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• 02.05.2013   Fachinformation (deutsch)
• 06.07.2012   Fachinformation (deutsch)

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_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

ZUSAMMENFASSUNGDER MERKMALEDESARZNEIMITTELS

1.BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

MedronsäureDRAXIMAGE 10 mg,Kit fürein radioaktives Arzneimittel

2.QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

JedeDurchstechflascheenthält 10 mgMedronsäure. Das Radioisotop ist nichtBestandteil des Kits.

VollständigeAuflistung dersonstigen BestandteilesieheAbschnitt 6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

_{Kit fürein radioaktivesArzneimittel.}

Zur Rekonstitution mit Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung (nicht im Kit enthalten).

Das Arzneimittel ist ein weißer,gefriergetrockneterKlumpen, derzu Pulverzerfällt.

4.KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

NachRekonstitutionmitNatrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung wirddas ArzneimittelbeiErwachsenenundKinderninderKnochenszintigrafiezurDarstellung von Bereichen veränderterOsteogeneseeingesetzt, dieeinhergehen mit:

Neoplasmen:

• Bestimmungdes Tumorstadiums bei Osteosarkom

_{• Nachweis und Beobachtungvon Knochenmetastasen}

Nicht-neoplastischeLäsionen:

• Als Zusatzuntersuchungin derBeurteilung:

• Osteomyelitis

• AvaskuläreNekrose

• Morbus Paget

• Ermüdungsfrakturen, Tibiakantensyndrom

• Screening bei gelockerten oder entzündeten Gelenkprothesen, nachdem eine konventionelleRöntgenaufnahmeerstellt wurde, dienicht eindeutigist

• Morbus Sudeck

• Vitalität von Knochenersatz

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ImFalle einerpositivenKnochenszintigrafie könnenweitere Untersuchungenerforderlich sein,umdasRisikofalschpositiver Ergebnissezuverringern,daBereiche veränderter Osteogenesezwarmit hoherSensitivität, abergeringerSpezifität erfasst werden.

_{4.2 Dosierung undArtderAnwendung}

_Dosierung

Erwachsene: Die optimale Aktivitätder (^99mTc)Technetium-Medronat-Injektionwurde nicht systematisch untersucht. DieinjizierteAktivität kann jenachPatient sowie bildgebendem Verfahrenund System variieren.

DiedurchschnittlicheperintravenöserEinzelinjektionverabreichteAktivitätbeträgt500

MBq(300–740MBq),gemäßEANM-Empfehlung 2003.Ggf.könnenandereAktivitäten gerechtfertigt sein. Gemäß Empfehlungen der Gesellschaft für Nuklearmedizin, SNM

2003, ist bei deutlich adipösen erwachsenen Patienten ggf. eine Aktivität von 11–13

MBq/kg Körpergewichterforderlich.

Neugeborene,Kleinkinder,Kinder undJugendliche:Die optimale Aktivitätbei pädiatrischen Patienten wurde nicht systematisch untersucht. Eine Anwendung bei KindernundJugendlichenmusssorgfältig überdachtwerdenundvonderklinischen NotwendigkeitsowiedemRisiko-Nutzen-Verhältnisin dieserPatientengruppeabhängig gemachtwerden.Die zuverabreichende AktivitätbeiKindernundJugendlichenkannauf GrundlagedesKörpergewichts gemäß folgenderTabelleberechnet werden:

Bruchteilder zuverabreichendenErwachsenen-AktivitätbeiKindern

_{(nachEmpfehlungender ArbeitsgruppePädiatrieder EANM)}

Körpergewicht	% verabreichter Erwachsenen- Aktivität	Gewicht	% verabreichter Erwachsenen- Aktivität	Körpergewicht	% verabreichter Erwachsenen- Aktivität
3 kg	10%	22 kg	50%	42 kg	78%
4 kg	14%	24 kg	53%	44 kg	80%
6 kg	19%	26 kg	56%	46 kg	82%
8 kg	23%	28 kg	58%	48 kg	85%
10 kg	27%	30 kg	62%	50 kg	88%
12 kg	32%	32 kg	65%	52-54 kg	90%
14 kg	36%	34 kg	68%	56-58 kg	92%
16 kg	40%	36 kg	71%	60-62 kg	96%
18 kg	44%	38 kg	73%	64-66 kg	98%
20 kg	46%	40 kg	76%	68 kg	99%

ZurErstellung vonBilderninausreichenderQualitätistbeiKinderneineMinimalaktivität von 20 bis 40 MBq erforderlich.

Patientenab65Jahre:EineeventuelleAnpassung derDosisbeigeriatrischenPatienten wurde nichtsystematischuntersucht.BeiälterenPatientenkönneneine eingeschränkte Nierenfunktion(sieheunten)undverminderteOsteogenesedieAufnahme,Verteilung oder Ausscheidungvon (^99mTc)Technetium-Medronat-Injektionslösungbeeinträchtigen.

PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:Diezu verabreichendeAktivität muss sorgfältig überdachtwerden,dabeidieserPatientengruppeeineerhöhteStrahlenexposition

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möglich ist. Eine eventuell erforderliche Anpassung der Dosis bei Patienten mit eingeschränkterNierenfunktion wurdenicht systematisch untersucht.

PatientenmiteingeschränkterLeberfunktion: EineeventuellerforderlicheAnpassung derDosisbeiPatienten mit eingeschränkterLeberfunktionwurdenichtsystematisch untersucht.Da (^99mTc)Technetium-Medronatnahezuausschließlichüber dieNieren ausgeschiedenwird,istnichtzuerwarten,dasseine eingeschränkteLeberfunktioneine Anpassungderzu verabreichendenAktivität erfordert.

Art derAnwendung

Dieses Arzneimittel muss vorderAnwendungrekonstituiert werden. Dieses Arzneimittel darfausschließlich intravenösinjiziert werden. ZurVorbereitungdes Patienten sieheAbschnitt 4.4.

HinweisezurRekonstitution des Arzneimittels vorderAnwendungsieheAbschnitt 12.

Aufgrund möglicher Gewebeverletzungen ist eine extravasale Injektion dieses radioaktiven Arzneimittels unbedingt zu vermeiden.

Bilderfassung

Bilderfassungsparameterund-verfahrenhängenvonderklinischenFragestellung undden zur Verfügung stehenden Systemenab.DeroptimaleZeitpunktderBilderfassung nach Verabreichung des radioaktiven Arzneimittels wurde nicht systematisch untersucht. Bereits kurznach derInjektion kann (bei dersogenannten 3-Phasen-Szintigrafie)das Szintigramm aufabnormalen Bluteinstrom in den interessierendenSkelettbereich untersuchtwerden.Eineeventuellstattfindendebeschleunigte Aufnahme(Uptake) indie Knochensubstanzkannbereitswenige Minutenspäter nachgewiesenwerden.Gewöhnlich erfolgt dieBilderfassung 2 bis 5 Stunden nachInjektion der(^99mTc)Technetium-Medronat- Lösung.Spätaufnahmen(6bis24Stunden) weiseneinbesseresKnochen-Weichteil- VerhältnisaufundermöglichensoeinebessereBewertung desBeckens,fallsdie Routineaufnahmen 2 bis5 Stunden nach derInjektion durch dieBlasenaktivität beeinträchtigtwaren.Spätaufnahmennach6bis24Stundenkönneninsbesondere bei PatientenmitNiereninsuffizienzoder peripherenKreislaufstörungensowie Patientenmit Harnstauungvon Vorteil sein.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitgegenden Wirkstoffodereinen der inAbschnitt6.1genannten sonstigenBestandteileodereinenderBestandteile desmarkiertenradioaktiven Arzneimittels.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

Osteomyelitis:

ZusätzlichzuanderenbildgebendendiagnostischenUntersuchungenisteinsorgfältiger

AbgleichmitdenErgebnissenderkörperlichenUntersuchung desPatientenobligatorisch. Die Spezifität der Knochenszintigrafie nimmt zu, wenn der Bereich mit erhöhter

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osteoblastischer/osteogener AktivitätauchdenpositivenBefundender körperlichen Untersuchung entspricht,insbesondere,wenndiesmiteinerEntzündung korreliert (Schmerzen,Rötung,Schwellung).DieSpezifitätlässtsichdurchEinbeziehung der Laborbefunde weiter verbessern,d.h.,erhöhteLeukozytenkonzentration,erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit(BSG)odererhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Wenn die klinische FragestellungOsteomyelitisoderInfektionlautet,wirdaußerdemdringend empfohlen,eine Dreiphasenknochenszintigrafie(AufnahmeninderPerfusionsphase, Blutpoolphase undKnochenphase) durchzuführen,die imVergleichzudenüblichen Aufnahmen während derKnochenphaseeinebessereSensitivität und Spezifität aufweist.

Screening bei gelockertenoderentzündetenProthesen:

Vor der Indikation für eine Knochenszintigrafie muss eine enge Korrelation des

SchmerzverlaufsdesPatienten,der körperlichenUntersuchungunddemZeitpunktder Operationsichergestelltsein.InderdirektenpostoperativenPhasebiszu mehrereMonate nachdemEingriff istbeider Diagnose einergelockertenoderentzündetenProthese Vorsichtgeboten.WiebeiallenKnochenszintigrafien,diezurFeststellung von Entzündungen oderOsteomyelitisdurchgeführtwerden,isteine Dreiphasenknochenszintigrafiedringend angeraten.

Nachweis undBeobachtung vonKnochenmetastasen:

DerklinischeVerlaufunddiePatientenanamnesemüssenkorrelieren.Esistbekannt,dass

dieSensitivitätfürosteogene/osteoblastischeAktivitäthochist, währenddieSpezifitätfür die Diagnose einer bestimmtenErkrankunggeringer ist,wennkeine korrelierenden Informationenüber denPatientenoderBefundeanderer diagnostischer oder körperlicher Untersuchungenvorliegen.AberimFalleeinespositivenSzintigrammsistdieSpezifität fürdiegenerelleosteoblastischeAktivität mit derSensitivität vergleichbar.

Die Einzelphoton-Knochenszintigrafie isteine hochsensitive diagnostische Methode zur Beurteilung vonKnochenmetastasen,liefertaberauchkeineabsolutsicherenErgebnisse. Ein negatives Untersuchungsergebnis in Abwesenheit klinischer Symptome wie SchmerzenoderandererRöntgen- oder CT-Befunde istmitsehr hoherWahrscheinlichkeit tatsächlichnegativ.AberimFallefokussierter,nichtarthritischer Knochenschmerzensind weiterepositiveBefundederBildgebung (lytischeodersklerotischeKnochenveränderung oderPET mit entsprechendem Radiopharmakon,wenn verfügbar)hilfreich.

HINWEIS:FüreineKnochen-PET mit 18F-Natriumfluoridgelten diegleichen Einschränkungen bei Läsionen mit osteoklastischer Dominanz, und auch die ÜberlegungenzurSpezifität sind bei dieserTechnik angebracht.

ImZeitraumnacheinerStrahlentherapie,der insbesondere nachonkologischenTherapien mehrereMonatelang seinkann,istbeieinerKnochenszintigrafieVorsichtgeboten.In diesemZeitraummusseineerhöhteIntensitätinvorhandenenLäsionennichtunbedingt aufeinenKrankheitsfortschrittodereinefehlgeschlageneTherapiehindeuten,sondern kanneine SchubreaktionaufgrundeineserwünschtenosteoblastischenReparaturprozesses nacherfolgreicherBehandlung darstellen.Esistempfehlenswert,nichtnuraufgrundeiner erhöhtenIntensitätimSzintigrammvoneinerVerschlimmerungderKnochenmetastasen auszugehen, sondern dies mit klinischen Befunden zu korrelieren und eine weitere

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Knochenszintigrafie–entwedereineSzintigrafiemitMethylendisphosphonatoderein

18F-Natriumfluorid-PET –durchzuführen.Wennallerdingsunter denobengeschilderten Umständenzusätzliche neue Knochenläsionenfestzustellensind,istdieseinArgumentfür einFortschreitenderKnochenmetastasen.Abersolche Hinweise aufKrankheitsfortschritt (neueLäsionen)könnenauchinFällenderBesserung auftreten,wenneinefokussierte Bestrahlung einzelnerLäsionen stattgefunden hat.

Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen undanaphylaktischem Schock.

BeiAuftreteneinerÜberempfindlichkeitsreaktionistdieAnwendung desArzneimittels umgehendabzubrechenund,fallserforderlich,eineintravenöseBehandlungeinzuleiten. DaimNotfalleinesofortigeBehandlung erforderlichist,müssenallenotwendigen ArzneimittelundmedizinischenSysteme wieTrachealtubusundBeatmungsgerätund Personal aufAbrufzurVerfügungstehen.

IndividuelleNutzen-Risiko-Abwägung:

BeijedemPatientenmussStrahlenexposition durchdenwahrscheinlichenNutzenzu rechtfertigensein.Dabeimussdie AktivitätinjedemFallsogewähltwerden,dassdie resultierendeStrahlendosissogering wiemöglichist,aberdennochdiediagnostische Bildgebungermöglicht.

EingeschränkteNieren-/Leberfunktion

Die zu verabreichende Aktivität muss sorgfältig überdacht werden, da bei dieser

_{PatientengruppeeineerhöhteStrahlenexpositionmöglich ist.}

Kinderund Jugendliche

InformationenüberdenEinsatzbeiKindernundJugendlichensieheAbschnitt4.2oder

5.1.Esistzuberücksichtigen,dassdieeffektiveDosisproMBqbeiKindernhöheristals bei Erwachsenen(sieheAbschnitt 11).

Bei Knochen im Wachstumsalter ist die relativ höhere Strahlenbelastung der

_{Wachstumsfugen besonders zu berücksichtigen.}

VorbereitungdesPatienten

VorderUntersuchungistaufausreichendeHydrationdesPatientenzuachten.Inden erstenStundennachderUntersuchung solltederPatientzurReduzierung der Strahlenbelastungmöglichst häufigdieBlaseleeren.

DiePatientensolltenermutigtwerden,vielzutrinkenundsooft wiemöglichWasserzu lassen,umdieStrahlenbelastung derBlasezuverringern,insbesonderenachhohen Aktivitäten,beispielsweiseimRahmen einerradioaktivenTherapie.Patienten mit ProblemenbeiderBlasenentleerung solltenacheinerVerabreichung vonhoherAktivität ein Blasenkathetergelegtwerden.

Umeine AnreicherungdesTracersinder Muskulatur zuvermeiden,solltengrößere AnstrengungenunmittelbarnachderInjektionundbisnachderErstellung eines zufriedenstellenden Szintigramms unterbleiben.

NachderUntersuchung

DerengeKontakt zu Kleinkindern und Schwangeren muss eingeschränktwerden.

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Vorsichtsmaßnahmen bzgl. derUmweltgefahren sieheAbschnitt 6.6.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

EswurdenmöglicheWechselwirkungenbeschrieben.BeiEinnahme eisenhaltiger Verbindungen,akuterAnwendung vonDiphosphonaten,verschiedenenZytostatikaund Immunsuppressiva, aluminiumhaltigen Antazida, Röntgenkontrastmitteln, Antibiotika, Entzündungshemmern,Kalziumgluconat-InjektionenoderHeparin-Kalziumund γ- AminocapronsäurewurdeeineerhöhteAnreicherung desRadiotracersaußerhalbder Knochen beobachtet.

Da Etidronat die Aufnahme von Medronat in den Knochen hemmt, sollte eine

KnochenszintigrafieentwedervorderAnwendungvonEtidronatoderfrühestens2bis4

Wochen nach Anwendungdurchgeführt werden.

Kinderund Jugendliche

Studien zurErfassungvon Wechselwirkungen wurden nurbei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, SchwangerschaftundStillzeit

GebärfähigeFrauen

BeigebärfähigenFrauenistvor derAnwendungradioaktiver Arzneimitteleine Schwangerschaftgrundsätzlichauszuschließen.BeiFrauenmitverspäteterMenstruation isteine Schwangerschaftanzunehmen,bisdasGegenteilbewiesenist.Wenndie Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht (Periode ausgeblieben oder sehr unregelmäßig),sindalternative Untersuchungsmethoden,die auf ionisierende Strahlung verzichten, in Betracht zu ziehen.

Schwangerschaft

UntersuchungenmitRadionuklidenanSchwangerenführenzwangsläufig zueiner Strahlenbelastung desFötus.SolcheUntersuchungensolltenwährendeiner Schwangerschaftnurdurchgeführtwerden,wennsiezwingenderforderlichsindundder zu erwartendeNutzen das Risiko fürMutterund Fötus übersteigt.

Basierendauf veröffentlichtenStudienführtdieInjektionvon500MBq (^99mTc)Technetium-MedronatbeiPatientinnenmitnormalemUptake zueinerAufnahme von3,15mGy imUterus.BeiPatientinnenmithohemKnochenuptakeund/oderstark beeinträchtigterNierenfunktionverringertsichdiese Dosisauf1,45mGy.Veröffentlichte Berichte über Untersuchungen bei schwangeren Patientinnen nannten eine

Strahlenbelastung desFötusvon2,6bis4,6µGy/MBq(1,3bis2,3mGy/500MBq). Dennochwirdvoneiner AnwendungvonMedronsäureDRAXIMAGEwährendder Schwangerschaftabgeraten,esseidenn,einesolcheUntersuchung istzwingend erforderlich.

Stillzeit

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

ImHinblickaufdenAktivitätsübertrittindie MuttermilchistvorAnwendungeines radioaktivenArzneimittelsbeieinerstillendenMutterzuprüfen,obdie Untersuchungauf einen angemessenenZeitpunktnach demAbstillen verschobenwerden kann bzw. ob das optimaleradioaktiveArzneimittel fürdieseUntersuchung gewählt wurde.

Ist dieAnwendung einesradioaktiven Arzneimittels unerlässlich, sollteeineStillpausevon

12 Stunden eingelegt und dieabgepumpteMuttermilch entsorgt werden.

DerengeKontakt zu Kleinkindern muss in diesem Zeitraum eingeschränkt werden.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

_{DiefolgendeTabellegibt an, wiedieHäufigkeiten in diesem Abschnitt definiert sind:}

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig ( ≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen desImmunsystems:

Sehrselten:Überempfindlichkeitsreaktionen,Vaskulitis,mitErythemamultiformeeinhergehende

Symptome, lebensbedrohlicheAnaphylaxie, 8bis48 Stunden nach derAnwendung

Erkrankungen desNervensystems:

Sehrselten:Kopfschmerz

Gefäßerkrankungen:

_{Sehrselten:Blutdruckabfallund Hypotonie-Symptome,kutaneVasodilatation}

Erkrankungen derAtemwege, desBrustraums undMediastinums:Sehrselten:Husten

Erkrankungen desGastrointestinaltrakts:Sehrselten:Übelkeit, Erbrechen

Leber-und Gallenerkrankungen:Sehrselten:Ikterus

Erkrankungen derHautund des Unterhautzellgewebes:

Sehrselten:lokalbegrenzterodergeneralisierterHautausschlagmiteinhergehendemJuckreizund

Hautirritationen.GewöhnlichtratendieseReaktionenmehrereStundennachderInjektionaufund

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

klangen nach bis zu 48 Stunden ab. Die Behandlung mit nicht sedierend wirkenden H1- Antihistaminikawirdempfohlen.

Ödemean den Extremitäten

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen:Sehrselten:Schüttelfrost,Arthralgie,Myalgien

Erkrankungen derNieren und Harnwege:Sehrselten:Oligurie

Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden amVerabreichungsort:Sehrselten:Fieber, Unwohlsein

Andere Beschwerden:

EineExpositionionisierenderStrahlenkannKrebsauslösenundzurEntwicklung von Gendefektenführen.DieStrahlendosisbeieinertherapeutischenExpositionkannzueiner höherenKrebsinzidenzundMutationenführen.Esmuss inallenFällensichergestellt werden,dassdasStrahlenrisikogeringer alsdasKrankheitsrisikoist.Die effektive Dosis beieinemPatientenmiteinemGewichtvon70kg beträgt2,85mSv,wenn dieempfohlene Aktivitätvon500 MBqverabreichtwird.DeswegenistdieWahrscheinlichkeitfürdas Auftreten dieserunerwünschten Ereignissegering.

4.9 Überdosierung

ImFalleeinerÜberdosierung derRadioaktivitätdurch(^99mTc)Technetium-Medronat- InjektionslösungsollteeinezuhoheStrahlenexpositiondurchgesteigerteAusscheidung desRadionuklids(forcierte Diurese undhäufigeBlasenentleerungen) reduziertwerden. Hierbei kannes hilfreichsein, dieeffektiveverabreichteDosis zu schätzen.

_{5.PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN}

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe: Radiodiagnostika; Skelett; (^99mTc)Technetium- Verbindungen, ATC-Code: V09BA02

PharmakodynamischeWirkungen

BeiAnwendung inüblicherDosiszeigtMedronsäureDRAXIMAGE10mg keineklinisch und/oderanalytisch nachweisbaren pharmakodynamischen Wirkungen.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Innerhalb von 3 Minuten nachInjektion von(^99mTc)Technetium-Medronatsind die Aufnahme der AktivitätimWeichteilgewebe sowie eine AnreicherungindenNieren nachweisbar.ImVerlaufderfortschreitendenClearance ausdiesenKompartimentenwird einezunehmendeKonzentrationderAktivitätimSkelettsystembeobachtet,zunächstin denBereichenderLendenwirbelsäuleunddesBeckens.DieBlut-Clearanceerfolgtin3

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

Phasen:1-schnellePhase(t_1/2=3,5Min.),2–mittelschnellePhase(t_1/2=27Min.)und3

^{–langsamePhase(t}_1/2 ^{=144Min.).WährendderschnellenPhasegehtdieradioaktive}

SubstanzvomBlutkreislaufindasextravasaleSystemüber,währenddermittlerenPhase

_{erfolgt die Aufnahme im Skelett. Die langsame Phase geht wahrscheinlich mit der}

Freigabeder(^99mTc)Technetium-Medronat-Verbindungauseinem Proteinkomplexeinher.

Etwa50%derinjizierten Aktivität lagertsich imSkelett ab.EineStundenachInjektion ist diemaximaleAktivitätsanreicherungimKnochenerreicht.DieserWertbleibtnahezu72

Stundenlang konstant.UngebundeneKomplexeimKreislaufwerdenüberdieNieren ausgeschieden.Dortwirdetwa 20MinutennachInjektionderAktivitätshöchstwert gemessen.Beinormaler Nierenfunktionsindnachca.1Stunde etwa 32% der ungebundenenVerbindungenüberdenHarnausgeschiedenworden,nach2Stunden47,5

%undnach6Stunden60%.ImRahmenderempfohlenenAktivitätsdosishatdie Menge derPhosphonatekeinenEinflussaufdenAusscheidungsprozess.DieAusscheidungüber den Darm ist zu vernachlässigen.

Die Konzentration im Knochen ist abhängig von Blutzirkulation und Grad der Osteogenese.BeigesundenPatientenwurdeeineGanzkörperretentionvon31,6±5 % gemessen.BeiPatientenmiteiner beträchtlichenAnzahlvonMetastasen38,2±7%,bei primärem Hyperparathyreoidismus 49 ± 11 %und bei Osteoporose45 %.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

Präklinische Effekte beiintravenöserInjektiondesMedronat-Komplexeswurdennur nach Expositionenbeobachtet,die ausreichendüberder maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen.DiewiederholteInjektion vonDiphosphonaten in sehrhoher Dosiskann zu Mineralisationsstörungenführen. Mutagenitätsstudien undLangzeitstudien zur Karzinogenesewurden nicht durchgeführt.

6.PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

4-Aminobenzoesäure Zinn(II)-chlorid-Dihydrat Salzsäure1N (zurpH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zurpH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Fürdie(^99mTc)-MarkierungwährendderBildung des(^99mTc)methylendisphosphonat- Komplexesisteine Zinn-II-Komponente erforderlich.Oxidverbindungeninder (^99mTc)pertechnetat-Lösungkönnen dieReaktionbeeinträchtigen.

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

DasArzneimitteldarf,außermitdenunterAbschnitt12aufgeführten,nichtmitanderen

Arzneimitteln vermischt werden.

6.3 DauerderHaltbarkeit

2 Jahre

Nach Rekonstitution: 12 Stunden

Nach Rekonstitution: Nicht über25 °Clagern. Nicht im Kühlschrank lagernodereinfrieren.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung Gefriergetrocknetes Pulver: Nicht im Kühlschranklagern odereinfrieren. Lagerungsbedingungen des radioaktiv markiertenArzneimittels sieheAbschnitt 6.3. Das Arzneimittel muss unterLuftausschlussgelagert werden.

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss unter Einhaltung der nationalen

VorschriftenfürradioaktiveMaterialien erfolgen.

6.5 ArtundInhaltdes Behältnisses

EineDurchstechflascheenthält 13,33 mgPulver.

Mehrdosen-Durchstechflasche aus Typ IGlas, 10 ml, mit Butylgummistopfen Typ I. Medronsäure DRAXIMAGE 10 mg ist lieferbar in Kartons à 5, 10, 30, oder 100

Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweisenicht allePackungsgrößen in den Verkehrgebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

_Handhabung

_{AllgemeineWarnhinweise}

Die unbeabsichtigte oder versehentliche subkutaneInjektionvon(^99mTc)Technetium- Medronatistzuvermeiden,da (^99mTc)Technetium-Diphosphonatenachweislich perivaskuläreEntzündungen verursachen können.

Diesesradioaktive ArzneimitteldarfnurvonautorisiertenPersonenindafürbestimmten klinischen Einrichtungen entgegengenommen,gehandhabt undangewendet werden. Annahme,Lagerung,Verwendung,TransportundEntsorgung unterliegenden Bestimmungenund/oder denentsprechendenZulassungender zuständigenörtlichen Behörden.

Radioaktive ArzneimittelmüssenvomAnwendersohergestelltwerden,dasssowohldie Strahlenschutzbestimmungenalsauchdie pharmazeutischenQualitätsanforderungen eingehalten werden. GeeigneteaseptischeVorkehrungen müssengetroffenwerden.

DerInhaltderDurchstechflaschenistnurfürdieZubereitung von(^99mTc)Technetium- Medronat-Injektionenzuverwendenunddarf demPatientenkeinesfallsdirektverabreicht werden, ohnedass vorherdieZubereitungerfolgt ist.

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

HinweisezurRekonstitution des Arzneimittels vorderAnwendungsieheAbschnitt 12. Wenn während der Zubereitung dieses Produkts die Integrität der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darfes nicht benutzt werden.

DieVerabreichungmusssodurchgeführtwerden,dassdasKontaminationsrisikodurch dasArzneimittelunddieStrahlenbelastung fürdenAnwendermöglichstgeringist.Eine geeigneteAbschirmungist unerlässlich.

VorderZubereitung istderInhaltdesKitsnichtradioaktiv.Abernachdemdie Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung hinzugefügtwurde,musseinegeeignete Abschirmungdes rekonstituierten Präparats aufrechterhalten werden.

DieAnwendung vonradioaktivenArzneimitteln stelltein RisikofüranderePersonen durchdieexterneStrahlenbelastung sowiedurchdieKontaminationvon verschüttetem Urin, Erbrochenem,etc.dar. Vorkehrungen zumStrahlenschutzmüssen entsprechend den nationalen Anforderungen getroffenwerden.

DurchdiesesPräparatwerdendie meistenPatienteneiner relativhohenStrahlendosis ausgesetzt.DieVerabreichung vonMedronsäureDRAXIMAGEkannbeträchtliche Umweltgefahren mit sich bringen. Dies kann jenach verabreichterAktivität ein Problem für die direktenAngehörigendesbehandeltenPatientenoder für die Allgemeinbevölkerungsein.

EntsprechenddennationalenAnforderungenmüssenangemessene Vorsichtsmaßnahmen bezüglichder vomPatientenausgehendenAktivitätgetroffenwerden,umeine Kontamination zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.INHABERDERZULASSUNG

_{DRAXIMAGE (UK)Limited}

125 Old Broad Street, 26^thfloor, London, EC2N 1AR

Vereinigtes Königreich

DiagnosticImagingLimited (DIL) Elkington Lodge

Welford

NorthamptonshireNN6 6HE VereinigtesKönigreich

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

[Deutschland:] 71243.00.00

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

9.DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum derErteilungderZulassung: [Deutschland:] 21. April 2008

Datum derletzten VerlängerungderZulassung: 27. November2011

10. STANDDERINFORMATION

03/2013

11. DOSIMETRIE

Technetium(^99mTc)wirdmithilfe eines(⁹⁹Mo/^99mTc)-Generatorshergestelltundzerfällt unter Abgabe vonGammastrahlungmiteinermittlerenEnergievon140keVineiner Halbwertszeitvon6,02StundenzuTechnetium(⁹⁹Tc),dasangesichtsseiner langen Halbwertszeit von 2,13x10⁵ Jahren quasi als stabil angesehen werden kann.

Die effektive Dosis (E) der (^99mTc)Technetium-Medronat-Injektionslösung beträgt bei

Frauen0,00619mSv/MBqundbeiMännern0,00475mSv/MBq.DieüblicheAktivitätvon

8MBq/kg fürErwachseneresultiertbeieinererwachsenenFraumit70 kg Körpergewicht ineinereffektivenDosisvon3,5mSv,bei einemerwachsenenMannmit80kg Körpergewicht in einereffektiven Dosis von 3,0mSv.

_{EffektiveDosisbeiErwachsenen}

D (M	osis Bq/kg) E (mSv/MBq)	Körpergewicht	E (mSv)
Frauen	8 0.00619	70	3.47
Männer	8 0.00475	80	3.04

_{EffektiveDosis(mSv/MBq) beiKindern}

0	1 Jahr	5 Jahre	10 Jahre	15 Jahre
0.0631	0.0263	0.0142	0.00904	0.0059

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit hoher

KnochenaufnahmefälltdieeffektiveDosisproMBqhöheraus.

ZielorganistdieKnochenoberfläche(0,063mGy/MBq).Beieiner verabreichtenAktivität von600MBqbeträgtdieStrahlenbelastungderKnochenoberfläche37.8mGy.

KritischesOrganistdieBlasenwand(0,048mGy/MBq).Beieiner verabreichtenAktivität von600MBqbeträgtdieStrahlenbelastungderBlasenwand28.8mGy.

DieDosimetriedatenindernachfolgendenTabellewurdeninÜbereinstimmung mitder Veröffentlichung Nr.80derICRP(InternationaleKommissionfürStrahlenschutz,1999) berechnet.

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

_{Strahlenbelastung:}^99m_{Tc-PhosphatundPhosphonat(mGy/MBq)}

Aufgenommene Dosis pro Einheit verabreichter Aktivität (mGy/MBq) Organ Erwachsener 15 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 1 Jahr

Blasenwand 0,048 0,060 0,088 0,073 0,13

Blutbildendes Knochenmark 0,0092 0,01 0,017 0,033 0,067

Brust 0,00071 0,00089 0,0014 0,022 0,0042

Gallenblase 0,0014 0,0019 0,0035 0,0042 0,0067

Gehirn 0,0017 0,0021 0,0028 0,0043 0,0061

Haut 0,0010 0,0013 0,0020 0,0029 0,0055

Herz 0,0012 0,0016 0,0023 0,0034 0,0060

Knochenoberflächen 0,063 0,082 0,13 0,22 0,53

Leber 0,0012 0,0016 0,0025 0,0036 0,0066

Lunge 0,0013 0,0016 0,0024 0,0036 0,0068

Magen-Darm-Trakt Magenwand 0,0012 0,0018 0,0025 0,0035 0,0066 Dünndarm 0,0023 0,0029 0,0044 0,0053 0,0095 Kolon 0,0027 0,0034 0,0053 0,0061 0,011 Oberer Dickdarm 0,0019 0,0024 0,0039 0,0051 0,0089 Unterer Dickdarm 0,0038 0,0047 0,0072 0,0075 0,013

Milz 0,0014 0,0018 0,0028 0,0045 0,0079

Muskelgewebe 0,0019 0,0023 0,0034 0,0044 0,0079

Nebennieren 0,0021 0,0027 0,0039 0,0058 0,011

Nieren 0,0073 0,0088 0,012 0,018 0,032

Ösophagus 0,0010 0,0013 0,0019 0,0030 0,0053

Ovarien 0,0036 0,0046 0,0066 0,0070 0,012

Pankreas 0,0016 0,0020 0,0031 0,0045 0,0082

Schilddrüse 0,0013 0,0016 0,0023 0,0035 0,0056

Testikel 0,0024 0,0033 0,0055 0,0058 0,011

Thymus 0,0010 0,0013 0,0019 0,0030 0,0053

Uterus 0,0063 0,0076 0,012 0,011 0,018

Sonstige Organe 0,0019 0,0023 0,0034 0,0045 0,0079

Effektive Äquivalenzdosis (mSv/MBq) 0,0057 0,0070 0,0110 0,0140 0,0270

BeiMedronsäure DRAXIMAGEbeträgtdie Effektivdosisausder verabreichtenAktivität von 500 MBq (^99mTc)Technetium-Medronat2.85mSv (beieinemKörpergewichtvon 70 kg).

DieStrahlenbelastungdes Zielorgans (Knochenoberfläche)beträgt 31.5 mGy/500 MBq. Bei einer verabreichten Aktivität von 500 MBq beträgt die Strahlenbelastung des

^{Zielorgans (Knochenoberflächen)31.5mGy/500MBq unddietypischeStrahlenbelastung}

des kritischen Organs (Blasenwand)24,0 mGy/500 MBq.

12. ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

WiebeijedemArzneimittelgilt:WennwährendderZubereitungdiesesProduktsdie

IntegritätderDurchstechflaschebeeinträchtigtwird, darfes nichtbenutztwerden.

VorRekonstitutionistdieDurchstechflascheaufRisseund/oder geschmolzenes Lyophilisat oder andere Anzeichenzuuntersuchen,die aufeinenVerlust des Druckdifferenzials (innerhalb/außerhalbderDurchstechflasche)hindeuten.

_{DerInhaltderDurchstechflaschedarfnichtmitLuftinKontaktkommen.}

Zubereitung

HINWEIS: SämtlicheVerfahrensindunter aseptischenBedingungenundden üblichen SicherheitsvorkehrungengemäßStrahlenschutzbestimmungen(geeignete Abschirmung) durchzuführen. Während der nachfolgend beschriebenen Zubereitung sindwasserdichteHandschuhezutragen.

_{Zubereitungder(}^99m_{Tc)Technetium-Medronat-Injektion:}

a) Entfernen Sie die Schutzkappe vom Gummistopfen der Durchstechflasche und desinfizierenSiedenGummistopfenmit Alkoholodereinemgeeigneten bakteriostatischen Mittel.

b)Setzen Sie die Durchstechflasche in einen geeigneten Abschirmbehälter aus Blei (Wandstärke mindestens 3,175 mm) mit passendem Bleideckel. Mit einer abgeschirmtenSpritze 2bis10mldersterilen,pyrogenfreien Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösungentnehmen.

(20 bis 500	mCi) Natrium(99mTc)pertechnetat-Injektionslösung in	die
Durchstechflasche	geben. Natrium(99mTc)pertechnetat-Injektionslösungen,	die

_{c)MiteinerabgeschirmtenSpritzeunteraseptischenBedingungen740bis18.500MBq}

Oxidationsmittel enthalten, sind nicht geeignet

d)Setzen Sie den Bleideckel auf den Abschirmbehälter und schwenken Sie die abgeschirmte Durchstechflasche,bisalle Bestandteile vollständiggelöstsind.Die Lösungmuss klarund frei von Partikeln sein.

e)MessenSiedieAktivitätdesPräparatsineinemgeeignetenDosiskalibratorundtragen SiedieMessdatenaufdemEtikettmitdem Strahlensymbolein.BefestigenSiedas Etikett an derDurchstechflasche.

f)VorAnwendungderfertiggestelltenLösungmussdieradiochemischeReinheitdes

Präparats bestimmt werden. Siemuss mindestens 95 %betragen.

g)DieLösungistunteraseptischenBedingungenmiteinerabgeschirmten,sterilenSpritze undNadelzuentnehmen.DieDurchstechflaschendürfendabeinichtbelüftetwerden,

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

dasieStickstoffenthalten.BeiwiederholterEntnahmedaraufachten,dassmöglichst keineLuft einströmt.

h)DiemarkierteInjektionslösungnichtüber25°Clagern.NichtimKühlschranklagern odereinfrieren.DiemarkierteLösung innerhalbvon12Stundenverbrauchen.Während diesesZeitraumsmussdie Durchstechflasche ineinergeeignetenBleiabschirmung aufbewahrt werden.

NachderRekonstitutionmitNatrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung liegtderpH- Wert derLösungzwischen 6,5 und 7,5.

Qualitätskontrolle

ImFolgendenwirddieDurchführung einerDünnschichtchromatografiebeschrieben. Schritte hundibeschreibenzweiVerfahren.EinVerfahrenbestimmtquantitativdasfreie Pertechnetat ineinerMischung auscheliertem und reduziertem Technetium, das andere VerfahrenbestimmtquantitativdasreduzierteTechnetiumineinerMischung aus cheliertemTechnetiumundPertechnetat.Folgende Materialiensindfür die Dünnschichtchromatografie(TLC-Verfahren)erforderlich:

StationärePhase:ITLC-SG

LaufmittelA:136mg/mlNatriumacetatlösungzurquantitativenBestimmungvon reduziertem Technetium

Laufmittel B: Methylethylketon zurquantitativenBestimmungdes Pertechnetatanteils

a) Geben Sie 1 ml des erforderlichen Laufmittels in einen 18 mm x 150 mm Reagenzglas.VerschließenSie dasReagenzglasundlassenSie die Atmosphäre zur Sättigung1 Minutelang ruhen.

b)EntnehmenSie mithilfeeinerSpritze einenTropfen(ca.0,02ml)derradioaktiven Lösung.BringenSie1cmvomRandeinesTrägerstreifensvon1cmx10cmeine BleistiftmarkierungalsStartlinie an.GebenSiedenTropfendirektaufdie Startlinie. Diesgelingtproblemlosmit einerStandard-Tuberkulinspritze,1ml,mit 25-Gauge- Nadel.EntsorgenSieNadelundSpritze nachdemGebrauch.Anstelle einer Tuberkulinspritze,kannaucheine 20MikroliterEinmal-Mikropipette (z.B.Fisher Scientific21-164-2D)verwendet werden.

c) Trocknen Sie den Tropfen unmittelbar nach Auftragen vorsichtig mit Stickstoff.

KeineDruckluft verwenden, dadies zurBildungvon Pertechnetatführt.

d) Zur Entwicklung des Chromatogramms stellen Sie den Trägerstreifen mit der Startlinieindas ReagenzglasmitdemLaufmittel.VerschließenSiedasReagenzglas. DasReagenzglasmussaufrechtstehen,idealerweise ineinemgeeignetenStänder.Die Entwicklungdes Chromatogramms dauert etwa10Minuten.

e) Sobald die Laufmittelfront das obere Streifenende erreicht hat, nehmen Sie den

TrägerstreifenmiteinerPinzetteausdemReagenzglasundlassenihntrocknen.Dazu

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

kannderStreifenbeiZimmertemperaturmitderradioaktivenSeite nachobenaufeine nichtporöseEinmalunterlagegelegt werden.

f) DieNatriumacetatlösung(136mg/ml)trenntquantitativdasreduzierte^99mTcO₂,das beiderStartlinie Rf= 0verbleibt,vomgebundenenundfreien^99mTcO₄^-,daszurFront (Rf=0,85-1,0)wandert.

g) DasMethylethylketontrenntquantitativdasfreiePertechnetat^99mTcO₄^-,daszurFront (Rf = 0,85-1,0) wandert,vomdengebundenenundreduziertenFraktionenaufder Startlinie.

h) VerfahrenA -Ermittelt den quantitativen Anteil an reduziertem Technetium unter

VerwendungeinerNatriumacetatlösung(136 mg/ml).

SchneidenSie denStreifenetwa3cmvonderStartlinie entferntdurch.Kennzeichnen SiedaskürzereStückals AbschnittI,daslängereStückalsAbschnittII.Analysieren Sie die AbschnitteineinemgeeignetenSystemundberechnenSie denprozentualen Anteil an reduziertem Technetium wiefolgt:

_{ModulI –Verwaltungsinformationen}

k) DieradioaktivenStreifenmüssen48Stundengelagertwerden,bevorsieals nichtradioaktiver Abfall entsorgt werden dürfen. Die verwendeten chromatografischenLaufmittel sind entsprechendzu handhaben.

<AusführlicheInformationen zu diesem Arzneimittel sind aufdenInternetseiten der

EuropäischenArzneimittel-Agenturhttp://www.ema.europa.eu/ verfügbar>.