar 125 mg T

Tabletten

Levodopa 100 mg

Benserazid 25 mg (als Benserazidhydrochlorid)

Madopar 250 mg

Tabletten

Levodopa 200 mg

Benserazid 50 mg (als Benserazidhydrochlorid)

Madopar LT

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Levodopa 100 mg

Benserazid 25 mg (als Benserazidhydrochlorid)

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Madopar 62,5 mg

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Levodopa und 14,25 mg Benserazidhydrochlorid, entsprechend 12,5 mg Benserazid.

Madopar 125 mg

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid, entsprechend 25 mg Benserazid.

Madopar 125 mg T

Jede Tablette enthält 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid, entsprechend 25 mg Benserazid.

Madopar 250 mg

Jede Tablette enthält 200 mg Levodopa und 57 mg Benserazidhydrochlorid, entsprechend 50 mg Benserazid.

Madopar LT

Jede Tablette enthält 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid, entsprechend 25 mg Benserazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DarreichungsformEN

Madopar 62,5 mg

Hartkapsel.

Madopar 62,5 mg sind blau-graue Hartkapseln. Sie tragen auf einer Seite die Aufschrift „ROCHE“.

Madopar 125 mg

Hartkapsel.

Madopar 125 mg sind blau-rosa Hartkapseln. Sie tragen auf einer Seite die Aufschrift „ROCHE“.

Madopar 125 mg T

Tablette.

Madopar 125 mg T sind hell-rote, leicht gesprenkelte Tabletten mit Kreuzbruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften oder in gleiche Viertel geteilt werden.

Madopar 250 mg

Tablette.

Madopar 250 mg sind hell-rote, leicht gesprenkelte Tabletten mit Kreuzbruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften oder in gleiche Viertel geteilt werden.

Madopar LT

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Madopar LT sind weiße Tabletten mit Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Parkinson-Krankheit (Schüttellähmung, eine Erkrankung mit grobschlägigem Zittern, Bewegungsverlangsamung und Starre der Muskeln).

• Symptomatische Parkinson-Syndrome (Krankheitserscheinungen, die der Parkinsonschen Krankheit entsprechen, aber infolge von Vergiftungen, Hirnentzündungen und arteriosklerotischen Hirnveränderungen auftreten). Ausgenommen hiervon ist das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom (Parkinson-ähnliche Krankheitserscheinungen, die durch bestimmte Arzneimittel ausgelöst werden).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.

Dosierung

Madopar 62,5 mg

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von 2 bis 4 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um 1 bis 2 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (50 mg bis 100 mg Levodopa und 14,25 mg bis 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden. Es empfiehlt sich, in diesen Fällen höher dosierte Formen von Madopar einzusetzen.

Tagesdosen von 16 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Madopar 125 mg, Madopar 125 mg T und Madopar LT

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von 1 bis 2 Hartkapseln Madopar 125 mg oder mit 1 bis 2 Tabletten Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ½ Tablette Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (50 mg Levodopa und 14,25 mg Benserazidhydrochlorid) oder um 1 Hartkapsel Madopar 125 mg bzw. 1 Tablette Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 8 Hartkapseln Madopar 125 mg oder 8 Tabletten Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Standard-Madopar kann durch Madopar LT ersetzt werden, wenn ein schnellerer Wirkungseintritt erwünscht ist.

Madopar 250 mg

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von ½ bis 1 Tablette Madopar 250 mg (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ¼ bis ½ Tablette Madopar 250 mg (50 mg bis 100 mg Levodopa und 14,25 bis 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 4 Tabletten Madopar 250 mg (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Anfangs wird die Tagesdosis auf 1 bis 4 Einzelgaben verteilt. Später soll die Tagesdosis in wenigstens 4 Einzeldosen genommen werden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika, wie z.B. Domperidon, verabreicht werden.

Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Benserazid nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei älteren Patienten muss die Behandlung langsam und einschleichend erfolgen.

Parkinson-Patienten, die bereits mit einem anderen Antiparkinson-Präparat behandelt werden, können zusätzlich Madopar einnehmen. Sobald jedoch der Wirkungseintritt von Madopar ersichtlich ist, sollte die Dosierung der anderen Medikamente überprüft und gegebenenfalls langsam reduziert und dann abgesetzt werden.

Madopar LT, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, ist eine spezielle Darreichungsform für Patienten, bei denen ein schnellerer Wirkungseintritt gewünscht wird oder bei Patienten mit einer Akinesie, die frühmorgens oder nachmittags auftritt, bei Patienten mit einem verzögerten „ON”- oder „Wearing OFF”-Phänomen oder für Patienten mit Schluckbeschwerden.

Patienten, die unter schweren Fluktuationsschwankungen während des Tages leiden („ON - OFF”-Phänomene), sollten öfters geringere Einzelgaben erhalten oder auf Madopar^® Depot umgestellt werden.

Art der Anwendung

Madopar sollte, wenn möglich, mindestens 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen, die hauptsächlich in einem frühen Stadium der Behandlung auftreten, können durch Einnahme von Madopar mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsame Dosissteigerung weitgehend beherrscht werden.

Madopar Hartkapseln sollen nur als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht gekaut werden. Madopar Tabletten dürfen geteilt werden, um den Patienten das Schlucken oder die Feindosierung zu erleichtern.

Madopar LT kann auch nach Suspendierung in Wasser eingenommen werden. Dazu lässt man die Tabletten in einem Glas Wasser zerfallen. Es bildet sich eine trinkbare Suspension, die sofort eingenommen werden soll.

Madopar wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Patienten unter 25 Jahren,

• schwere Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom,

• schwere Stoffwechsel‑, Herz‑, Leber‑, Nieren‑ und Knochenmarkserkrankungen,

• endogene und exogene Psychosen,

• Behandlung mit Reserpin oder nicht selektiven MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5),

• Engwinkelglaukom.

Madopar darf von Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne gesicherten Empfängnisschutz nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es bei einer Frau, die mit Madopar behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss das Arzneimittel nach Anweisung des verschreibenden Arztes abgesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In seltenen Fällen wurde über eine hämolytische Anämie, vorübergehende Leukopenie und Thrombozytopenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild der Patienten sollten deshalb in der Einstellungsphase häufig und während der Dauer der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden.

Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ärztlich besonders beobachtet werden.

Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.

Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfter überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, die gelegentlich auftreten können (siehe Abschnitt 4.8), können in der Regel durch Dosisreduktion von Madopar beherrscht werden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8), die vor allem bei Behandlungsbeginn auftreten, können weitgehend durch Einnahme von Madopar mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsamere Dosissteigerung beherrscht werden.

Unter der Behandlung mit Madopar können Depressionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese können jedoch bei Patienten mit Parkinson-Krankheit auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein. Alle Patienten sollten deshalb sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden.

Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Madopar zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.

Dyskinesien (z.B. choreiform oder athetotisch; siehe Abschnitt 4.8) im fortgeschrittenen Stadium der Behandlung können in der Regel durch Dosisreduktion beherrscht werden.

Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene; siehe Abschnitt 4.8) können nach Langzeitbehandlung auftreten und werden gewöhnlich durch Dosisanpassung und durch häufigere Gabe kleiner Dosen vermindert oder tolerabel. Ein Versuch, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle einer Allgemeinanästhesie soll die Behandlung mit Madopar so weit wie möglich bis zum Zeitpunkt der Operation fortgesetzt werden, außer wenn Halothan gegeben wird. Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Madopar 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es bei der gleichzeitigen Verabreichung von Madopar und Halothan zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann. Nach der Operation kann die Therapie mit Madopar wieder, mit langsam ansteigender Dosierung bis auf die Ausgangswerte vor der Operation, aufgenommen werden.

Levodopa wurde mit Somnolenz und plötzlich auftretenden Schlafattacken in Verbindung gebracht. In sehr seltenen Fällen wurde über plötzlich auftretende Schlafattacken während der Aktivitäten des täglichen Lebens berichtet, welche in manchen Fällen unbewusst oder völlig unerwartet auftraten. Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, während einer Behandlung mit Levodopa im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen Somnolenz und/oder plötzlich auftretende Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen, Levodopa-haltigen Arzneimitteln, einschließlich Madopar, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können. Hierunter fallen pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Madopar mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Levodopa-Resorption reduziert.

Eisensulfat erniedrigt die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Levodopa um 30 - 50 %. Die pharmakokinetischen Veränderungen, die während einer gleichzeitigen Behandlung mit Eisensulfat beobachtet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Geschwindigkeit der Levodopa-Resorption.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levodopa und Bromocriptin, Amantadin, Selegilin bzw. Domperidon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Wirkung auf das extrapyramidalmotorische System:

Die Wirkung von Madopar wird eingeschränkt durch Opioide, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

MAO-Hemmstoffe

Madopar darf nicht gleichzeitig mit einem nicht selektiven Monoaminoxidase-Hemmer verabreicht werden. Die Gabe eines reinen MAO-B-Hemmers (z.B. Selegilin, bis zu 10 mg täglich, oder Rasagilin) oder eines selektiven MAO-A-Hemmers (z.B. Moclobemid) ist nicht kontraindiziert. Selegilin kann unter Umständen die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einer nicht selektiven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit Madopar verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe eines nicht selektiven, irreversiblen MAO-Hemmers (z.B. Tranylcypromin) kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes – zu hypertensiven Krisen kommen. Zwischen dem Absetzen einer Therapie mit einem nicht selektiven MAO-Hemmer und dem Beginn einer Behandlung mit Madopar muss deshalb ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 2 Wochen liegen.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern. Falls die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte das Herz-Kreislauf-System überwacht und die Dosis der Sympathomimetika reduziert werden.

Andere Antiparkinsonmittel

Es ist möglich, Madopar mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln (z.B. Dopaminagonisten, Amantadin, Anticholinergika) zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Madopar oder der anderen Substanzen zu beachten ist. Wenn eine adjuvante Therapie mit einem COMT-Hemmer begonnen wird, kann eine Reduzierung der Dosis von Madopar notwendig werden. Bei Ergänzung einer Therapie um den Bestandteil Madopar sollte die vorbestehende Behandlung mit Anticholinergika nicht abrupt beendet werden, da die Levodopa-Wirkung nicht sofort einsetzt.

Antihypertensiva

Da es zu einer verstärkten Wirkung von Antihypertensiva kommen kann, muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.

Proteinreiche Mahlzeiten

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit kann zu einer Wirkungsverminderung von Madopar führen.

Veränderungen von labordiagnostischen Messungen:

Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:

• falsch‑negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glucose‑Oxidase‑Methode;

• falsch‑positiver Coombs‑Test.

Hinweis

Allgemeinanästhesie mit Halothan

Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Madopar 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann.

Zur Allgemeinanästhesie mit anderen Narkotika siehe Abschnitt 4.4.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Madopar darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3), da keine Erfahrungen beim Menschen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Reproduktionstoxizität beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Madopar geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Bei Eintreten einer Schwangerschaft muss Madopar unter schrittweiser Dosisreduktion abgesetzt werden.

Stillzeit

Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Da nicht bekannt ist, ob Benserazid in die Muttermilch übergeht, und da bei heranwachsenden Tieren nach Gabe von Benserazid degenerative Skelettveränderungen beobachtet wurden, dürfen Frauen während der Behandlung mit Madopar nicht stillen. Ist eine Behandlung mit Madopar während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Madopar zu Somnolenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Somnolenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Einnahme von Madopar kann es zu den nachstehenden Nebenwirkungen kommen. Der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig	Fieberhafte Infektionen, Bronchitis, Schnupfen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten	Vorübergehende Leukopenie
Nicht bekannt	Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig	Schlafstörungen, Depressionen
Häufig	Ängstlichkeit, Halluzinationen
Nicht bekannt	Innere Unruhe, Wahnvorstellungen, zeitliche Desorientierung, Impulskontrollstörungen
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig	Dyskinesie (z.B. choreiform oder athetotisch) im fortgeschrittenen Stadium der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4), Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene) nach Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.4)
Häufig	Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Änderungen des Geschmacksempfindens
Gelegentlich	Geschmacksverlust
Nicht bekannt	Müdigkeit, Schwindel, übermäßige Tagesmüdigkeit, plötzlich auftretende Schlafattacken (siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen:
Häufig	Arrhythmie
Gefäßerkrankungen:
Häufig	Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig	Vorübergehende Erhöhung der alkalischen Phosphatase
Nicht bekannt	Vorübergehende Erhöhung der Lebertransaminasen, Erhöhung der γ-Glutamyltransferase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Nicht bekannt	Allergische Hautreaktionen (z.B. Pruritus, Rash)
Untersuchungen:
Sehr häufig	Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN)
Nicht bekannt	Urinverfärbung (meist eine leichte Rotfärbung, die sich bei längerem Stehenlassen dunkel färbt)

Psychiatrische Nebenwirkungen können insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit entsprechender Anamnese auftreten.

Depressionen, die unter der Behandlung mit Madopar auftreten, können bei Patienten mit Parkinson-Krankheit auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein (siehe Abschnitt 4.4).

Impulskontrollstörungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen, Levodopa-haltigen Arzneimitteln, einschließlich Madopar, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Symptome und Anzeichen einer Überdosierung entsprechen qualitativ den Nebenwirkungen von Madopar in therapeutischer Dosierung, sie können jedoch stärker ausgeprägt sein. Eine Überdosierung kann somit zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (z.B. kardialen Arrhythmien), psychiatrischen Störungen (z.B. Verwirrtheit und Schlaflosigkeit), gastrointestinalen Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit und Erbrechen) und unwillkürlichen Bewegungen führen (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung einer Überdosierung

Die Vitalparameter des Patienten sind zu beobachten und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen. Insbesondere können kardiovaskuläre Nebenwirkungen die Anwendung von Antiarrhythmika und zentralnervöse Nebenwirkungen die Gabe von Atemstimulanzien oder Neuroleptika erforderlich machen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Levodopa und Decarboxylaseinhibitor, ATC‑Code: N04BA02.

Wirkmechanismus

Levodopa ist eine Aminosäure, die in Kombination mit dem peripheren Decarboxylasehemmer Benserazid der Substitution eines zentralnervösen Dopaminmangels dient.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen bei einer Levodopa‑Monotherapie nur geringe Mengen in das Zentralnervensystem. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art der Monotherapie mit Levodopa bedingt.

Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weniger als 6 % der Plasmakonzentration). Durch die gleichzeitige Gabe von Benserazid wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher gebildetem Dopamin werden dadurch weitgehend vermieden.

Der Benserazid‑Anteil in der Kombination führt infolge der Decarboxylasehemmung zu einer Erhöhung der Prolaktinkonzentration.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Levodopa wird hauptsächlich im oberen Abschnitt des Dünndarmes resorbiert, unabhängig von der Region. Die maximale Plasmakonzentration (t_max) von Levodopa wird etwa eine Stunde nach der Einnahme einer Standardform von Madopar (Madopar 62,5 oder Madopar 125 Hartkapseln, oder Madopar 125 T oder Madopar 250, Tabletten) erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmaß der Resorption von Levodopa (AUC) steigt dosisproportional im Bereich von 50 - 200 mg Levodopa.

Nahrungsaufnahme reduziert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Levodopa. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa ist um 30 % niedriger und wird erst nach der doppelten oder dreifachen Zeit erreicht, wenn Madopar zusammen mit einer Standardmahlzeit eingenommen wird. Das Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 15 % reduziert. Ferner beeinflussen Änderungen in der Entleerungszeit des Magens die Resorption von Levodopa.

Verteilung

Levodopa überwindet die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Benserazid- Konzentrationen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Leber am höchsten. Benserazid passiert die Plazenta.

Biotransformation

Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung, O‑Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin durch eine Decarboxylase für aromatische Aminosäuren ist der Hauptweg der Levodopa‑Metabolisierung. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Methoxylierung von Levodopa zu 3‑O‑Methyldopa durch die Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT) stellt einen zweiten Metabolisierungsweg dar. Die Eliminationshalbwertszeit von 3‑O‑Methyldopa beträgt 15 Stunden. Daher akkumuliert dieser Metabolit bei Patienten, die therapeutische Dosen von Madopar erhalten.

Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Aminosäuren (Levodopa, 3‑O‑Methyldopa) und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Benserazid wird in der Darmwand und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein wirkungsvoller Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.

Elimination

Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson‑Patienten (Alter 65 - 78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Levodopa beträgt 430 ml/min.

Benserazid wird fast vollständig in Form von Metaboliten eliminiert. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere (64 %) und zu einem geringeren Anteil über die Fäzes (24 %) ausgeschieden.

Pharmakokinetische Zusammenhänge

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa bei gleichzeitiger Gabe von Benserazid zur Hemmung der peripheren Decarboxylase beträgt im Mittel 98 % (Bereich: 74 ‑ 112 %).

Eine im Jahr 1986 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross‑over) an 23 gesunden männlichen Probanden (18 bis 34 Jahre), bei der nach Einmalgabe von 2 Tabletten Madopar 125 mg T bzw. 2 Hartkapseln Madopar 125 mg als Referenzpräparat (entsprechend jeweils 200 mg Levodopa plus 50 mg Benserazid) die Levodopa-Konzentrationen im Plasma gemessen wurden, führte zu folgenden Ergebnissen:

Tabelle 1

	Testpräparat Madopar 125 mg T, Tabletten	Referenzpräparat Madopar 125 mg, Hartkapseln
Cmax (g/ml)	3,23 1,31	3,24 1,12
tmax (h)	0,75 0,35	0,82 0,28
AUC0-12 (h g/ml)	6,05 1,16	5,82 1,09

C_max - Maximale Plasmakonzentration

t_max - Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC - Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

Angegeben ist jeweils der Mittelwert und die Standardabweichung.

Das pharmakokinetische Profil von Madopar LT, als wässrige Suspension oder feste Tablette eingenommen, ist dem Profil einer vergleichbaren Standardform von Madopar sehr ähnlich, mit Ausnahme einer klinisch erwünschten, kürzeren Zeitdauer bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel.

Eine im Jahr 1994 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over) an 18 männlichen und weiblichen gesunden Probanden (18 bis 30 Jahre) ergab nach einmaliger Gabe von einer in Wasser gelösten Tablette im Vergleich zu einer nicht aufgelösten Tablette und zu einer Standardtablette als Referenzpräparat (entsprechend jeweils 100 mg Levodopa plus 25 mg Benserazid) folgende Werte:

Tabelle 2

	Testpräparat suspendiert	Testpräparat nicht suspendiert	Referenz
Cmax (µg/ml)	3,11 ± 1,02	3,36 ± 1,14	3,50 ± 1,39
tmax (h)	0,43 ± 0,18	0,42 ± 0,22	0,66 ± 0,43
AUC0‑12 (h µg/ml)	3,76 ± 0,96	3,87 ± 1,06	3,92 ± 1,09

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Siehe Abbildung

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Levodopa plus Benserazid dosisabhängig ausgeprägte Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen nahmen. Knochenveränderungen traten nur im wachsenden Organismus auf und wurden durch Benserazid verursacht. Bei Hunden wurden dosisabhängig ein Anstieg der Leberenzyme sowie eine Leberverfettung, eine Verlängerung der Thromboplastinzeit sowie eine Verminderung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark nach hohen Dosen beobachtet.

Genotoxizität

Im Ames-Test konnte für Madopar bzw. seine wirksamen Bestandteile Levodopa und Benserazid keine mutagene Wirkung beobachtet werden. Weitere Befunde liegen nicht vor.

Karzinogenes Potenzial

Studien zur Karzinogenität liegen nicht vor.