^{Muster-Nr. 8000352} Stand: 27. September 2007
Dateiname: spcde-tamoxifen-oral-2007-09-27-010

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Mandofen 20 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 30,4 mg Tamoxifencitrat (entsprechend 20 mg Tamoxifen).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Cremefarbene bis weiße, runde, bikonvexe, geruchlose Tablette, mit einer Bruchrille und Prägung „20“ auf der oberen Seite und ohne Prägung auf der unteren Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Adjuvante Therapie nach Primärbehandlung des Mammakarzinoms.

- Metastasierendes Mammakarzinom.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

In der Regel ist die Dosis von 20 mg Tamoxifen ausreichend wirksam.

Mandofen 20mg Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) zu den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Behandlung mit Mandofen 20 mg ist in der Regel eine Lang­zeittherapie und sollte durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.

In der adjuvanten Behandlung des frühen hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms wird zurzeit eine Behandlungsdauer von mindestens 5 Jahren empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie bleibt weiterhin zu untersuchen.

Mandofen 20 mg ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3).

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wegen des erhöhten Risikos für das Auftreten von Endometriummalignomen durch Tamoxifen sollten bei vaginalen Blutungen in der Postmenopause und irregulären Blutungen in der Prämenopause die Ursachen umgehend geklärt werden.

Nicht hysterektomierte Patientinnen sollten jährlich gynäkologisch im Hinblick auf Endometriumveränderungen untersucht werden. Bei Patientinnen mit Tumor­metastasen sollte der Arzt über die Häufigkeit der Untersuchungen entscheiden.

Zu Beginn der Therapie mit Tamoxifen sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Treten unter der Behandlung mit Mandofen 20 mg Veränderungen der Sehkraft auf, so ist eine augenärztliche Untersuchung dringend vorzunehmen, da sich manche im Frühstadium erkannte Veränderungen nach dem Absetzen der Therapie zurückbilden.

Aus klinischen Studien wurden Einzelfälle von Zweitmalignomen an anderen Organen als dem Endometrium und der kontralateralen Brust nach einer Behandlung mit Mandofen 20 mg bekannt. Bisher konnte kein Kausalzusammenhang mit Tamoxifen hergestellt werden, so dass die klinische Bedeutung der Befunde ungeklärt ist.

In einer nicht-kontrollierten Studie mit 28 Mädchen im Alter von 2 - 10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von bis zu 12 Monaten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Dabei erhöhte sich das mittlere Uterusvolumen in den ersten 6 Monaten und war am Ende der einjährigen Studiendauer verdoppelt. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit den pharmakodynamischen Eigenschaften von Tamoxifen, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Mandofen 20 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Mandofen 20 mg als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Während der Behandlung mit Tamoxifen sollten keine Hormonpräparate, insbesondere keine östrogenhaltigen (z. B. orale Kontrazeptiva) eingenommen werden, da eine gegenseitige Wirkungsminderung möglich ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen und dem Aromataseinhibitor Letrozol waren die Plasmakonzentrationen von Letrozol um 37 % vermindert. Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und Aromataseinhibitoren im Rahmen einer adjuvanten Therapie konnte keine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Tamoxifen zeigen.

Zusammen mit Tamoxifen sollten keine Thrombozyten­aggregationshemmer verabreicht werden, um die Blutungsgefahr während einer möglichen thrombo­zytopenischen Phase nicht zu erhöhen.

Bei gemeinsamer Gabe von Mandofen 20 mg und Antikoagulantien vom Cumarintyp kann es zu einer Veränderung der Gerinnungsverhältnisse kommen (Verlängerung der Prothrombinzeit). Die gleichzeitige Verabreichung beider Medikamente erfordert daher eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungsstatus (vor allem bei Behandlungsbeginn).

Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, während der Behandlung mit Tamoxifen. Die Häufigkeit ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.

Tamoxifen und seine Hauptmetaboliten sind potente Inhibitoren von Oxidasen des Cytochrom-P-450 Systems. Der Effekt von Tamoxifen auf den Metabolismus und die Exkretion anderer zytotoxischer Arzneimittel, die wie unter anderen Cyclophosphamid durch diese Enzyme aktiviert werden, ist nicht bekannt.

Der prinzipiell bekannte Weg der Metabolisierung von Tamoxifen ist die Demethylierung, die durch CYP3A4-Enzyme katalysiert wird. In der Literatur wird beschrieben, dass pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Stoffen, die die CYP3A4-Enzyme induzieren (wie Rifampicin), eine Reduktion des Tamoxifenplasmaspiegels bewirken. Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist noch nicht geklärt.

In der Literatur wurden pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP2D6 Inhibitoren berichtet, die ein Absinken des Plasmaspiegels des aktiven Tamoxifenmetaboliten, 4-Hydroxy-N-desmethyltamoxifen (Endoxifen) zeigten. Die Bedeutung für die klinische Praxis ist nicht bekannt.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Mandofen 20 mg in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Mandofen 20 mg ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte daher vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Während und bis zu zwei Monate nach Beendigung der Behandlung sollte eine sichere, nichthormonelle Kontrazeption gewährleistet sein (siehe Abschnitt 4.5).

Stillzeit

Mandofen 20 mg bewirkt beim Menschen in einer Dosis von 20 mg zweimal täglich eine Laktationshemmung. Die Milchproduktion setzt auch nach Absetzen der Therapie nicht wieder ein. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob Tamoxifen in die Muttermilch übergeht. Mandofen 20 mg ist daher in der Stillzeit kontraindiziert. Ist eine Behandlung erforderlich, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es ist beim Steuern eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass Tamoxifen das Sehvermögen beeinträchtigen und Benommenheit hervorrufen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1,000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10,000 bis < 1/1,000)

Sehr selten (< 1/10,000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Häufig: vorübergehende Anämie.

Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie, vorübergehende Thrombozytopenie (meist mit Werten von 80 000 bis 90 000/Mikroliter, gelegentlich auch darunter).

Sehr selten: schwere Neutropenien, Panzytopenien.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen.

Erkrankungen der Augen

Häufig: nur z. T. reversible Sehstörungen durch Katarakte, Corneatrübungen und/oder Retinopathien. Das Risiko für Katarakte steigt mit der Dauer der Tamoxifeneinnahme.

Selten: optische Neuropathie und Optikusneuritis. In einer geringen Anzahl von Fällen kam es zur Erblindung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr selten: interstitielle Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Alopezie (sehr selten als Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder bullöser Pemphigus).

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich angioneurotisches
Ödem.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperkalzämie bei Patientinnen mit Knochenmetastasen, vor allem zu Beginn der Therapie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Flüssigkeitsretention, Anstieg der Serumtriglyceride.

Sehr selten: schwere Hypertriglyceridämien, zum Teil mit einer Pankreatitis einhergehend.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse, Wadenkrämpfe, thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien. Die Häufigkeit von venösen Thromboembolien ist bei gleichzeitiger Chemotherapie erhöht.

Gelegentlich: Schlaganfall.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Hitzewallungen, die zum Teil auf die antiöstrogene Wirkung des Tamoxifens zurückzuführen sind.

Häufig: zu Therapiebeginn Knochenschmerzen und Schmerzen im Bereich des erkrankten Gewebes als Zeichen des Ansprechens auf Tamoxifen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Änderungen der Leberenzymwerte.

Selten: Entwicklung einer Fettleber, Cholestase, Hepatitis, Ikterus.

Nicht bekannt: Agranulozytose mit Leberzellnekrose.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Fluor vaginalis, Zyklusveränderungen bis hin zur völligen Unterdrückung der Menstruation in der Prämenopause.

Häufig: Pruritus vulvae, vaginale Blutungen, Vergrößerung von Myomen des Uterus, proliferative Veränderungen am Endometrium (Endometriumneoplasie, Endometriumhyperplasie, Endometriose, Endometriumpolypen.

Gelegentlich: Endometriumkarzinome.

Aktuellen Erkenntnissen zufolge steigt mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Tamoxifen das Risiko eines Endometriumkarzinoms auf das 2- bis 4-fache gegenüber nicht mit Tamoxifen therapierten Frauen an.

Selten: Ovarialzysten, Uterussarkome.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Über Überdosierung beim Menschen ist wenig bekannt. Bei Dosierungen von 160 mg/m² tgl. und darüber traten EKG-Veränderungen (Verlängerung der QT-Zeit) und bei 300 mg/m² tgl. Neurotoxizität (Tremor, Hyperreflexie, Gangunsicherheit und Schwindel) auf.

Bei Überdosierung ist theoretisch mit einer Verstärkung antiöstrogener Nebenwirkungen zu rechnen. Tierexperimentelle Untersuchungen mit extremer Überdosierung (100 – 200-fache thera­peutische Dosis) lassen den Schluss zu, dass auch östrogene Wirkungen möglich sind.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist deshalb eine symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel – Endokrine Therapie – Hormonantagonisten und verwandte Mittel - Antiestrogene - Tamoxifen

ATC-Code: L02BA01

Tamoxifen hemmt kompetitiv die Bindung von Östrogenen an zyto­plasmatische Hormonrezeptoren. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Zellteilung in östrogenabhängigen Geweben. Beim metastasierenden Mammakarzinom tritt in ca. 50-60 % der Fälle eine voll­ständige oder teilweise Remission vor allem von Weich­teil- und Knochenmetastasen ein, wenn das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Bei negativem Hormonrezeptorstatus, insbesondere der Metastasen, werden nur in ca. 10 % objektive Remissionen beobachtet. Bei Frauen mit östrogenrezeptor-positiven Tumoren oder Tumoren mit unbekanntem Rezeptorstatus, wurden durch adjuvante Tamoxifentherapie signifikant weniger Rezidive und eine erhöhte 10-Jahres-Überlebensrate nachgewiesen, wobei mit einer 5-jährigen Behandlung ein erheblich größerer Effekt erzielt wurde als mit einer Behandlungsdauer von 1 oder 2 Jahren. Es zeichnet sich ab, dass dieser Nutzen unabhängig vom Alter und Menopausenstatus sowie von der Tamoxifendosis und einer zusätzlichen Chemotherapie ist.

Klinische Erfahrungen zeigten, dass Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen zu einer Reduktion des Gesamtcholesterins im Blut sowie der LDL im Bereich von 10 - 20 % führt. Darüber hinaus wurde bei postmenopausalen Frauen von einem Erhalt der Knochendichte berichtet.

In einer nicht-kontrollierten Studie an einer heterogenen Gruppe von 28 Mädchen im Alter von 2 - 10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von bis zu 12 Monaten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Von den Patientinnen, die vor der Studie von vaginalen Blutungen berichteten, zeigten sich während der ersten 6 Monate bei 62 % (13 von 21) und während des Gesamtverlaufs der Studie bei 33 % (7 von 21) keine vaginalen Blutungen. Das mittlere Uterusvolumen erhöhte sich in den ersten 6 Monaten und war am Ende der einjährigen Studiendauer verdoppelt. Dieses Ergebnis ist in Übereinstimmung mit den pharmakodynamischen Eigenschaften von Tamoxifen, ein kausaler Zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt. Langzeitdaten zur Sicherheit der Anwendung bei Kindern liegen nicht vor. Insbesondere der Einfluss auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tamoxifen wird gut resorbiert. Die maximalen Serumspiegel werden 4 bis 7 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Mit 98 % ist die Plasmaeiweißbindung hoch. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel 7 Tage. Tamoxifen wird in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Serum, N-Desmethyltamoxifen, und weitere Metaboliten besitzen nahezu gleiche antiöstrogene Eigenschaften wie die Muttersubstanz. Tamoxifen und seine Metaboliten akkumulieren in Leber, Lunge, Gehirn, Bauchspeicheldrüse, Haut und Knochen. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislaufes kumuliert Tamoxifen bei chronischer Therapie im Serum. Bei einer Dosierung von 20 - 40 mg/Tag wird frühestens nach 4 Wochen ein Steady state erreicht.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Stuhl in Form von verschiedenen Metaboliten.

In einer nicht-kontrollierten Studie an 28 Mädchen im Alter von 2 - 10 Jahren mit dem McCune-Albright-Syndrom wurden in einem Zeitraum von 12 Monaten 20 mg Tamoxifen täglich verabreicht. Es wurde eine altersabhängige Abnahme der Clearance beobachtet und ein Anstieg der Exposition (AUC) mit Werten, die bei den jüngsten Patientinnen um bis zu 50 % höher lagen als bei den Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Versuche zur chronischen Toxizität wurden bei Ratten und Mäusen bis zu einer Dauer von 15 Monaten durchgeführt. Die Tierspezies zeigten histopatho­logische Veränderungen an den Fort­pflanzungsorganen, die sich durch die pharmako­logischen Eigenschaften von Tamoxifen erklären ließen und in der Regel reversibel waren. Außerdem wurde das Auftreten von Katarakten beobachtet.

Untersuchungen in unterschiedlichen In-vivo- und In-vitro-Systemen belegen, dass Tamoxifen nach hepa­tischer Aktivierung ein genotoxisches Potential besitzt. In Langzeitstudien wurden Lebertumoren bei Ratten und Gonadentumoren bei Mäusen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Aus tierexperimentellen Daten und aus klinischen Berichten liegen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko der Ausbildung von Tumoren des Endometriums vor.

Tamoxifen verhindert in niedrigen Konzentrationen die Implantation und führt in Dosierungen oberhalb von 2 mg/kg/Tag zu Aborten. Embryotoxizitätsstudien an mehreren Tierspezies haben keine Hinweise auf teratogene Effekte ergeben, embryoletale Wirkungen traten bei Kaninchen ab einer Dosis von 0.5 mg/ kg/Tag auf.

Die intra-uterine Exposition von Mäusen während der Fetalentwicklung sowie die Behandlung neugeborener Ratten und Mäuse mit Tamoxifen hat Schädigungen der weiblichen Reproduktionsorgane zur Folge, die im Erwachsenenalter nachweisbar sind. Auch erwachsene weibliche Tiere zeigen nach Langzeitbehandlung regressive Veränderungen der Reproduktionsorgane bei Dosierungen oberhalb von 0.05 mg/kg/Tag. Bei männlichen Ratten sind nach Kurz- und Langzeit­behandlung eine durch die Hemmung der Gonadotropin­sekretion in der Hypophyse ausgelöste Reduktion des Hodengewichts und der Spermiogenese beschrieben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Povidon K 25, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Mandofen 20 mg Tabletten sind in Blisterstreifen aus PVC, grün und Aluminiumfolie in der Packungsgröße 100 (N3) Tabletten erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Juta Pharma GmbH

Gutenbergstr. 13

24941 Flensburg

Tel.: 0461/39936

Fax: 0461/39956

Mitvertrieb:

Q-Pharm AG

Bahnhofstr. 1 - 3

23795 Bad Segeberg

8. Zulassungsnummern

24142.01.00

9. Datum der Erteilung der Verlängerung der Zulassung

15.08.2002

10. Stand der Information

Januar 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig