1. Bezeichnung des Arzneimittels

Markodorm N

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 50 mg Diphenhydraminhydrochlorid

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen.

Sedativa/Hypnotika sollten nur bei Schlafstörungen von klinisch bedeutsamem Schweregrad angewendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Die empfohlene Dosis für Er-wachsene beträgt 50 mg Diphen-hydraminhydrochlorid. Diese Dosis sollte nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten reduzierte Dosen erhalten

Auch bei älteren oder ge-schwächten Patienten, die u.U. besonders empfindlich reagieren, wird empfohlen, die Dosis erfor-derlichenfalls anzupassen.

Art und Dauer der Anwendung:

Die Filmtabletten werden abends 30 Minuten vor dem Schlafen-gehen mit etwas Flüssigkeit (Wasser) eingenommen.

Anschließend sollte eine aus-reichende Schlafdauer (7-8 Stunden) gewährleistet sein.

Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein. Sie sollte im Allgemeinen nur wenige Tage betragen und 2 Wochen nicht überschreiten. Bei fortbestehenden Schlafstörungen ist ein Arzt zu konsultieren.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen- über Diphenhydraminhydro- chlorid, gegenüber anderen Antihistaminika oder einem der weiteren Bestandteile des Arzneimittels,

- akutes Asthma bronchiale

- Engwinkelglaukom

- Phäochromocytom

- Prostatahyperplasie mit

Restharnbildung

- Epilepsie

- Hypokaliämie, Hypomagne-

siämie

- Bradykardie

- angeborenes langes QT- Syn-

drom oder andere klinisch sig-

nifikante kardiale Störungen

(insbesondere koronare Herz-

krankheit, Erregungsleitungs-

störungen, Arrhythmien)

die gleichzeitige Anwendung

von Arzneimitteln, die eben-

falls das QT-Intervall ver-

längern (z.B. Antiarrhyth-

mika Klasse IA oder III, Anti-

biotika, Malaria-Mittel, Anti-

histaminika, Neuroleptika)

oder zu einer Hypokaliämie

führen

- die gleichzeitige Einnahme von

Alkohol oder Monoamin-

oxidase-Hemmern

- Schwangerschaft und Stillzeit

4.4 Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Markodorm N darf nur mit Vorsicht angewendet werden

bei Patienten mit

- eingeschränkter Leberfunktion

- chronisch obstruktiver Lungen-

erkrankung oder Asthma bron-

chiale

- Pylorusstenose oder Achalasie

der Kardia

Vor Beginn einer Behandlung mit Diphenhydraminhydro-chlorid sollten gegebenenfalls spezifisch zu behandelnde Ur-sachen der Schlaflosigkeit ab-geklärt werden.

Zur Wirksamkeit und Ver-träglichkeit von Diphen-hydramin im Anwendungs-gebiet Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Studien vor. Deshalb sollte Markodorm N bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nur unter besonderer Berück-sichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase –Mangel oder Glucose-Galactose-Mal-absorption sollten Schlaftablet-ten N nicht einnehmen.

Toleranzentwicklung

Nach wiederholter Einnahme von Sedativa/Hypnotika kann es zu einem Verlust an Wirksam-keit (Toleranz) kommen.

Abhängigkeit

Wie auch bei anderen Sedativa/ Hypnotika kann die Einnahme von Diphenhydramin zur Ent-wicklung von physischer und psychischer Abhängigkeit führen.

Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung und ist bei Patienten mit Alkohol-, Arz-neimittel- oder Drogenabhängig-keit in der Anamnese zusätzlich erhöht.

Rebound-Schlaflosigkeit

Beim Beenden einer Behandlung mit Diphenhydramin können durch plötzliches Absetzen Schlafstörungen vorübergehend wieder auftreten. Deshalb wird empfohlen, die Behandlung ggf. durch schrittweise Reduktion der Dosis zu beenden.

4.5 Wechselwirkungen mit

anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Während der Behandlung mit Diphenhydramin darf kein Alko-hol getrunken werden, da hier-durch die Wirkung von Diphen-hydramin in nicht vorherseh-barer Weise verändert und ver-stärkt wird.

Diphenhydraminhydrochlorid darf nicht zusammen mit Mono-aminoxidase-Hemmern gegeben werden.

Die Kombination mit anderen zentral dämpfenden Arznei-mitteln (Narkotika, Anxiolytika/ Sedativa, Hypnotika, opioid-haltige Analgetika, Antidepres-siva oder Antiepileptika kann zu einer gegenseitigen Ver-stärkung der zentraldämpfenden Wirkungen führen und sollte daher kritisch erwogen werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Markodorm N mit anderen Medikamenten, die ebenfalls Diphenhydramin enthalten, ein-schließlich derer, die lokal ange-wendet werden, ist zu vermeiden.

Die anticholinerge Wirkung von Diphenhydramin kann durch andere anticholinerge Wirkstof-fe wie Atropin, Biperiden, tri- zyklische Antidepressiva oder Monoaminoxidase-Hemmer ver-stärkt werden. Es können eine Erhöhung des Augeninnen-druckes, Harnverhalt oder eine u.U. lebensbedrohliche Darm-lähmung auftreten.

Die Anwendung von Diphen-hydraminhydrochlorid zusam-men mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann zu ver-stärkter Müdigkeit führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Neuroleptika) oder zu einer Hypokaliämie führen (z.B. bestimmte Diuretika) ist zu vermeiden (s. Kapitel 4.3, 4.9 und 5.3)

Diphenhydramin kann bei Aller-gie-Tests möglicherweise zu falsch-negativen Testergebnissen führen und sollte daher mindes-tens 3 Tage vorher abgesetzt werden.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Markodorm N ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert und darf daher unter diesen Umständen nicht

eingenommen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, das Präparat abzu-setzen, wenn sie schwanger werden möchten oder glauben, schwanger zu sein.

In einer Fall-Kontroll-Studie wurden 599 Mutter-Kind-Paare untersucht. Es gab eine positive Assoziation zwischen der Ein-nahme von Diphenhydramin-hydrochlorid und der Inzidenz von Gaumenspalten. Bei 599 Schwangerschaften, in denen die Mütter während der ersten vier Monate Diphenhydramin-hydrochlorid einnahmen, wurden 49 Kinder mit Miss-bildungen geboren. Die Zahl der schweren Missbildungen (25) war gegenüber dem Erwartungs-wert (18,7) leicht erhöht, so dass sich ein standardisiertes relatives Risiko von 1,33 ergab. Es liegen Hinweise vor, dass die gleich-zeitige Einnahme von Diphen-hydraminhydrochlorid und Benzodiazepinen (Temazepam) fetoletal sein kann.

Nach einer längerfristigen Ein-nahme von Diphenhydramin-hydrochlorid während der Schwangerschaft wurden bei Neugeborenen 2 bis 8 Tage nach der Geburt Entzugssymptome beobachtet.

Diphenhydramin geht in die Muttermilch über und hemmt die Laktation.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nach Einnahme von Markodorm N dürfen keine Fahrzeuge geführt oder gefährliche Maschinen bedient werden. Auch am Folgetag können sich

Sedierung und beeinträchtigtes Reaktionsvermögen noch nach-teilig auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Arbeiten mit Maschinen auswirken. Dies gilt in besonderem Maße nach unzureichender Schlafdauer

bzw. im Zusammenwirken mit Alkohol (s. Kapitel 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen beinhalten Somnolenz, Benommenheit und Konzentrationsstörungen während des Folgetages, ins-besondere nach unzureichender Schlafdauer, sowie Schwindel und Muskelschwäche.

Weitere häufiger auftretende Nebenwirkungen sind Kopf-schmerzen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Er-brechen, Durchfall) und anti-cholinerge Effekte wie Mund-trockenheit, Obstipation, gastro-ösophagealer Reflux, Seh-störungen oder Miktions-störungen.

Wie auch andere H-Rezeptor-Antagonisten kann Diphen-hydramin das QT-Intervall im EKG verlängern (s. Kapitel 4.3 und 5.3)

Außerdem ist im Zusammen-hang mit der Therapie mit Anti-histaminika über Überempfind-lichkeitsreaktionen, erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut, Änderung des Blutbildes, Erhöhung des Augeninnen-druckes, cholestatischen Ikterus und paradoxe Reaktionen (Ruhe-losigkeit, Nervosität, Erregung, Angstzustände, Zittern, Schlaf-

störungen) berichtet worden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Überdosierungen mit Diphen-hydramin sind in erster Linie – abhängig von der aufgenom-menen Menge – gekennzeichnet durch die unterschiedlichen Stadien einer ZNS-Beein-trächtigung (Bewusstseins-trübung bis zum Koma, Atem-depression bis Atemstillstand, Angstzustände, Halluzinationen, Erregungszustände, bis zu Krampfan-fällen), gesteigerte Muskelreflexe sowie Herz-Kreislauf-Symptome (Tachykardie,Herzrhythmus-störungen wie QT-Intervall-verlängerung, wobei Torsades de Pointes nicht ausgeschlossen werden können, Kreislauf-stillstand).

Auch Rhabdomyolysen sind be-obachtet worden. Außerdem treten anticholinerge Symptome (Fieber, trockene Schleimhäute, Mydriasis, Obstipation, Oligurie, Anurie) und eine metabolische Azidose auf.

Insbesondere bei Kindern kön-nen die erregenden ZNS-Efffekte im Vordergrund stehen.

Maßnahmen

So rasch wie möglich ist eine intensivmedizinische Behand-lung einzuleiten. Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme kann eine Magenspülung aus-sichtsreich sein, gefolgt von der wiederholten Gabe von Aktiv-kohle. Die weitere Therapie er-folgt symptomatisch (künstliche Beatmung, äußere Kühlung bei Hyperthermie). Zum Einsatz können außerdem Volumensub-stitution, Antikonvulsiva, gefäß-verengende Medikamente (kein Adrenalin!) und ggf. Antiar-rhythmika, bei kardialen Kom-plikationen u.U. Natriumhydro-gencarbonat bzw. –lactat kommen.

Bei schweren Vergiftungen (Be-wusstlosigkeit, Herzrhythmus-störungen) bzw. Auftreten eines anicholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensiv-medizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot

Physostigminsalicylat zur Ver-

fügung.

Aufgrund des großen Vertei-lungsvolumens und der starken Plasma-Eiweiß-Bindung dürften forcierte Diurese oder Hämo-dialyse bei reinen Diphenhy-dramin-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein.

5. Pharmakologische Eigen-schaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Das Ethanolamin-Derivat Di-phenhydraminhydrochlorid blockiert kompetitiv und rever-sibel die Wirkungen endogenen Histamins an den H-Rezeptoren und findet deshalb als Antihista-minikum Verwendung. Darüber hinaus hat Diphenhydramin sedative, anticholinerge (anti-muskarinerge) und lokalanäs-thetische Effekte, so dass der Wirkstoff auch als Sedativum und Antiemetikum eingesetzt wird.

Die ZNS-Wirkung wird bei therapeutischer Dosierung in der Regel durch die dämpfenden Effekte bestimmt. Bei hohen Dosen können aber auch die (paradoxen) stimulierenden Wirkungen überwiegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigen-schaften

Resorption

Diphenhydraminhydrochlorid ist sehr gut in Wasser löslich und wird nach oraler Gabe schnell und in der Regel nahezu voll-ständig (> 90%) resorbiert.

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines ausge-prägten First-pass-Effektes ca. 40 bis 72%.

Verteilung

Aus dem zentralen Komparti-ment wird Diphenhydramin rasch im Organismus verteilt. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta und erscheint auch in der Mutter-milch. Diphenhydramin wird stark an Plasmaeiweiße ge-bunden (85 bis 99%); das Ver-teilungsvolumen beträgt 3 bis 4 l/kg. Nach einmaliger oraler Gabe werden maximale Plasma-spiegel (30 bis 83 ng/ml) nach durchschnittlich 2,3 (1 bis 4) Stunden erreicht.

Metabolismus

Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber. Diphenhydramin wird zunächst zu Mono- und Di-Desmethyldi-phenhydramin dealkyliert und dann zu Diphenylmethoxyessig-säure oxydiert und an Glutamin bzw. Glycin konjugiert.

Elimination

Diphenhydramin wird haupt-sächlich (ca. 60% innerhalb von 96 Stunden) in Form seiner Metaboliten über die Nieren aus-geschieden – maximal 1% des Wirkstoffes erscheint unver-ändert im Harn.

Die Eliminationshalbwertszeit wird mit durchschnittlich 4 (2,4 bis 9,3) Stunden angegeben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Letale Dosen werden in der Literatur mit 10 mg/kg Körper-gewicht bei Erwachsenen ange-geben. In elektrophysiologischen In-vitro-Untersuchungen bei Konzentrationen, die ca. um den Faktor 40 über den therapeutisch wirksamen Konzentrationen lagen, hat Diphenhydramin den rapid delayed rectifier K-Kanal

blockiert und die Aktions-potentialdauer verlängert. Daher kann Diphenhydramin bei Vor-liegen von weiteren begünsti-genden Faktoren potentiell Tor-sade de Pointes-Arrhythmien auslösen. Diese Vorstellung wird durch Einzelfallberichte mit Di-phenhydramin gestützt.

Diphenhydraminhydrochlorid wurde in vitro auf mutagenes Potential untersucht. Die Tests ergaben keine relevanten mutagenen Effekte.

Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumor-erzeugendes Potential.

Embryotoxische Effekte wurden bei Kaninchen und Mäusen in Dosierungen von mehr als 15-50 mg/kg Körpergewicht am Tag beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfstoffe

Lactose Monohydrate (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose EuAB, Crospovidon, Glycerol-tristearat, Stearinsäure pflanzlich, Polyethylenglycol, Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Titandioxid, Hydrolose.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit be-trägt 60 Monate

6.4 Besondere Lagerungs-hinweise

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 20 Filmtab-letten

7. Pharmazeutischer Unter-nehmer

MR Pharma GmbH

Straßburger Str. 77

77767 Appenweier

Tel. 07805-401601

Fax 07805-3988

8. Zulassungsnummer

6422341.00.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

27. August 2007

10. Stand der Information

April 2004

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Apothekenpflichtig