iMedikament.de

Madopar 125 Mg

Document: 15.12.2006   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)



1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Madopar 62,5 mg, Hartkapseln
Madopar 125 mg, Hartkapseln
Madopar 125 mg T, Tabletten
Madopar 250 mg, Tabletten
Madopar LT, Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Madopar 62,5 mg

1 Hartkapsel enthält:
Levodopa 50,0 mg
Benserazidhydrochlorid 14,25 mg
(entsprechend 12,5 mg Benserazid).

Madopar 125 mg

1 Hartkapsel enthält:
Levodopa 100,0 mg
Benserazidhydrochlorid 28,5 mg
(entsprechend 25 mg Benserazid).

Madopar 125 mg T

1 Tablette enthält:
Levodopa 100,0 mg
Benserazidhydrochlorid 28,5 mg
(entsprechend 25 mg Benserazid).

Madopar 250 mg

1 Tablette enthält:
Levodopa 200,0 mg
Benserazidhydrochlorid 57,0 mg
(entsprechend 50 mg Benserazid).

Madopar LT

1 Tablette enthält:
Levodopa 100,0 mg
Benserazidhydrochlorid 28,5 mg
(entsprechend 25 mg Benserazid).

Hilfsstoffe siehe 6.1

3. DarreichungsformEN

Madopar 62,5 mg

Hartkapsel.



Madopar 62,5 mg sind blau-graue Hartkapseln. Sie tragen auf einer Seite die Aufschrift „ROCHE“.

Madopar 125 mg

Hartkapsel.



Madopar 125 mg sind blau-rosa Hartkapseln. Sie tragen auf einer Seite die Aufschrift „ROCHE“.

Madopar 125 mg T

Tablette.

Gelbe Tablette mit Kreuzbruchrille.

Madopar 250 mg

Tablette.

Rosa Tablette mit Kreuzbruchrille.

Madopar LT

Tablette.

Weiße Tablette mit Bruchrille.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen geringzuhalten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.

Standarddosierung

Madopar 62,5 mg

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von 2 bis 4 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um 1 bis 2 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (50 mg bis 100 mg Levodopa und 14,25 mg bis 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden. Es empfiehlt sich, in diesen Fällen höher dosierte Formen von Madopar einzusetzen.

Tagesdosen von 16 Hartkapseln Madopar 62,5 mg (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Madopar 125 mg, Madopar 125 mg T und Madopar LT

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von 1 bis 2 Hartkapseln Madopar 125 mg oder mit 1 bis 2 Tabletten Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ½ Tablette Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (50 mg Levodopa und 14,25 mg Benserazidhydrochlorid) oder um 1 Hartkapsel Madopar 125 mg bzw. 1 Tablette Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 8 Hartkapseln Madopar 125 mg oder 8 Tabletten Madopar 125 mg T bzw. Madopar LT (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Standard-Madopar kann durch Madopar LT ersetzt werden, wenn ein schnellerer Wirkungseintritt erwünscht ist.

Madopar 250 mg

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von ½ bis 1 Tablette Madopar 250 mg (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ¼ bis ½ Tablette Madopar 250 mg (50 mg bis 100 mg Levodopa und 14,25 bis 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 4 Tabletten Madopar 250 mg (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Anfangs wird die Tagesdosis auf 1 bis 4 Einzelgaben verteilt. Später soll die Tagesdosis in wenigstens 4 Einzeldosen genommen werden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie z.B. Domperidon verabreicht werden.

Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Benserazid nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Bei älteren Patienten muss die Behandlung langsam und einschleichend erfolgen.

Parkinson-Patienten, die bereits mit einem anderen Antiparkinson-Präparat behandelt werden, können zusätzlich Madopar einnehmen. Sobald jedoch der Wirkungseintritt von Madopar ersichtlich ist, sollte die Dosierung der anderen Medikamente überprüft und gegebenenfalls langsam reduziert und dann abgesetzt werden.

Madopar LT ist eine spezielle Darreichungsform für Patienten, bei denen ein schnellerer Wirkungseintritt gewünscht wird oder bei Patienten mit einer Akinesie, die frühmorgens oder nachmittags auftritt, bei Patienten mit einem verzögerten „ON”- oder „Wearing OFF”-Phänomen oder für Patienten mit Schluckbeschwerden.

Patienten, die unter schweren Fluktuationsschwankungen während des Tages leiden („ON - OFF”-Phänomene), sollten öfters geringere Einzelgaben erhalten oder auf Madopar® Depot umgestellt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Madopar sollte, wenn möglich, mindestens 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen, die hauptsächlich in einem frühen Stadium der Behandlung auftreten, können durch Einnahme von Madopar mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsame Dosissteigerung weitgehend beherrscht werden.

Madopar Hartkapseln sollen nur als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht gekaut werden. Madopar Tabletten dürfen geteilt werden, um den Patienten das Schlucken oder die Feindosierung zu erleichtern.

Madopar LT kann auch nach Suspendierung in Wasser eingenommen werden. Dazu lässt man die Tabletten in einem Glas Wasser zerfallen. Es bildet sich eine trinkbare Suspension, die sofort eingenommen werden soll.

Madopar wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

Madopar darf nicht gegeben werden bei

Madopar sollte nicht gegeben werden bei

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen.

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.


Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfter überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.


Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden. Depressionen können unter der Behandlung mit Madopar auftreten, sie können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein.



Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Madopar zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.


Da Madopar auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit sowie plötzlich auftretende Schlafattacken, in manchen Fällen ohne vorherige Warnzeichen, verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Madopar mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Levodopa-Resorption reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Trihexyphenidyl und Madopar® Depot hat jedoch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levodopa.

Eisensulfat erniedrigt die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Levodopa um 30 - 50 %. Die pharmakokinetischen Veränderungen, die während einer gleichzeitigen Behandlung mit Eisensulfat beobachtet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Geschwindigkeit der Levodopa-Resorption.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levodopa und Bromocriptin, Amantadin, Selegilin bzw. Domperidon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Wirkung auf das extrapyramidalmotorische System:

Die Wirkung von Madopar wird eingeschränkt durch Opioide, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

MAO-Hemmstoffe:

Madopar darf nicht gleichzeitig mit einem nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmer verabreicht werden. Die Gabe eines reinen MAO-B-Hemmers (z.B. Selegilin, bis zu 10 mg täglich) oder eines selektiven MAO-A-Hemmers (z.B. Moclobemid) ist nicht kontraindiziert. Selegilin kann unter Umständen die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einer nicht-selektiven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit Madopar verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe eines nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmers (z.B. Tranylcypromin) kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes – zu hypertensiven Krisen kommen.

Sympathomimetika:

Die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern. Falls die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte das Herz-Kreislauf-System überwacht und die Dosis der Sympathomimetika reduziert werden.

Andere Antiparkinsonmittel

Es ist möglich, Madopar mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln (z.B. Dopaminagonisten, Amantadin, Anticholinergika) zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Madopar oder der anderen Substanzen zu beachten ist. Wenn eine adjuvante Therapie mit einem COMT-Hemmer begonnen wird, kann eine Reduzierung der Dosis von Madopar notwendig werden. Bei Ergänzung einer Therapie um den Bestandteil Madopar sollte die vorbestehende Behandlung mit Anticholinergika nicht abrupt beendet werden, da die Levodopa-Wirkung nicht sofort einsetzt.

Proteinreiche Mahlzeiten:

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit kann zu einer Wirkungsverminderung von Madopar führen.

Veränderungen von labordiagnostischen Messungen:

Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:

Bestimmungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, alkalischer Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), LDH und Bilirubin;

Hinweis:

Außer in Notfallsituationen sollte Madopar, wenn immer möglich, 12 bis 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden, falls eine Allgemeinanästhesie benötigt wird. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Madopar und Halothan kann es zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen. Nach der Operation kann die Therapie mit Madopar wieder, mit langsam ansteigender Dosierung, bis auf die Ausgangswerte vor der Operation begonnen werden.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Madopar darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da keine Erfahrungen beim Menschen vorliegen und in Tierversuchen für Levodopa und Benserazid Fruchtschädigungen beschrieben sind.

Stillzeit:

Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Behandlung mit Madopar während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Madopar zu übermäßiger Tagesmüdigkeit oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen, durch die sie sich selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen aussetzen könnten, bedienen dürfen, bis übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken nicht mehr auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

a) Basierend auf der Anzahl der Patienten weltweit, die bisher mit der Kombination aus Levodopa und Benserazid behandelt wurden, und der erhaltenen Berichte über unerwünschte Ereignisse, die mit der Anwendung von Levodopa/Benserazid in Zusammenhang gebracht wurden, wird die Häufigkeit sämtlicher Nebenwirkungen als sehr selten (< 1/10.000) angegeben. Ausgenommen hiervon sind Störungen der Haut und der Hautanhangsgebilde, Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems und bestimmte psychiatrische Störungen, die selten ( 1/10.000, < 1/1000) auftraten.

b)

Funktionsstörungen der Haut und der Hautanhangsgebilde:

Selten
( 1/10.000, < 1/1000):

Allergische Hautreaktionen wie Pruritus und Rash

Funktionsstörungen bestimmter anderer Sinnesorgane:

Sehr selten

(< 1/10.000):

Geschmacksverlust, Änderungen des Geschmacksempfindens*

Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems:

Selten
( 1/10.000, < 1/1000):

Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen wie „Freezing“-, „End-of-Dose“- und „ON-OFF“-Phänomene*

Sehr selten
(< 1/10.000):

Unwillkürliche (choreatiforme oder athetotische) Bewegungen*, übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken

Psychische Störungen:

Selten
( 1/10.000, < 1/1000):

Halluzinationen, zeitliche Desorientierung

Sehr selten
(< 1/10.000):

Innere Unruhe, Ängstlichkeit, Schlafstörungen, Wahnideen*, depressive Verstimmungen**, Anorexie

Gastrointestinale Beschwerden:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe*

Störungen der Leber und der Galle:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Erhöhung der Lebertransaminasen bzw. der alkalischen Phosphatasen

Störungen des Metabolismus und Ernährungsstörungen:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN)

Störungen der weißen Blutkörperchen:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Vorübergehende Leukopenien

Störungen der roten Blutkörperchen:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Hämolytische Anämien

Störungen der Blutplättchen, der Blutung und der Blutgerinnung:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Thrombozytopenien

Funktionsstörungen des Herzens:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Kardiale Arrhythmien

Allgemeine kardiovaskuläre Störungen:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen*

Störungen des Urogenitaltraktes:

Sehr selten
(< 1/10.000):

Urinverfärbungen*

* siehe Abschnitt c)

** siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

c) Die für den Behandlungsbeginn typischen Erscheinungen (Appetitminderung, Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen) sind in der Regel durch Einnahme von Madopar mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsamere Dosissteigerung zu beherrschen.

Unwillkürliche (z.B. choreatiforme oder athetotische) Bewegungen, die in späteren Stadien der Erkrankung auftreten können, können durch Dosisreduktion beherrscht werden.

Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene) können nach Langzeitbehandlung auftreten und werden gewöhnlich durch Dosisanpassung und durch häufigere Gabe kleiner Dosen vermindert oder tolerierbar. Ein Versuch, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden.

Innere Unruhe, Ängstlichkeit, Schlafstörungen, Halluzinationen, Wahnideen und zeitliche Desorientierung treten insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit entsprechender Anamnese auf.

Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen können in der Regel durch Dosisreduktion von Madopar verbessert werden.

Leichte Urinverfärbungen können auftreten. Meist tritt eine leichte Rotfärbung auf, die sich bei längerem Stehenlassen dunkel färbt.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung:

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem verstärkten Nebenwirkungsprofil. Vor allem werden vermehrt Dyskinesien, Verwirrtheit und Schlafstörungen auftreten. Übelkeit, Erbrechen oder Herz-Kreislauf-Störungen wurden bei einer Überdosierung mit Madopar kaum beobachtet.

Behandlung einer Überdosierung:

Bei akuter Überdosierung von Madopar sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz‑ und Kreislauf-Funktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z.B. Beta‑Rezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Arzneimittel zur Behandlung des Parkinson-Syndroms.

ATC‑Code: N04B A02, Levodopa und Decarboxylase-Hemmer.

Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen bei einer Levodopa‑Monotherapie nur geringe Mengen in das Zentralnervensystem. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art der Monotherapie mit Levodopa bedingt.

Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weniger als 6 % der Plasmakonzentration). Durch die gleichzeitige Gabe von Benserazid wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher gebildetem Dopamin werden dadurch weitgehend vermieden.

Der Benserazid‑Anteil in der Kombination führt infolge der Decarboxylasehemmung zu einer Erhöhung der Prolaktinkonzentration.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Levodopa wird hauptsächlich im oberen Abschnitt des Dünndarmes resorbiert, unabhängig von der Region. Die maximale Plasmakonzentration (tmax) von Levodopa wird etwa eine Stunde nach der Einnahme einer Standardform von Madopar (Madopar 62,5 oder Madopar 125 Hartkapseln, oder Madopar 125 T oder Madopar 250, Tabletten) erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmaß der Resorption von Levodopa (AUC) steigt dosisproportional im Bereich von 50 - 200 mg Levodopa.

Nahrungsaufnahme reduziert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Levodopa. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa ist um 30 % niedriger und wird erst nach der doppelten oder dreifachen Zeit erreicht, wenn Madopar zusammen mit einer Standardmahlzeit eingenommen wird. Das Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 15 % reduziert. Ferner beeinflussen Änderungen in der Entleerungszeit des Magens die Resorption von Levodopa.

Verteilung:

Levodopa überwindet die Blut‑Hirnschranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen nicht die Blut‑Hirnschranke. Die Benserazidkonzentrationen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Leber am höchsten. Benserazid passiert die Plazenta.

Metabolismus:

Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung, O‑Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin durch eine Decarboxylase für aromatische Amino­säuren ist der Hauptweg der Levodopa‑Metabolisierung. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Methoxylierung von Levodopa zu 3‑O‑Methyldopa durch die Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT) stellt einen zweiten Metabolisierungsweg dar. Die Eliminationshalbwertszeit von 3‑O‑Methyldopa beträgt 15 Stunden. Daher akkumuliert dieser Metabolit bei Patienten, die therapeutische Dosen von Madopar erhalten.

Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Aminosäuren (Levodopa, 3‑O‑Methyldopa) und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Benserazid wird in der Darmwand und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein wirkungsvoller Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.

Elimination:

Bei peripherer Hemmung der Levodopa‑Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson‑Patienten (Alter 65 - 78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Levodopa beträgt 430 ml/min.

Benserazid wird fast vollständig in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere (64 %) und zu einem geringeren Anteil über die Faeces (24 %) ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa bei gleichzeitiger Gabe von Benserazid zur Hemmung der peripheren Decarboxylase beträgt im Mittel 98 % (Bereich: 74 ‑ 112 %).

Eine im Jahr 1986 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross‑over) an 23 gesunden männlichen Probanden (18 bis 34 Jahre), bei der nach Einmalgabe von 2 Tabletten Madopar 125 mg T bzw. 2 Hartkapseln Madopar 125 mg als Referenzpräparat (entsprechend jeweils 200 mg Levodopa plus 50 mg Benserazid) die Levodopa-Konzentrationen im Plasma gemessen wurden, führte zu folgenden Ergebnissen:

Tabelle 1

Testpräparat

Madopar 125 mg T, Tabletten

Referenzpräparat

Madopar 125 mg, Hartkapseln



Cmax (g/ml)



3,231,31



3,241,12

tmax (h)

0,750,35

0,820,28

AUC0-12 (h.g/ml)

6,051,16

5,821,09


Cmax - Maximale Plasmakonzentration

tmax - Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC - Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

Angegeben ist jeweils der Mittelwert und die Standardabweichung.

Das pharmakokinetische Profil von Madopar LT, als wässrige Suspension oder feste Tablette eingenommen, ist dem Profil einer vergleichbaren Standardform von Madopar sehr ähnlich, mit Ausnahme einer klinisch erwünschten, kürzeren Zeitdauer bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel.

Eine im Jahr 1994 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over) an 18 männlichen und weiblichen gesunden Probanden (18 bis 30 Jahre) ergab nach einmaliger Gabe von einer in Wasser gelösten Tablette im Vergleich zu einer nicht aufgelösten Tablette und zu einer Standardtablette als Referenzpräparat (entsprechend jeweils 100 mg Levodopa plus 25 mg Benserazid) folgende Werte:

Tabelle 2

Testpräparat

suspendiert

Testpräparat

nicht suspendiert

Referenz

Cmax (µg/ml)

3,11 ± 1,02

3,36 ± 1,14

3,50 ± 1,39

tmax (h)

0,43 ± 0,18

0,42 ± 0,22

0,66 ± 0,43

AUC0‑12 (h µg/ml)

3,76 ± 0,96

3,87 ± 1,06

3,92 ± 1,09

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Siehe Abbildung

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität:

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Levodopa plus Benserazid dosisabhängig ausgeprägte Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen nahmen. Knochenveränderungen traten nur im wachsenden Organismus auf und wurden durch Benserazid verursacht. Bei Hunden wurden dosisabhängig Anstieg der Leberenzyme sowie Leberverfettung, Verlängerung der Thromboplastinzeit sowie Verminderung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark nach hohen Dosen beobachtet.

Genotoxizität

Levodopa und Benserazid zeigen in In-vitro-Untersuchungen an Bakterien und Säugerzellkulturen ein schwaches genotoxisches Potenzial. Anhaltspunkte für ein genotoxisches Potenzial unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ergeben sich allerdings nicht.

Reproduktionstoxizität

Studien an Ratten mit Levodopa in Kombination mit Benserazid ergaben keine Hinweise auf einen teratogenen Effekt. Nach Gabe maternaltoxischer Dosen wurde lediglich eine Gewichtsabnahme beim Fötus beobachtet.

Die Gabe maternaltoxischer Dosen von Levodopa in Kombination mit Benserazid an Kaninchen verursachte Embryoletalität und eine Zunahme von Skelettanomalien im Fötus. Diese toxischen Wirkungen werden aufgrund der Ergebnisse von Studien, in denen Levodopa oder Benserazid als Einzelsubstanzen untersucht wurden, Levodopa zugeschrieben. Hierbei verursachte die Gabe hoher Dosen Levodopa (im maternaltoxischen Bereich) an Kaninchen eine Zunahme von Skelettanomalien sowie kardiovaskuläre Fehlbildungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Madopar 62,5 mg, Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose; D-Mannitol; Talkum; Povidon K 90; Magnesiumstearat (Ph.Eur.).
Kapselhülle: Gelatine; Titandioxid (E 171); Eisenoxidhydrat (E 172); Indigocarmin (E 132).
Drucktinte: Eisen(II,III)-oxid (E 172); Schellack; Phospholipide aus Sojabohnen; Dimeticon.

Madopar 125 mg, Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose; Talkum; Povidon K 90; Magnesiumstearat (Ph.Eur.).
Kapselhülle: Gelatine; Titandioxid (E 171); Eisen(III)-oxid (E 172); Indigocarmin (E 132).
Drucktinte: Eisen(II,III)-oxid (E 172); Schellack; Phospholipide aus Sojabohnen; Dimeticon.

Madopar 125 mg T, Tabletten

Mikrokristalline Cellulose; D-Mannitol; Calciumhydrogenphosphat; Maisquellstärke, teilverzuckert; Crospovidon; Ethylcellulose; hochdisperses Siliciumdioxid; Docusat‑Natrium; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Eisenoxidhydrat (E 172).

Madopar 250 mg, Tabletten

Mikrokristalline Cellulose; D-Mannitol; Calciumhydrogenphosphat; Maisquellstärke, teilverzuckert; Crospovidon; Ethylcellulose; hochdisperses Siliciumdioxid; Docusat‑Natrium; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Eisen(III)-oxid (E 172).

Madopar LT, Tabletten

Mikrokristalline Cellulose; Maisquellstärke, teilverzuckert; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); wasserfreie Citronensäure (Ph.Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Madopar 62,5 mg, Hartkapseln: 3 Jahre
Madopar 125 mg, Hartkapseln: 3 Jahre
Madopar 125 mg T, Tabletten: 4 Jahre
Madopar 250 mg, Tabletten: 3 Jahre
Madopar LT, Tabletten: 3 Jahre

Die trinkfertige Suspension von Madopar LT ist 90 Minuten haltbar.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Madopar 62,5 mg und Madopar 125 mg, Hartkapseln

Nicht über + 30 °C lagern oder aufbewahren.
Das Behältnis fest verschlossen halten.

Madopar 125 mg T, Madopar 250 mg und Madopar LT, Tabletten

Nicht über + 25 °C lagern oder aufbewahren.
Das Behältnis fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Behältnis:

Flaschen aus braunem Glas, Glasart III (Ph.Eur.).

Verschluss:

Olivstopfen aus Polyethylen mit Kammer für Trocknungsmittel (Siliciumdioxid-Gel).



Packungsgrößen:

Madopar 62,5 mg, Hartkapseln

50 Hartkapseln N2

100 Hartkapseln N3

Madopar 125 mg, Hartkapseln

50 Hartkapseln N2

100 Hartkapseln N3

Madopar 125 mg T, Tabletten

20 Tabletten N1

50 Tabletten N2

100 Tabletten N3

Klinikpackung mit 100 (5 x 20) Tabletten

Madopar 250 mg, Tabletten

50 Tabletten N2

100 Tabletten N3

Klinikpackungen mit 250 (5 x 50) und 1000 (20 x 50) Tabletten

Madopar LT, Tabletten

20 Tabletten N1

50 Tabletten N2

100 Tabletten N3

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)

Keine.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Roche Pharma AG

Emil‑Barell‑Straße 1

79639 Grenzach‑Wyhlen

Telefon (07624) 14‑0

Telefax (07624) 10 19

ZULASSUNGSNUMMERN

Madopar 62,5 mg: 861.00.00

Madopar 125 mg: 6036937.00.00

Madopar 125 mg T: 6036937.00.01

Madopar 250 mg: 861.00.01

Madopar LT: 32582.01.00

DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Madopar 62,5: 20. Dezember 1979 / 19. Dezember 2003

Madopar 125: 30. Januar 2003 / 19. Dezember 2003

Madopar 125 T: 30. Januar 2003 / 19. Dezember 2003

Madopar 250: 19. Dezember 1988 / 19. Dezember 2003

Madopar LT: 03. April 1996 / 19. Dezember 2003

STAND DER INFORMATION

Juni 2006

VERSCHREIBUNGSSTATUS / APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

* siehe Abschnitt c)

** siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung