Fachinformation

1. Bezeichnung deS ArzneimittelS

Madopar Depot
Hartkapseln, retardiert

Levodopa 100 mg

Benserazid 25 mg (als Benserazidhydrochlorid)

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Hartkapsel, retardiert, enthält 100 mg Levodopa und 28,5 mg Benserazidhydrochlorid, entsprechend 25 mg Benserazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert.

Madopar Depot sind grün-hellblaue Hartkapseln. Sie tragen auf einer Seite die Aufschrift „ROCHE“.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Als Zusatzbehandlung von Morbus Parkinson bei Patienten, die bereits Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer erhalten.

Es liegen weder ausreichende klinische Erfahrungen mit Madopar Depot bei nicht mit Levodopa vorbehandelten Patienten noch in Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln oder in der Langzeitbehandlung vor.

Hinweis:

Madopar Depot dient nicht der Behandlung medikamentös induzierter extrapyramidalmotorischer Erscheinungen und nicht der Behandlung der Huntington-Krankheit.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zur Vermeidung von Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen kann die Anwendung von Madopar in einer nicht retardierten Darreichungsform durch Madopar Depot ersetzt werden.

Dosierung

Die Dosierung von Madopar Depot richtet sich nach dem Schweregrad des Parkinson-Syndroms, wobei die optimale Wirksamkeit durch sorgfältige Dosisanpassung individuell ermittelt werden muss.

Die Umstellung von nicht retardiertem Madopar auf Madopar Depot sollte bevorzugt von einem auf den anderen Tag erfolgen. Als tägliche Startdosis wird im Allgemeinen die Beibehaltung der bisherigen morgendlichen Madopar Gabe in der nicht retardierten Standardform empfohlen, der dann die Applikation von Madopar Depot folgt. Die weitere Abfolge muss durch Dosistitration bestimmt werden. Gegebenenfalls muss die Dosis von Madopar Depot im Vergleich zu Madopar in der Standardformulierung nach 2 bis 3 Tagen um ca. 50 % erhöht werden, da Madopar Depot Hartkapseln, retardiert, eine geringere Bioverfügbarkeit aufweisen. Die klinische Wirkung von Madopar Depot kann schneller erreicht werden, wenn Madopar Depot gleichzeitig mit nicht retardiertem Madopar oder Madopar LT eingenommen wird. Diese Kombination hat sich vor allem morgens mit der ersten Levodopa-Dosis als nützlich erwiesen.

Die Behandlung mit nicht retardiertem Madopar oder mit Madopar LT, Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, sollte wieder aufgenommen werden, falls das Ansprechen auf Madopar Depot ungenügend ist.

Unter der Behandlung von Madopar Depot können Dyskinesien auftreten, die durch eine Verlängerung des Dosierungsintervalls behoben werden können. Die Einzeldosen von Madopar Depot sollten jedoch nicht reduziert werden.

Ist eine verlängerte Wirksamkeit für den Bereich der Nacht erwünscht, werden vor dem Zu-Bett-Gehen 1 bis 2 Kapseln Madopar Depot zusätzlich zur unveränderten Tagestherapie verabreicht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei älteren Patienten muss die Behandlung langsam und einschleichend erfolgen.

Parkinson-Patienten, die bereits mit einem anderen Antiparkinson-Präparat behandelt werden, können zusätzlich Madopar Depot einnehmen. Sobald jedoch der Wirkungseintritt von Madopar Depot ersichtlich ist, sollte die Dosierung der anderen Medikamente überprüft und gegebenenfalls langsam reduziert und dann abgesetzt werden.

Art der Anwendung

Madopar Depot Hartkapseln, retardiert, sollen nur als Ganzes geschluckt werden und dürfen nicht gekaut werden.

Madopar Depot wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• Patienten unter 25 Jahren;

• schwere Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom;

• schwere Stoffwechsel-, Herz‑, Leber‑, Nieren- und Knochenmarkserkrankungen;

• endogene und exogene Psychosen;

• Behandlung mit Reserpin oder nicht selektiven MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5);

• Engwinkelglaukom.

Madopar Depot darf von Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne gesicherten Empfängnisschutz nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es bei einer Frau, die mit Madopar behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss das Arzneimittel nach Anweisung des verschreibenden Arztes abgesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In seltenen Fällen wurde über eine hämolytische Anämie, vorübergehende Leukopenie und Thrombozytopenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild der Patienten sollten deshalb in der Einstellungsphase häufig und während der Dauer der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden.

Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ärztlich besonders beobachtet werden.

Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt.

Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfter überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, die gelegentlich auftreten können (siehe Abschnitt 4.8), können in der Regel durch Dosisreduktion von Madopar Depot beherrscht werden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8), die vor allem bei Behandlungsbeginn auftreten, können weitgehend durch Einnahme von Madopar Depot mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsamere Dosissteigerung beherrscht werden.

Unter der Behandlung mit Madopar Depot können Depressionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese können jedoch bei Patienten mit Parkinson-Krankheit auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein. Alle Patienten sollten deshalb sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden.

Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von Madopar Depot zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden.

Dyskinesien (z.B. choreiform oder athetotisch; siehe Abschnitt 4.8) im fortgeschrittenen Stadium der Behandlung können in der Regel durch Dosisreduktion beherrscht werden.

Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene; siehe Abschnitt 4.8) können nach Langzeitbehandlung auftreten und werden gewöhnlich durch Dosisanpassung und durch häufigere Gabe kleiner Dosen vermindert oder tolerabel. Ein Versuch, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle einer Allgemeinanästhesie soll die Behandlung mit Madopar so weit wie möglich bis zum Zeitpunkt der Operation fortgesetzt werden, außer wenn Halothan gegeben wird. Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Madopar 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es bei der gleichzeitigen Verabreichung von Madopar und Halothan zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann. Nach der Operation kann die Therapie mit Madopar wieder, mit langsam ansteigender Dosierung bis auf die Ausgangswerte vor der Operation, aufgenommen werden.

Levodopa wurde mit Somnolenz und plötzlich auftretenden Schlafattacken in Verbindung gebracht. In sehr seltenen Fällen wurde über plötzlich auftretende Schlafattacken während der Aktivitäten des täglichen Lebens berichtet, welche in manchen Fällen unbewusst oder völlig unerwartet auftraten. Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, während einer Behandlung mit Levodopa im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen Somnolenz und/oder plötzlich auftretende Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen, Levodopa-haltigen Arzneimitteln, einschließlich Madopar, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können. Hierunter fallen pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von nicht retardiertem Madopar mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Levodopa-Resorption reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Trihexyphenidyl und Madopar Depot hat jedoch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levodopa.

Die gleichzeitige Gabe von Antazida und Madopar Depot reduziert das Ausmaß der Levodopa-Resorption um 32 %.

Eisensulfat erniedrigt die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Levodopa um 30 - 50 %. Die pharmakokinetischen Veränderungen, die während einer gleichzeitigen Behandlung mit Eisensulfat beobachtet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Geschwindigkeit der Levodopa-Resorption.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levodopa und Bromocriptin, Amantadin, Selegilin bzw. Domperidon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Wirkung auf das extrapyramidalmotorische System:

Die Wirkung von Madopar Depot wird eingeschränkt durch Opioide, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

MAO-Hemmstoffe

Madopar Depot darf nicht gleichzeitig mit einem nicht selektiven Monoaminoxidase-Hemmer verabreicht werden. Die Gabe eines reinen MAO-B-Hemmers (z.B. Selegilin, bis zu 10 mg täglich, oder Rasagilin) oder eines selektiven MAO-A-Hemmers (z.B. Moclobemid) ist nicht kontraindiziert. Selegilin kann unter Umständen die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einer nicht selektiven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit Madopar Depot verabreicht werden.

Bei gleichzeitiger Gabe eines nicht selektiven, irreversiblen MAO-Hemmers (z.B. Tranylcypromin) kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes – zu hypertensiven Krisen kommen. Zwischen dem Absetzen einer Therapie mit einem nicht selektiven MAO-Hemmer und dem Beginn einer Behandlung mit Madopar Depot muss deshalb ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 2 Wochen liegen.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Einnahme von Madopar Depot und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern. Falls die gleichzeitige Einnahme von Madopar Depot und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte das Herz-Kreislauf-System überwacht und die Dosis der Sympathomimetika reduziert werden.

Andere Antiparkinsonmittel

In Analogie zu der Standardformulierung ist anzunehmen, dass Madopar Depot mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln (z.B. Dopaminagonisten, Amantadin, Anticholinergika) kombinierbar ist. Wenn eine adjuvante Therapie mit einem COMT-Hemmer begonnen wird, kann eine Reduzierung der Dosis von Madopar Depot notwendig werden. Zusätzliche Untersuchungen mit Madopar Depot zu Wechselwirkungen mit anderen Parkinsonmitteln wurden nicht durchgeführt. Eine Reduktion der anderen Substanzen bzw. von Madopar Depot kann notwendig werden. Bei Ergänzung einer Therapie um den Bestandteil Madopar Depot sollte die vorbestehende Behandlung mit Anticholinergika nicht abrupt beendet werden, da die Levodopa-Wirkung nicht sofort einsetzt.

Antihypertensiva

Da es zu einer verstärkten Wirkung von Antihypertensiva kommen kann, muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.

Proteinreiche Mahlzeiten

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit kann zu einer Wirkungsverminderung von Madopar Depot führen.

Veränderungen von labordiagnostischen Messungen:

Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:

• falsch‑negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glucose‑Oxidase‑Methode;

• falsch‑positiver Coombs‑Test.

Hinweis

Allgemeinanästhesie mit Halothan

Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss Madopar Depot 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann.

Zur Allgemeinanästhesie mit anderen Narkotika siehe Abschnitt 4.4.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Madopar Depot darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3), da keine Erfahrungen beim Menschen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Reproduktionstoxizität beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Madopar Depot geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Bei Eintreten einer Schwangerschaft muss Madopar Depot unter schrittweiser Dosisreduktion abgesetzt werden.

Stillzeit

Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Da nicht bekannt ist, ob Benserazid in die Muttermilch übergeht, und da bei heranwachsenden Tieren nach Gabe von Benserazid degenerative Skelettveränderungen beobachtet wurden, dürfen Frauen während der Behandlung mit Madopar Depot nicht stillen. Ist eine Behandlung mit Madopar Depot während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von Madopar Depot zu Somnolenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Somnolenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Einnahme von Madopar Depot kann es zu den nachstehenden Nebenwirkungen kommen. Der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100, < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100)
Selten ( 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig	Fieberhafte Infektionen, Bronchitis, Schnupfen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten	Vorübergehende Leukopenie
Nicht bekannt	Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig	Schlafstörungen, Depressionen
Häufig	Ängstlichkeit, Halluzinationen
Nicht bekannt	Innere Unruhe, Wahnvorstellungen, zeitliche Desorientierung, Impulskontrollstörungen
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig	Dyskinesie (z.B. choreiform oder athetotisch) im fortgeschrittenen Stadium der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4), Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene) nach Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.4)
Häufig	Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Änderungen des Geschmacksempfindens
Gelegentlich	Geschmacksverlust
Nicht bekannt	Müdigkeit, Schwindel, übermäßige Tagesmüdigkeit, plötzlich auftretende Schlafattacken (siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen:
Häufig	Arrhythmie
Gefäßerkrankungen:
Häufig	Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig	Vorübergehende Erhöhung der alkalischen Phosphatase
Nicht bekannt	Vorübergehende Erhöhung der Lebertransaminasen, Erhöhung der γ-Glutamyltransferase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Nicht bekannt	Allergische Hautreaktionen (z.B. Pruritus, Rash)
Untersuchungen:
Sehr häufig	Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-Werte (BUN)
Nicht bekannt	Urinverfärbung (meist eine leichte Rotfärbung, die sich bei längerem Stehenlassen dunkel färbt)

Psychiatrische Nebenwirkungen können insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit entsprechender Anamnese auftreten.

Depressionen, die unter der Behandlung mit Madopar Depot auftreten, können bei Patienten mit Parkinson-Krankheit auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein (siehe Abschnitt 4.4).

Impulskontrollstörungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen, Levodopa-haltigen Arzneimitteln, einschließlich Madopar, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Symptome und Anzeichen einer Überdosierung entsprechen qualitativ den Nebenwirkungen von Madopar Depot in therapeutischer Dosierung, sie können jedoch stärker ausgeprägt sein. Eine Überdosierung kann somit zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (z.B. kardialen Arrhythmien), psychiatrischen Störungen (z.B. Verwirrtheit und Schlaflosigkeit), gastrointestinalen Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit und Erbrechen) und unwillkürlichen Bewegungen führen (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung einer Überdosierung

Die Vitalparameter des Patienten sind zu beobachten und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen. Insbesondere können kardiovaskuläre Nebenwirkungen die Anwendung von Antiarrhythmika und zentralnervöse Nebenwirkungen die Gabe von Atemstimulanzien oder Neuroleptika erforderlich machen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Levodopa und Decarboxylaseinhibitor, ATC‑Code: N04BA02.

Wirkmechanismus

Levodopa ist eine Aminosäure, die in Kombination mit dem peripheren Decarboxylasehemmer Benserazid der Substitution eines zentralnervösen Dopaminmangels dient.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen bei einer Levodopa‑Monotherapie nur geringe Mengen in das Zentralnervensystem. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art der Monotherapie mit Levodopa bedingt.

Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weniger als 6 % der Plasmakonzentration). Durch die gleichzeitige Gabe von Benserazid wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie, vor allem in der Darmschleimhaut, nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf ca. 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher gebildetem Dopamin werden dadurch weitgehend vermieden.

Der Benserazid‑Anteil in der Kombination führt infolge der Decarboxylasehemmung zu einer Erhöhung der Prolaktinkonzentration.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Madopar Depot hat andere pharmakokinetische Eigenschaften als die nicht retardierten Kapseln und Tabletten.

Resorption

Die Wirkstoffe werden aus Madopar Depot langsam über 4 - 5 Stunden freigesetzt, sodass relevante Plasmakonzentrationen für 6 - 8 Stunden nach der Einnahme bestehen. Die maximale Plasmakonzentration, die ca. 20 bis 30 % niedriger ist als bei den konventionellen Präparateformen, wird etwa 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa wird durch die Nahrung nicht beeinflusst, wenn Madopar Depot nach den Mahlzeiten eingenommen wird, jedoch tritt sie erst (ca. 5 Stunden) später auf. Die Plasmahalbwertszeit von Levodopa beträgt etwa eine Stunde. Die Plasmakonzentrationskurve zeigt eine längere Halbwertszeit als bei den nicht retardierten Darreichungsformen, was auf die Eigenschaft der retardierten Hartkapsel hindeutet, die Wirkstoffe gesteuert und kontinuierlich freizusetzen.

Verteilung

Levodopa überwindet die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Benserazid-Konzentrationen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Leber am höchsten. Benserazid passiert die Plazenta.

Biotransformation

Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung, O‑Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin durch eine Decarboxylase für aromatische Amino­säuren ist der Hauptweg der Levodopa‑Metabolisierung. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Methoxylierung von Levodopa zu 3‑O‑Methyldopa durch die Catechol‑O‑Methyltransferase (COMT) stellt einen zweiten Metabolisierungsweg dar. Die Eliminationshalbwertszeit von 3‑O‑Methyldopa beträgt 15 Stunden. Daher akkumuliert dieser Metabolit bei Patienten, die therapeutische Dosen von Madopar Depot erhalten.

Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Aminosäuren (Levodopa, 3‑O‑Methyldopa) und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Benserazid wird in der Darmwand und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein wirkungsvoller Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.

Elimination

Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson-Patienten (Alter 65 – 78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit um ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Levodopa beträgt 430 ml/min.

Benserazid wird fast vollständig in Form von Metaboliten eliminiert. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere (64 %) und zu einem geringeren Anteil über die Fäzes (24 %) ausgeschieden.

Pharmakokinetische Zusammenhänge

Die Bioverfügbarkeit beträgt im Vergleich zu den Standardformen 60 - 70 % und wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Eine im Jahr 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden mit Parkinsonerkrankung ergab bei täglicher Einnahme von 3 Retardkapseln Madopar Depot im Vergleich zu 3 Kapseln mit schneller Wirkstoff-Freisetzung (entsprechend 600 mg Levodopa plus Benserazid) im Steady State (Messung am 7. Tag):

	Testpräparat	Referenz
Cmax (ng/ml)	1 383 611	2 238 697
tmax (h)	3,5 1,7	1,7 0,8
AUCO- (h ng/ml)	4 219 1 407	4 866 1 134

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Abb. 1: Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Madopar 125 mg, Hartkapseln, und Madopar Depot, Hartkapseln retardiert, in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Levodopa plus Benserazid dosisabhängig ausgeprägte Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen nahmen. Knochenveränderungen traten nur im wachsenden Organismus auf und wurden durch Benserazid verursacht. Bei Hunden wurden dosisabhängig ein Anstieg der Leberenzyme sowie eine Leberverfettung, eine Verlängerung der Thromboplastinzeit sowie eine Verminderung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark nach hohen Dosen beobachtet.

Genotoxizität

Im Ames-Test konnte für Madopar bzw. seine wirksamen Bestandteile Levodopa und Benserazid keine mutagene Wirkung beobachtet werden. Weitere Befunde liegen nicht vor.

Karzinogenes Potenzial

Studien zur Karzinogenität liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Mit Levodopa/Benserazid wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Studien zur Reproduktionstoxizität von Levodopa/Benserazid zeigten bei Mäusen (400 mg/kg), Ratten (600 mg/kg; 250 mg/kg) und Kaninchen (120 mg/kg; 150mg/kg) keine teratogene Wirkung oder Beeinflussung der Skelettentwicklung.

Dosierungen im maternaltoxischen Bereich verursachten bei Kaninchen eine Erhöhung der Embryoletalität und bei Ratten eine Gewichtsabnahme beim Fötus.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat
Hypromellose
Hydriertes Pflanzenöl
Povidon K 30
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Mannitol (Ph. Eur.)
Talkum

Kapselhülle
Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Indigocarmin (E 132)
Gelatine

Drucktinte
Schellack
Propylenglykol
Kaliumhydroxid

Eisen(III)‑oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Behältnis

Flaschen aus braunem Glas, Glasart III (Ph.Eur.), zu 70 bzw. 160 ml.

Verschluss

Stopfen aus Polyethylen mit Kammer für Trocknungsmittel (Silicagel)

Packungsgrößen:

20 Hartkapseln, retardiert N1

50 Hartkapseln, retardiert N2

100 Hartkapseln, retardiert N3

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Roche Pharma AG

Emil‑Barell‑Straße 1

79639 Grenzach‑Wyhlen

Telefon (07624) 14‑0

Telefax (07624) 10 19

17010.00.00

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juli 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Dezember 2003

März 2013

Verschreibungspflichtig