1. Bezeichnung der Arzneimittel

Madopar 62,5, Kapseln

Madopar 125, Kapseln

Madopar 125 T, Tabletten

Madopar 250, Tabletten

Madopar LT, Tabletten

Wirkstoffe: Levodopa und Benserazidhydrochlorid

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antiparkinsonmittel (Levodopa mit Decarboxylasehemmer)

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

Madopar ist eine Kombination von Levodopa [3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-Alanin] mit dem Decarboxylasehemmer Benserazid [1-DL-Serin-2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid] im Verhältnis 4:1.

Madopar 62,5:

1 Kapsel enthält 50 mg Levodopa und 14,25 mg Benserazidhydrochlorid (entsprechend 12,5 mg Benserazid).

Madopar 125:

1 Kapsel enthält 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid (entsprechend 25 mg Benserazid).

Madopar 125 T:

1 Tablette enthält 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid (entsprechend 25 mg Benserazid).

Madopar 250:

1 Tablette enthält 200 mg Levodopa und 57 mg Benserazidhydrochlorid (entsprechend 50 mg Benserazid).

Madopar LT:

1 Tablette enthält 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid (entsprechend 25 mg Benserazid).

3.3 Sonstige Bestandteile

Madopar 62,5

Gelatine, Eisen(II,III)oxid E 172, Indigocarmin E 132, Titandioxid E 171, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Mannitol, Polyvidon, Talkum.

Madopar 125

Mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Magnesiumstearat, Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), Talkum, Eisenoxid (E 172), Titandioxid (E 171).

Madopar 125 T

Mikrokristalline Cellulose; prägelatinisierte Maisstärke; Magnesiumstearat; D-Mannitol; Calciumhydrogenphosphat; Crospovidon; Ethylcellulose; Eisen(III)-oxid (E 172); hochdisperses Siliciumdioxid; Docusat-Natrium.

Madopar 250

Mannitol, Calciumhydrogenphosphat, mikrokristalline Cellulose; Maisquellstärke, Crospovidon, Magnesiumstearat, Ethylcellulose, Eisen(III)-oxid (E 172), gefälltes Siliciumdioxid, Docusat-Natrium.

Madopar LT

Italien-, Niederlande-Import:

Wasserfreie Citronensäure, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Maisquellstärke.

Österreich-Import:

Wasserfreie Citronensäure, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke.

4. Anwendungsgebiete

- Parkinsonsche Krankheit (Schüttellähmung, eine Erkrankung mit grobschlägigem Zittern, Bewegungsverlangsamung und Starre der Muskeln).

- Symptomatische Parkinson-Syndrome (Krankheitserscheinungen, die der Parkinsonschen Krankheit entsprechen, aber infolge von Vergiftungen, Hirnentzündungen und arteriosklerotischen Hirnveränderungen auftreten). Ausgenommen hiervon ist das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom (Parkinson-ähnliche Krankheitserscheinungen, die durch bestimmte Arzneimittel ausgelöst werden).

5. Gegenanzeigen

Madopar darf nicht gegeben werden bei

- Überempfindlichkeit gegenüber Levodopa, Benserazid oder einen seiner sonstigen Bestandteile;

- Patienten unter 25 Jahren.

Madopar sollte nicht gegeben werden bei

- schwerer Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom;

- schweren Stoffwechsel-, Herz-, Leber-, Nieren- und Knochenmarkserkrankungen;

- endogenen und exogenen Psychosen;

- Medikation mit Reserpin oder nicht-selektiven MAO-A-Hemmern (siehe Abschnitt 7 „Wechselwirkungen”);

- Engwinkelglaukom (siehe Abschnitt 6 „Nebenwirkungen”).

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Madopar darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da keine Erfahrungen beim Menschen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Fruchtschädigungen beschrieben sind (insbesondere wurden Knochenwachstumsstörungen nach Gabe von Benserazid beobachtet).

Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Behandlung mit Madopar während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind

- Appetitminderung und Übelkeit, besonders zu Beginn der Behandlung;

- innere Unruhe, Ängstlichkeit, Schlafstörungen und depressive Verstimmungen, insbesondere dann, wenn in der Vorgeschichte bereits Hinweise auf solche Störungen vorliegen;

- unwillkürliche Bewegungen (z.B. choreatiforme oder athetotische). Nach Langzeitbehandlung können Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen auftreten. Diese umfassen „Freezing”-, „End-of-Dose”– und „ON-OFF”-Phänomene und werden gewöhnlich durch Dosisanpassung und durch häufigere Gabe kleiner Dosen vermindert oder tolerierbar. Ein Versuch, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben kann dann stufenweise unternommen werden.

In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung werden nach länger dauernder Behandlung insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit entsprechender Anamnese auch häufiger exogen-psychotische Symptome wie Halluzinationen, Wahnideen und zeitliche Desorientierung beobachtet.

Gelegentliche Nebenwirkungen sind

- Erbrechen und Diarrhöe, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie

- hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen und kardiale Arrhythmien. Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen können in der Regel durch Dosisreduktion von Madopar verbessert werden.

Seltene Nebenwirkungen sind

- hämolytische Anämie, vorübergehende Leukopenien und Thrombozytopenien;

- Verkürzung der Thromboplastinzeit,

- vorübergehender Anstieg der Serumtransaminasen und alkalischen Phosphatasen,

- allergische Hautreaktionen wie Pruritus und Rash.

In Einzelfällen wurde zu Anfang der Behandlung ein vorübergehender Geschmacksverlust bzw. eine Änderung des Geschmacksempfindens beschrieben.

Die für den Behandlungsbeginn typischen Erscheinungen (Appetitminderung, Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen) sind in der Regel durch Einnahme von Madopar mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsamere Steigerung der Dosis zu beherrschen.

Hinweise zur Überwachung der Behandlung:

In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen.

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.

Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden. Depressionen können unter der Behandlung mit Madopar auftreten, sie können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein.

Bei Diabetikern sollten die Blutzuckerwerte öfter überprüft werden und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Erhöhungen der Harnstoff-Stickstoffwerte (BUN) im Blut wurden unter Madopar beobachtet.

Leichte Urinverfärbungen können auftreten. Meist tritt eine leichte Rotfärbung auf, die sich bei längerem Stehenlassen dunkel färbt.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Standard Madopar mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Levodopa-Resorption reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Trihexyphenidyl und Madopar Depot hat jedoch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levodopa.

Eisensulfat erniedrigt die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Levodopa um 30 - 50 %. Die pharmakokinetischen Veränderungen, die während einer gleichzeitigen Behandlung mit Eisensulfat beobachtet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Geschwindigkeit der Levodopa-Resorption.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levodopa und Bromocriptin, Amantadin, Selegilin bzw. Domperidon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Wirkung von Madopar wird eingeschränkt durch Opioide, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

Madopar darf nicht gleichzeitig mit einem nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmer verabreicht werden. Die Gabe eines reinen MAO-B-Hemmers (z.B. Selegilin, bis zu 10 mg täglich) oder eines selektiven MAO-A-Hemmers (z.B. Moclobemid) ist nicht kontraindiziert. Selegilin kann unter Umständen die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einer nicht-selektiven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit Madopar verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe eines nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmers (z.B. Tranylcypromin) kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes – zu hypertensiven Krisen kommen.

Die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika (wie z.B. Adrenalin, Noradrenalin, Isoproterenol oder Amphetamine) kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern. Falls die gleichzeitige Einnahme von Madopar und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte das Herz-Kreislaufsystem überwacht und die Dosis der Sympathomimetika reduziert werden.

Es ist möglich, Madopar mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln (z.B. Dopaminagonisten, Amantadin, Anticholinergika) zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Madopar oder der anderen Substanzen zu beachten ist. Wenn eine adjuvante Therapie mit einem COMT-Hemmer begonnen wird, kann eine Reduzierung der Madopar-Dosis notwendig werden. Bei Ergänzung einer Therapie um den Bestandteil Madopar sollte die vorbestehende Behandlung mit Anticholinergika nicht abrupt beendet werden, da die Levodopa-Wirkung nicht sofort einsetzt.

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit kann zu einer Wirkungsverminderung von Madopar führen.

Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:

- Bestimmung von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, alkalischer Phosphatase, SGOT, SGPT, LDH und Bilirubin;

- falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert);

- falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glukose-Oxidase-Methode;

- falsch-positiver Coombs-Test.

Hinweis:

Außer in Notfallsituationen sollte Madopar, wenn immer möglich, 12 bis 48 Stunden vor einer Operation abgesetzt werden, falls eine Allgemeinanästhesie benötigt wird. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Madopar und Halothan kann es zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen. Nach der Operation kann die Therapie mit Madopar wieder, mit langsam ansteigender Dosierung, bis auf die Ausgangswerte vor der Operation begonnen werden.

8. Warnhinweise

Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Madopar zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, ggf. psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen geringzuhalten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.

Für Madopar 62,5:

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von 2 bis 4 Kapseln Madopar 62,5 (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um 1 bis 2 Kapseln Madopar 62,5 (50 mg bis 100 mg Levodopa und 14,25 mg bis 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden. Es empfiehlt sich, in diesen Fällen höher dosierte Formen von Madopar einzusetzen.

Tagesdosen von 16 Kapseln Madopar 62,5 (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Für Madopar 125, Madopar 125 T und Madopar LT:

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von 1 bis 2 Kapseln Madopar 125 oder mit 1 bis 2 Tabletten Madopar 125 T bzw. Madopar LT (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ½ Tablette Madopar 125 T bzw. Madopar LT (50 mg Levodopa und 14,25 mg Benserazidhydrochlorid) oder um 1 Kapsel Madopar 125 bzw. 1 Tablette Madopar 125 T bzw. Madopar LT (100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 8 Kapseln Madopar 125 oder 8 Tabletten Madopar 125 T bzw. Madopar LT (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Standard-Madopar kann durch Madopar LT ersetzt werden, wenn ein schnellerer Wirkungseintritt erwünscht ist.

Für Madopar 250:

Bei bisher unbehandelten Patienten wird mit einer Tagesdosis von ½ bis 1 Tablette Madopar 250 (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 28,5 mg bis 57 mg Benserazidhydrochlorid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um ¼ oder ½ Tablette Madopar 250 (50 mg bis 100 mg Levodopa und 14,25 mg bis 28,5 mg Benserazidhydrochlorid) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Tagesdosen von 4 Tabletten Madopar 250 (800 mg Levodopa und 228 mg Benserazidhydrochlorid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Anfangs wird die Tagesdosis auf 2 Einzelgaben verteilt. Später soll die Tagesdosis in wenigstens 3 bis 4 Einzeldosen genommen werden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie z.B. Domperidon verabreicht werden.

Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Benserazid nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Bei älteren Patienten muss die Behandlung langsam und einschleichend erfolgen.

Parkinson-Patienten, die bereits mit einem anderen Antiparkinsonpräparat behandelt werden, können zusätzlich Madopar einnehmen. Sobald jedoch der Wirkungseintritt von Madopar ersichtlich ist, sollte die Dosierung der anderen Medikamente überprüft und gegebenenfalls langsam reduziert und dann abgesetzt werden.

Madopar LT ist eine spezielle Darreichungsform für Patienten, bei denen ein schnellerer Wirkungseintritt gewünscht wird oder bei Patienten mit einer Akinesie, die früh morgens oder nachmittags auftritt, bei Patienten mit einem verzögerten “ON”- oder “Wearing OFF”-Phänomen oder für Patienten mit Schluckbeschwerden.

Patienten, die unter schweren Fluktuationsschwankungen während des Tages leiden („ON-OFF”-Phänomene), sollten öfters geringere Einzelgaben erhalten oder auf Madopar Depot umgestellt werden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Madopar sollte, wenn möglich, mindestens 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen, die hauptsächlich in einem frühen Stadium der Behandlung auftreten, können durch Einnahme von Madopar mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsame Dosissteigerung weitgehend beherrscht werden.

Madopar Kapseln sollen nur als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht gekaut werden. Madopar Tabletten dürfen geteilt werden, um den Patienten das Schlucken oder die Feindosierung zu erleichtern.

Madopar LT kann auch nach Suspendierung in Wasser eingenommen werden. Dazu lässt man die Tabletten in einem Glas Wasser zerfallen. Es bildet sich eine trinkbare Suspension, die sofort eingenommen werden soll.

Madopar wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem verstärkten Nebenwirkungsprofil, vor allem werden vermehrt Dyskinesien, Verwirrtheit und Schlafstörungen auftreten. Übelkeit, Erbrechen oder Herz-Kreislauf-Störungen wurden bei einer Überdosierung mit Madopar kaum beobachtet.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei akuter Überdosierung von Madopar sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz- und Kreislauffunktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z.B. Beta-Rezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es liegen keine Dialyseerfahrungen vor.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Mengen ins Gehirn. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art bei der Monotherapie mit Levodopa bedingt.

Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weniger als 6 % der Plasmakonzentration). Durch seine gleichzeitige Gabe wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden hiermit weitgehend vermieden.

Der Benserazidanteil in der Kombination führt infolge Hemmung der Decarboxylasen zu einer Erhöhung der Prolaktinkonzentration.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität (LD₅₀)

Siehe Abschnitt 12. „Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel”.

b) Chronische Toxizität

Unter langfristiger oraler Verabreichung von Benserazid + Levodopa an Ratten kommt es dosis- und zeitabhängig neben Gewichtsverlusten zu ausgeprägten Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den Epiphysenfugen nehmen. An Stellen mit bereits geschlossenen Epiphysenfugen kommt es zu keinen Knochenveränderungen.

Toxizitätsuntersuchungen am Hund über 52 Wochen mit oraler Gabe führten dosisabhängig zur Erhöhung der Lebergewichte mit starker Verfettung und Anstieg der alkalischen Phosphatase, der SGPT und Verlängerung der Prothrombinzeit.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Für Levodopa bestehen Hinweise auf eine mutagene Wirkung, die vorwiegend zytogenetischen Untersuchungen entstammen. Die Relevanz dieser Befunde ist aufgrund der nur unzureichend dokumentierten Untersuchungen nicht abgeklärt.

Benserazid ist bezüglich mutagener Wirkungen unzureichend geprüft. Ein Genmutationstest an Bakterien verlief negativ, Benserazid induzierte in Säugerzellen keine DNA-Reparatur.

Levodopa und Benserazid zeigen in In-vitro-Untersuchungen an Bakterien und Säugerzellkulturen ein schwach genotoxisches Potenzial. Anhaltspunkte für ein genotoxisches Potenzial unter den Bedingungen der klinischen Anwendung ergeben sich nicht. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Levodopa oder Benserazid liegen nicht vor. In Einzelfällen ist berichtet, dass beim Menschen unter Levodopa-Therapie Melanome reaktiviert wurden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Levodopa-Therapie und Melanomexazerbation konnte jedoch weder experimentell noch epidemiologisch nachgewiesen werden.

d) Reproduktionstoxizität

Die Kombination ist nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Es liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen auf Fertilität, Fetalentwicklung, Geburt und Postnatalentwicklung vor.

Levodopa

Bei Kaninchen traten ab einer (maternal toxischen) Dosis von 75 mg/kg KG täglich embryoletale Effekte auf; oberhalb dieser Dosis wurden kardiovaskuläre Fehlbildungen und oberhalb einer Dosis von 125 mg/kg KG täglich Rippenanomalien beobachtet. Teratogene Effekte bei Mäusen und Ratten sind auch bei höheren Dosen nicht beschrieben.

Benserazid

Bei Ratten wurden Skelettanomalien nach Gabe während der Trächtigkeit beobachtet.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Levodopa kann die Milchbildung hemmen, Daten zu Benserazid über die Ausscheidung in die Muttermilch sind nicht bekannt.

13.3 Pharmakokinetik

Resorption

Levodopa wird hauptsächlich im oberen Abschnitt des Dünndarmes resorbiert, unabhängig von der Region. Die maximale Plasmakonzentration (t_max) von Levodopa wird etwa eine Stunde nach der Einnahme einer Standardform von Madopar (Madopar 62,5 oder 125, Kapseln oder Madopar 125 T oder 250, Tabletten) erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmaß der Resorption von Levodopa (AUC) steigt dosisproportional im Bereich von 50 - 200 mg Levodopa. Nahrungsaufnahme reduziert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Levodopa. Die Spitzenkonzentration von Levodopa im Plasma ist um 30 % erniedrigt und tritt später ein, wenn Madopar nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Das Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 15 % reduziert. Ferner beeinflussen Änderungen in der Entleerungszeit des Magens die Resorption von Levodopa.

Nach allgemeinen Erfahrungen entspricht die Gabe von 200 mg Levodopa und 50 mg Benserazid (entsprechend 57 mg Benserazidhydrochlorid) der singulären Gabe von 1000 mg Levodopa. Die Kombination führt nach etwa 1 h bis 1,5 h zu maximalen Plasmakonzentrationen von Levodopa von durchschnittlich 2,6 µg/ml. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Benserazid werden 53 % bis 74 % vom Gastrointestinaltrakt resorbiert. Simultane Gabe von Levodopa erhöht die Resorptionsquote leicht. Als maximale Plasmakonzentration nach oraler Gabe von 50 mg markiertem Benserazid wurden 1,2 bis 1,3 µg/ml radioaktives Material innerhalb der ersten Stunde gemessen. Durch Benserazid wird die Plasmahalbwertszeit von Levodopa nicht verändert; sie beträgt etwa 1 h.

Verteilung

Levodopa überwindet die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Die Benserazidkonzentrationen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Leber am höchsten. Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen nicht die Blut-Hirn-Schranke. Benserazid passiert die Plazenta.

Metabolismus

Infolge Hemmung der Levodopa-Decarboxylasen durch Benserazid wird die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zum bestimmenden metabolisierenden Enzym für Levodopa. Es treten daher weniger Catecholamine und deren Folgeprodukte (Homovanillinsäure und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure) als Metaboliten auf, während die Konzentration an 3-O-Methyldopa steigt, welches weiter zu Vanillinmilchsäure und 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl-brenztraubensäure abgebaut wird. Auch die COMT wird durch Benserazid geringfügig gehemmt.

Benserazid wird vollständig metabolisiert, bevor es in den arteriellen Blutkreislauf gelangt. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich in der Darmwand durch Spaltung in Serin und den aktiven Metaboliten 2,3,4-Trihydroxybenzylhydrazin, der durch die COMT in methylierte Derivate überführt wird. 2,3,4-Trihydroxybenzylhydrazin ist ein wirkungsvoller Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase. Der restliche Anteil an Benserazid wird in der Leber gespalten. Benserazid passiert die Plazenta; über eine Ausscheidung in die Muttermilch liegen in der zugänglichen Literatur keine Angaben vor.

Elimination

Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson-Patienten (Alter 65-78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Levodopa beträgt 430 ml/min.

Die Metaboliten von Levodopa und Benserazid werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Bei Gabe des Kombinationspräparates erscheinen nach oraler Gabe Homovanillinsäure, Vanillinbrenztraubensäure und Vanillinmilchsäure als Hauptmetaboliten im Harn, während Vanillinmandelsäure in geringem Maße gebildet wird. Benserazid wird fast vollständig durch Metabolismus eliminiert. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere (64 %) und zu einem geringeren Anteil über die Faeces (24 %) ausgeschieden.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa bei gleichzeitiger Gabe von Benserazid zur Hemmung der peripheren Decarboxylase beträgt im Mittel 98 % (Bereich: 74 bis 112 %).

Eine im Jahr 1986 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over) an 23 gesunden männlichen Probanden (18 bis 34 Jahre) ergab nach Einmalgabe von 2 Tabletten Madopar 125 T im Vergleich zu 2 Kapseln Madopar 125 als Referenzpräparat (entsprechend jeweils 200 mg Levodopa plus 50 mg Benserazid) folgende Werte:

	Testpräparat	Referenz
Cmax (µg/ml)	3,23 + 1,31	3,24 + 1,12
tmax (h)	0,75 + 0,35	0,82 + 0,28
AUC0-12 (h x µg/ml)	6,05 + 1,16	5,82 + 1,09

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Das pharmakokinetische Profil von Madopar LT, als wässrige Suspension oder feste Tablette eingenommen, ist dem Profil einer vergleichbaren Standardform von Madopar sehr ähnlich, mit Ausnahme einer klinisch erwünschten, kürzeren Zeitdauer bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel.

Eine im Jahr 1994 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over) an 18 männlichen und weiblichen gesunden Probanden (18 bis 30 Jahre) ergab nach einmaliger Gabe von einer in Wasser gelösten Tablette im Vergleich zu einer nicht aufgelösten Tablette und zu einer Standardtablette als Referenzpräparat (entsprechend jeweils 100 mg Levodopa plus 25 mg Benserazid) folgende Werte:

	Testpräparat suspendiert	Testpräparat nicht suspendiert	Referenz
Cmax (µg/ml)	3,11 + 1,02	3,36 + 1,14	3,50 + 1,39
tmax (h)	0,43 + 0,18	0,42 + 0,22	0,66 + 0,43
AUC0-12 (h x µg/ml)	3,76 + 0,96	3,87 + 1,06	3,92 + 1,09

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

● Testpräparat Tablette (Einnahme: nicht zerfallen)

○ Testpräparat Tablette (Einnahme: in Wasser suspendiert)

+ Referenzpräparat Tablette

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm.

14. Sonstige Hinweise

Keine.

15. Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der im Lieferland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Die trinkfertige Suspension von Madopar LT ist 90 Minuten haltbar.

Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums sollen die Präparate nicht mehr eingenommen werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Kapseln von Madopar 62,5 und Madopar 125:

Gut verschlossen lagern oder aufbewahren!

Tabletten von Madopar 125 T, Madopar 250 und Madopar LT:

Nicht über +25°C lagern oder aufbewahren!

Vor Feuchtigkeit schützen!

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Madopar 62,5:

100 Kapseln

Anstaltspackungen

Madopar 125:

60 Kapseln

Madopar 125 T:

100 Tabletten

Madopar 250:

20, 30, 50, 100 Tabletten

Anstaltspackungen

Madopar LT:

30, 60, 100 Tabletten

Anstaltspackungen

18. Stand der Information

Mai 2001

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 – 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Fax: 08651/704-324