FA Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 3367.00.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FC F a c h i n f o r m a t i o n

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

MCP Heumann 10 mg Tabletten

FE Wirkstoff: Metoclopramidhydrochlorid

FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels

FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Procainamidderivat mit antiemetischen und Magen-Darm-Motilitäts-fördernden Eigenschaften.

FJ 3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Tablette enthält:

Metoclopramidhydrochlorid-Monohydrat 10,54 mg

(entspr. 10 mg Metoclopramidhydrochlorid).

FK 3.3 Sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.

FM 4. Anwendungsgebiete

- Motilitätsstörungen des oberen Magen-Darm-Traktes.

- Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen (bei Migräne, Leber- und Nierenerkrankungen, Schädel- und Hirnverletzungen, Arzneimittelunverträglichkeit).

FN 5. Gegenanzeigen

MCP Heumann 10 mg Tabletten dürfen nicht angewendet werden bei:

- Phäochromozytom

- prolaktinabhängigen Tumoren

- mechanischem Darmverschluss

- Darmdurchbruch

- Blutungen im Magen-Darm-Bereich

- Epileptikern

- Patienten mit extrapyramidalmotorischen Störungen

Bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu 2 Jahren ist die Anwendung Metoclopramid-haltiger Arzneimittel nicht angezeigt.

Für die Anwendung bei Kindern über 2 bis zu 14 Jahren sind MCP Heumann 10 mg Tabletten aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes nicht geeignet.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte wegen der verzögerten Ausscheidung die Dosis der Funktionsstörung angepasst werden (siehe "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben").

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Metoclopramid sollte während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft und in der Stillzeit nicht angewendet werden, da keine ausreichenden Untersuchungen vorliegen. Im zweiten und dritten Drittel der Schwangerschaft soll Metoclopramid nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.

FO 6. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten	Häufig: mehr als 1 von 100 Behandelten
Gelegentlich: mehr als 1 von 1.000 Behandelten	Selten: mehr als 1 von 10.000 Behandelten
Sehr selten: 1 oder weniger von 10.000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Unter der Anwendung von Metoclopramid können Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Angst und Ruhelosigkeit auftreten.

Gelegentlich kann es zu Hautausschlag kommen.

Das Auftreten von Depressionen und einer Methämoglobinämie wurde sehr selten unter Anwendung von Metoclopramid beobachtet.

Sehr selten wird, vorwiegend bei Kindern, ein dyskinetisches Syndrom beobachtet (unwillkürliche krampfartige Bewegungen, besonders im Kopf-, Hals- und Schulterbereich). Diese Nebenwirkung äußert sich z. B. als Blickstarre nach oben oder zur Seite, Verkrampfung der Gesichts- oder der Kaumuskulatur, Vorstrecken der Zunge, Verkrampfung der Schlund- und Zungenmuskulatur, Schiefhaltung oder Verdrehung des Kopfes und des Halses, Überstrecken der Wirbelsäule, Beugekrämpfe der Arme, selten Streckkrämpfe der Beine. Gegenmittel: Biperiden i. v.

Sehr selten wurden bei älteren Patienten nach Langzeittherapie Parkinsonismus (Tremor, Rigor, Akinese) und Spätdyskinesien beschrieben.

Sehr selten trat unter Metoclopramid-Einnahme ein malignes neuroleptisches Syndrom (charakteristische Zeichen: Fieber, Muskelstarre, Bewusstseins- und Blutdruckveränderungen) auf. Als Sofortmaßnahmen werden empfohlen: Absetzen von MCP Heumann 10 mg Tabletten, Kühlung, Dantrolen und/oder Bromocriptin, ausreichende Flüssigkeitszufuhr.

Nach längerer Anwendung kann es zu einer Prolaktinerhöhung, Gynäkomastie, Galaktorrhoe oder Störungen der Regelblutung kommen; dann ist das Präparat abzusetzen.

Bei Jugendlichen und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, bei denen die Ausscheidung von Metoclopramid eingeschränkt ist, ist besonders auf Nebenwirkungen zu achten und bei deren Auftreten das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Hinweis:

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol und sedierenden Arzneimitteln.

FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Metoclopramid kann die Resorption von anderen Stoffen verändern, z. B. die von Digoxin und Cimetidin vermindern, die von Levodopa, Paracetamol, verschiedenen Antibiotika (belegt für Tetracyclin, Pivampicillin), Lithium und Alkohol beschleunigen bzw. erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metoclopramid und Lithium können erhöhte Lithiumplasmaspiegel auftreten.

Anticholinergika können die Wirkung von Metoclopramid vermindern.

Bei gleichzeitiger Gabe von Metoclopramid und Neuroleptika (wie z. B. Phenothiazine, Thioxanthenderivate, Butyrophenone) können verstärkt extrapyramidale Störungen (z. B. Krampferscheinungen im Kopf-, Hals-, Schulterbereich) auftreten.

Bei gleichzeitiger Gabe von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern kann es ebenfalls zu verstärktem Auftreten von extrapyramidalen Symptomen bis hin zu einem Serotonin-Syndrom kommen.

Die Wirkung von Succinylcholin kann durch Metoclopramid verlängert werden.

FQ 8. Warnhinweise

Keine.

FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 3 – 4-mal täglich 1 Tablette MCP Heumann 10 mg Tabletten (entspr. 3 – 4-mal täglich 10 mg Metoclopramidhydrochlorid) und Jugendliche 2 – 3-mal täglich ½ - 1 Tablette MCP Heumann 10 mg Tabletten (entspr. 2 – 3-mal täglich 5 - 10 mg Metoclopramidhydrochlorid).

Kinder:

Bei Kindern über 2 bis zu 14 Jahren beträgt die Dosierung 0,1 mg Metoclopramidhydrochlorid/kg Körpergewicht als Einzeldosis, die maximale Tagesdosis beträgt 0,5 mg Metoclopramidhydrochlorid/kg Körpergewicht. Dafür stehen besser dosierbare Darreichungsformen (z. B. Lösung) zur Verfügung.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis der Funktionsstörung anzupassen.

Die folgenden Angaben gelten für Erwachsene:

Kreatininclearance bis 10 ml/min:

1-mal täglich 1 Tablette MCP Heumann 10 mg Tabletten (entspr. 10 mg Metoclopramidhydrochlorid).

Kreatininclearance 11 bis 60 ml/min:

1-mal täglich 1 Tablette MCP Heumann 10 mg Tabletten (entspr. 10 mg Metoclopramidhydrochlorid) und 1-mal täglich ½ Tablette MCP Heumann 10 mg Tabletten (entspr. 5 mg Metoclopramidhydrochlorid).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Aszites sollte wegen der verlängerten Eliminationshalbwertszeit die Dosis auf die Hälfte reduziert werden.

FT 11. Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind jeweils vor den Mahlzeiten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) einzunehmen.

Die Dauer der Anwendung von MCP Heumann 10 mg Tabletten richtet sich nach der Grunderkrankung. Im Allgemeinen sind etwa 4 - 6 Wochen ausreichend. Darüber hinaus kann Metoclopramid, wenn erforderlich, in Einzelfällen bis zu 6 Monate angewendet werden.

Hinweis:

Bei längerer Behandlung mit MCP Heumann 10 mg Tabletten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Bewegungsstörungen (siehe "Nebenwirkungen").

FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung

Somnolenz, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Unruhe bzw. Unruhesteigerung, Krämpfe, extrapy­ramidalmotorische Störungen, Störungen der Herz-Kreislauffunktion mit Bradykardie und Blutdruckanstieg bzw. -abfall.

Vereinzelt wurde über das Auftreten einer Methämoglobinämie berichtet.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Antidot: Extrapyramidale Symptome klingen nach langsamer i. v.-Gabe von Biperiden ab. Nach Einnahme hoher Dosen kann zur Entfernung von Metoclopramid aus dem Magen-Darm-Trakt ggf. eine Magenspülung vorgenommen werden bzw. medizinische Kohle und Natriumsulfat gegeben werden.

Überwachung der Vitalfunktionen bis zum Abklingen der Symptome.

FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Anga­ben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Metoclopramid ist ein zentraler Dopamin-Antagonist. Ferner zeigt es eine peripher-cholinerge Aktivität. Zwei Hauptwirkungen können unterschieden werden: 1. ein antiemetischer Effekt und 2. eine beschleunigte Magenentleerung und Dünndarmpassage.

Die antiemetische Wirkung wird über einen zentralen Angriffspunkt am Hirnstamm (Chemorezeptoren-Triggerzone des Brechzentrums), vermutlich durch eine Hemmung dopaminerger Neurone vermittelt.

Die Motilitätssteigerung wird zum Teil ebenfalls von übergeordneten Zentren gesteuert, gleichzeitig spielt aber auch ein peripherer Wirkungsmechanismus über eine Aktivierung postganglionärer cholinerger Rezeptoren und möglicherweise eine Hemmung dopaminerger Rezeptoren des Magens und Dünndarms eine Rolle.

Die unerwünschten Wirkungen bestehen hauptsächlich in extrapyramidalen Symptomen (unwillkürlichen krampfartigen Bewegungen), denen der Dopaminrezeptoren-blockierende Wir­kungsmechanismus von Metoclopramid im ZNS zugrunde liegt.

Bei länger dauernder Anwendung kann es wegen des Ausfalls der dopaminergen Hemmung der Prolaktinsekretion zur Erhöhung der Prolaktinkonzentration im Serum kommen. Galaktorrhoen und Störungen des Menstruationszyklus bei Frauen und Gynäkomastie bei Männern sind be­schrieben; sie bilden sich nach Absetzen der Medikation zurück.

FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte, Hund) geprüft. Das Vergiftungsbild entspricht den unter Punkt 12. "Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel" aufgeführten Symptomen.

b) Chronische Toxizität

Bei subchronischerund chronischerGabe von oralenund intravenösenDosen zeigten sich bei allen Tieren übereinstimmende Vergiftungsbilder: bei Hund und Kaninchen verringerte Futteraufnahme, reduzierte Körpergewichtsentwicklung, Diarrhoe, Leukozytose und Anämie, Erhöhung von LDH und AP, Sedierung, Anorexie; bei der Ratte eine Er­höhung von SGOT, SGPT und Gesamtbilirubin.

Die niedrigste toxische Dosis lag nach chronischer Gabe an Ratte und Hund zwischen 11 - 35 mg/kg; der tödliche Dosisbereich dürfte zwischen 35 - 115 mg/kg per os zu erwarten sein.

Die niedrigste toxische Dosis beim Hund lag zwischen 6 - 18 mg/kg i. v., beim Kaninchen zwischen 2 - 10 mg/kg i. v.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Einer ausführlichen Mutagenitätsprüfung wurde Metoclopramid nicht unterzogen.

Untersuchungen zur Mutagenität von Metoclopramid an 3 Bakterienstämmen (Salmonella) erbrachten keinen Hinweis auf mutagene Eigenschaften.

In einer 77 Wochen-Studie zum tumorerzeugenden Potenzial an Ratten mit oralen Dosen, welche 40fach über der humantherapeutischen Dosis lagen, ließen sich mit Ausnahme einer Erhöhung des Prolaktinspiegels keine weiteren Besonderheiten aufzeigen. Auch konnte bisher weder aus klinischen noch epidemiologischen Studien eine Korrelation zwischen chronischer Anwendung Prolaktin-stimulierender Substanzen und der Mamma-Tumorigenese gefunden werden.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien wurden an drei Tierspezies (Maus, Ratte und Kaninchen) durchgeführt. Bis in den höchsten geprüften Dosisbereich (116,2 bzw. 200 mg/kg oral) ergaben sich keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Eigenschaften.

Dosierungen, die zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels führten, haben bei Ratten reversible Spermatogenesestörungen verursacht.

Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für etwa 200 Mutter-Kind-Paare vor; ca. 130 davon wurden im 1. Trimenon exponiert. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen bei den Neugeborenen beschrieben, jedoch ist das bisher vorliegende Erkenntnismaterial nicht ausreichend, um solche Effekte mit genügender Sicherheit auszuschließen. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen über Metoclo­pramid im Zusammenhang mit Zytostatika liegen nicht vor.

FY 13.3 Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe in nicht-retardierter Darreichungsform wird Metoclopramid schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 30 - 120 Minuten, im Mittel nach ca. 1 Stunde, erreicht. Die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Metoclopramid beträgt im Mittel ca. 60 - 80 %.

Nach oraler Gabe von 10 mg Metoclopramid in nicht-retardierter Darreichungsform wurden bei 6 Probanden maximale Plasmakonzentrationen in Höhe von 42 - 63 ng Metoclopramid/ml bestimmt. Die maximalen Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe können sehr unterschiedlich sein. Dies wird auf den interindividuell variablen "First-pass"-Metabolismus für Metoclopramid zurückgeführt.

Für die Eliminationshalbwertszeit wurden Werte zwischen 2,6 bis 4,6 Stunden ermittelt. Metoclopramid bindet nur geringfügig an Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 2,2 und 3,4 l/kg.

Metoclopramid passiert die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über. Es wird zum einen Teil unverändert (ca. 20 %), zum anderen Teil nach Metabolisierung in der Leber in Konjuga­tion mit der Glucuron- oder Schwefelsäure über die Niere ausgeschieden.

FZ 13.4 Bioverfügbarkeit

Eine 1989/90 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 16 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Werte:

	MCP Heumann 10 mg Tabletten	Referenzpräparat
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-32): ng·h/ml	402,62 + 111,23	397,65 + 101,03
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	58,56 + 18,76	53,74 + 17,43
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	1,14 + 0,67	1,59 + 0,96

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von MCP Heumann 10 mg Tabletten und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

F1 14. Sonstige Hinweise

Risikogruppen:

Schwangerschaft: s. Punkt 5. “Gegenanzeigen”.

Dystonisch-dyskinetische Bewegungsstörungen treten unter der Einnahme von Metoclopramid häufiger bei Patienten unter 30 Jahren auf.

Parkinsonismus tritt bei älteren Patienten häufiger auf.

Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion soll die Dosis den verringerten Ausscheidungsverhältnissen angepasst werden.

F2 15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden!

F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25 °C lagern!

Vor Licht schützen!

Aus der Verpackung entnommenes Arzneimittel nicht längere Zeit direkter Sonnenbestrahlung aussetzen!

16.a Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln

Die Heumann Pharma GmbH hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Dieses Arzneimittel soll daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit seiner Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Tabletten

F5 18. Stand der Information

November 2003

F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Heumann Pharma GMBH NürNberg
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667