Document: 22.07.2005   Fachinformation (deutsch) change

• 18.08.2011   Fachinformation (deutsch)
• 22.07.2005   Fachinformation (deutsch)

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Medyn^®forte Kapseln

2. Qualitative und quantitative ZUSAMMENSETZUNG

1 Hartkapsel enthält:

Cyanocobalamin (Vitamin B₁₂) 0,5 mg

Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B₆) 25 mg

Folsäure 2,5 mg

Hilfsstoffe siehe unter 6.1

3. Darreichungsform

Hartkapsel

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Nachgewiesener, kombinierter Mangel an Vitamin B₆, B₁₂und Folsäure, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann.

Es soll täglich eine Hartkapsel eingenommen werden

Art und Dauer der Anwendung

Über die Therapiedauer entscheidet der behandelnde Arzt.

Megaloblasten-Anämie infolge eines isolierten Vitamin B12-Mangels (z.B. infolge Mangels an Instrinsic-Faktor), isolierter Folsäure-Mangel.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Bei langfristiger Einnahme von Tagesdosen über 50 mg Pyridoxinhydrochlorid sowie bei kurzfristiger Einnahme von Dosen im Grammbereich wurden periphere sensorische Neuropathien beobachtet. Beim Auftreten von Anzeichen einer peripheren sensorischen Neuropathie (Paraesthesien) ist die Dosierung zu überprüfen und das Medikament ggf. abzusetzen.

Therapeutische Dosen von Pyridoxinhydrochlorid können die Wirkung von L-Dopa abschwächen. Es bestehen Wechselwirkungen mit INH, D-Penicillamin, Cycloserin und Hydralazin.

Die enterale Resorption von Folsäure ist verringert bei gleichzeitiger Gabe von Primidon, Diphenylhydantoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Valproat, Sulfasalazin, hormonalen Antikonzeptiva sowie Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat, Trimethroprim, Pyrimethamin und Triamteren.

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Medyn^®forte Kapseln in der Schwangerschaft vor. Die empfohlene tägliche Zufuhr in Schwangerschaft und Stillzeit beträgt für Vitamin B₁₂4 µg, für Vitamin B₆2,4-2,6 mg und für Folsäure 600 µg und sollte durch eine ausgewogene Ernährung sichergestellt werden. Systematische Untersuchungen zur Anwendung von Vitamin B₁₂, B₆und Folsäure in Dosierungen oberhalb des angegebenen Tagesbedarfs (wie in diesem Präparat enthalten) liegen nicht vor (siehe auch 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Eine Anwendung dieses Präparates während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte daher nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt entschieden werden.

Die Vitamine B₁₂, B₆und Folsäure gehen in die Muttermilch über.

Keine bekannt.

Vitamin B₆: Im angegebenen Dosisbereich für die Therapie eines Vitamin B₆-Mangels sind keine Nebenwirkungen bekannt. Tagesdosen über 50 mg können eine periphere sensorische Neuropathie hervorrufen (s. Warnhinweis).

Folsäure: Durch Folsäure kann es bei der Gabe hoher Dosen selten zu gastrointestinalen Störungen, Schlafstörungen, Erregung und Depression kommen. In Einzelfällen können nach der Einnahme von Folsäure Allergien auftreten.

Vitamin B₁₂: In Einzelfällen wurde über Akne, ekzematöse und urtikarielle Arzneimittelreaktionen sowie über anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Sehr selten besteht die Gefahr eines allergischen Schocks.

Im äußerst seltenen Fall des allergischen Schocks sind die notwendigen allgemeinen Notfallmaßnahmen zu ergreifen. In Fällen von leichten Unverträglichkeitsreaktionen genügt das Absetzen von Medyn^®forte Kapseln.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Vitamin B₆ist in seiner phosphorylierten Form (Pyridoxal-5‘-phosphat, PALP) das Coenzym einer Vielzahl von Enzymen, die in den gesamten nicht-oxidativen Stoffwechsel der Aminosäuren eingreifen. Sie sind durch Decarboxylierung an der Bildung physiologisch aktiver Amine (z.B. Adrenalin, Histamin, Serotonin, Dopamin, Tyramin), durch Transaminierung an anabolen und katabolen Stoffwechselvorgängen (z.B. Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Pyruvat-Transaminase, -Aminobuttersäure, -Ketoglutarat-Transaminase) sowie an verschiedenen Spaltungen und Synthesen der Aminosäuren beteiligt. Vitamin B₆greift an 4 verschiedenen Stellen in den Tryptophan-Stoffwechsel ein. Im Rahmen der Synthese des roten Blutfarbs­toffes katalysiert B₆die -Amino-ß-Ketoadipin­säurebildung. Ferner bestehen direkte biochemische Verknüpfungen mit anderen Vitaminen der B-Gruppe.

Folsäure ist nicht als solche wirksam, sondern in der reduzierten Form als Tetrahydrofolsäure. Sie fungiert als Überträger von C₁-Gruppen. Damit besitzt Folsäure eine zentrale Bedeutung für den Intermediärstoffwechsel aller lebenden Zellen.

Das als Pro-drug zugeführte Vitamin B₁₂-Derivat Cyanocobalamin muss erst in die beim Menschen wirksamen Coenzyme Methylcobalamin und 5-Desoxy­adenosylcobalamin umgewandelt werden. Methyl­cobalamin ist zur Bildung von Methionin aus Homocystein erforderlich.

Bei der Methylierung von Homocystein zu Methionin entsteht freie Tetrahydrofolsäure aus 5-Methyltetra-hydrofolsäure, aus welcher nach C₁-Transfer von Serin die aktivierten C₁-Einheiten entstehen. Sie sind für die Biosynthese von Purinbasen und Desoxyribonucleinsäure, z.B. im Rahmen der Hämatopoese, von Bedeutung. 5-Desoxyadenosylcobalamin ist für die Umwandlung von Methylmalonyl-Coenzym A in Succinyl-Coenzym A notwendig. Ein Fehlen führt zu erhöhten Spiegeln an Propionsäure und Methylmalonsäure, die Ursachen zur Bildung abnormer Fettsäureketten sind.

Im intermediären Stoffwechsel besteht demnach ein Wirkungssynergismus zwischen Folsäure und Vitamin B₁₂, in dem beide Vitamine an der enzymatischen Methionin-Synthese-Reaktion beteiligt sind. Bei diesem Stoff­wechsel­schritt erfolgt der Transfer der Methylgruppe von 5-Methyltetrahydrofolsäure auf Homocystein unter Bildung von Methionin. Bei einem Vitamin B₁₂-Mangel ist diese Reaktion aufgrund eines Cofaktor-Defizits blockiert, woraus eine Verarmung des Organismus an reaktionsfähigen Folatverbindungen resultiert. Diese Verwertungsstörung von 5-Methyltetrahydrofolsäure wird auch mit dem Begriff Methylfolat-Falle bezeichnet. Als Folge der Akkumulation von 5-Methyltetrahydrofolsäure resultieren bei einem Vitamin-B₁₂-Mangel erhöhte Folsäure-Konzentrationen im Plasma und erniedrigte Folatkonzentrationen in den Erythrozyten, da keine Tetrahydrofolsäure aus 5-Methyltetrahydrofolsäure für die Synthese der speicherfähigen Folat-Polyglutamat-Verbindungen zur Verfügung gestellt wird. Eine weitere Folge ist der eingeschränkte Transfer der Formimino­gruppe von Formiminoglutaminsäure auf Tetra­hydrofol­säure, so dass vermehrt Formiminoglutaminsäure (FIGLU) im Harn ausgeschieden wird. Einen wichtigen Syn­ergismus zwischen B₆/B₁₂und Folsäure gibt es bei der Verstoffwechselung von Homocystein.

Homocystein (HC) ist eine in der Nahrung nicht vorkommende Aminosäure, die im menschlichen Körper aus der essentiellen Aminosäure Methionin gebildet wird und als Methylgruppenspender wirkt.

Vermutlich wegen der hohen Toxizität existieren zwei Hauptmechanismen für die Kontrolle des HC-Blutspiegels: Umwandlung in Cystein (B₆-abhängig) und die bereits erwähnte Remethylierung zu Methionin (B₁₂- und folatabhängig). Abnorm hohe (toxische) Blut­spiegel­werte beim Menschen treten auf, wenn ein Mangel an den Kofaktoren B₆, B₁₂, Folat vorherrscht, oder wenn für bestimmte Enzyme (CBS/MTHFR) ein genetischer Defekt besteht.

Die genetisch bedingte Homocysteinurie beruht eben­falls auf einem Mangel an einem oder mehreren dieser Enzyme. Kinder mit Homocysteinurie haben hohe Blut-HC-Werte (200 µmol/l) und sterben frühzeitig. Weniger hohe HC-Werte (20 – 100 µmol/l) entstehen aus einer relativen Vitaminmangelsituation (B₆, B₁₂, Folat). Dieser Mangel erhöht das Risiko einer vorzeitigen Gefäßerkrankung.

Durch die kombinierte Gabe von B₆/B₁₂/Folsäure können erhöhte Homocystein-Blutspiegel zuverlässig gesenkt werden.

Pyridoxin, Pyridoxal und Pyridoxamin werden hauptsächlich im oberen Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert und mit einem Maximum zwischen 2 und 5 Stunden ausgeschieden. Das Hauptausscheidungsprodukt ist die 4-Pyridoxinsäure.

Voraussetzung für die Funktion als Coenzym ist die Phosphorylierung der CH₂OH-Gruppe in 5-Stellung (PALP). PALP ist im Blut zu nahezu 80 % an Proteinen gebunden.

Der Körperbestand an Vitamin B₆beträgt 40-150 mg, die tägliche renale Ausscheidung 1,7-3,6 mg und die tägliche Turnover-Rate 2,2-2,4 %.

Die in der Nahrung größtenteils als Polyglutamat vorliegende Folsäure muss zur Absorption durch eine Carboxypeptidase im Bürstensaum der Mukosazellen des Duodenums und oberen Jejunums zu Monoglutamat hydrolisiert werden. Die Absorption erfolgt bei niedriger Konzentration aktiv und Carrier-vermittelt, wonach die Folsäure reduziert und methyliert wird und als 5-Methyltetrahydrofolsäure ins Blut gelangt. Bei höherer Konzentration erfolgt grundsätzlich eine passive Diffusion. Für Folsäure besteht ein entero-hepatischer Kreislauf, wobei bis zu 200 µg/Tag mit der Galle sezerniert werden und zur Rückresorption zur Verfügung stehen. Folsäure wird als Poly-glutamat im Gewebe hauptsächlich in der Leber gespeichert. Der Gesamtkörperbestand an Folsäure beträgt bei normaler Ernährung 5-10 mg und deckt den Bedarf für etwa 3-4 Monate. Die Ausscheidung ist abhängig von der zugeführten Menge und beträgt normalerweise bis 24 µg/Tag mit dem Urin und 500 µg/Tag mit den Faeces. Die Eliminationshalbwertszeit von Folsäure liegt zwischen 1,5 und 2 Stunden.

Die Absorption von Vitamin B₁₂aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt über zwei Wege: Es wird im Dünndarm aktiv in der an den Intrinsic-Faktor gebundenen Form resorbiert. Der Transport des Vitamin B₁₂zum Gewebe erfolgt durch Anlagerung an Transcobalamine, Substanzen, die in der Reihe der Plasma-ß-Globuline zu finden sind.

Unabhängig vom Intrinsic-Faktor kann das Vitamin auch durch passive Diffusion über den Magen-Darm-Trakt oder Schleimhäute in den Blutstrom gelangen. Von oral angebotenen Mengen gelangen jedoch nur 1 – 3 % ins Blut.

Untersuchungen an Normalpersonen ergaben, dass von oralen Dosen (< 5 µg) über den Intrinsic-Faktor im Durchschnitt maximal 1,5 µg resorbiert werden. Bei Patienten mit perniziöser Anämie wurden nach oralen Dosen von 100 µg und mehr Resorptionsraten von maximal 1 % gefunden.

Das im Körper enthaltene Vitamin B₁₂ist in Depots gespeichert, von dem die Leber das wichtigste ist. Der durch den täglichen Bedarf verbrauchte Vitamin B₁₂-Anteil ist sehr gering und liegt bei 1 µg, die Turnover-Rate bei 1,5 µg.

Die biologische Halbwertszeit beträgt ca. 1 Jahr. Dabei werden 2,55 µg B₁₂pro Tag oder 0,051 % der Gesamtbestände des Körpers umgesetzt.

Vitamin B₁₂wird überwiegend über die Galle ausgeschieden und bis auf 1 µg wieder über den enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert. Wird die Spei-cherkapazität des Körpers, insbesondere durch parenterale Gaben überschritten, so wird der nicht retinierte Anteil im Urin ausgeschieden.

Die Blutplasmaspiegel geben über die Höhe des B₁₂-Depots im Körper Auskunft. Wird einem gesunden Organismus jegliche B₁₂-Zufuhr entzogen, braucht es einen Zeitraum von 3-5 Jahren, bis kritische Werte ereicht werden, die einen Vitamin-Mangelzustand anzeigen.

50-90 % einer i.m.- oder i.v.-verabreichten Gabe von 0,1-1 mg Cyanocobalamin werden innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, wobei nach i.v.-Gabe die Elimination sogar schneller verläuft. Nach Applikation von Hydroxocobalamin werden dagegen länger anhaltende Serumspiegel beobachtet, wobei innerhalb von 72 Stunden lediglich 16-66 % der Dosis im Urin erscheinen, mit einem Maximum nach 24 Stunden. Dieser Effekt soll jedoch bei einer Langzeitbehandlung spätestens nach einem Monat verloren gehen, so dass zwischen Hydroxcobalamin und Cyanocobalamin keine wesentlichen Unterschiede im Resorptions- und Retentionsverhalten bestehen.

Die orale Verabreichung von 150-200 mg Vitamin B₆(Pyridoxinhydrochlorid)/kg KG/Tag über einen Zeitraum von 100-107 Tagen verursachte bei Hunden Ataxien, Muskelschwäche, Gleichgewichtsstörungen sowie degenerative Veränderungen der Axone und Myelinscheiden. Ferner sind im Tierversuch nach hohen Vitamin B₆-Dosen Konvulsionen und Koordinationsstörungen aufgetreten.

In physiologischen Dosierungen sind keine mutagenen Effekte durch Vitamin B₁₂, B₆und Folsäure zu erwarten. Langzeitstudien am Tier zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor.

Aus der vorliegenden Literatur ergeben sich keine Erkenntnisse über reproduktionstoxische Eigenschaften von Vitamin B₁₂und Folsäure. Vitamin B₆ist plazentagängig und die fetalen Konzentrationen sind höher als die maternalen. Vitamin B₆ist im Tierversuch unzureichend geprüft. In einer Embryotoxizitätsstudie an der Ratte ergaben sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potential. Bei männlichen Ratten führte die Gabe von Megadosen Vitamin B₆zu Spermatogeneseschäden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Maltodextrin; Citronensäure-Monohydrat; Natriumcitrat; mikrokristalline Cellulose; hochdisperses Siliciumdioxid; Magnesiumstearat; Titandioxid E 171; Chinolingelb E 104; Eisenoxidrot E 172; Eisenoxidgelb E 172; Natrium­dodecylsulfat; gereinigtes Wasser; Gelatine.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C aufbewahren. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 30 Hartkapseln

Blisterpackung mit 90 Hartkapseln

7. Pharmazeutischer Unternehmer

MEDICE

Arzneimittel

Pütter GmbH & Co. KG

Kuhloweg 37

58638 Iserlohn

Germany

8. Zulassungsnummer

54937.00.00

28. Juni 2005

Juli 2005

11. Verschreibungspflicht / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält eine Kombination bekannter Stoffe, deren Wirkung in dieser Kombination und Dosierung, für die Indikation “Nachgewiesener, kombinierter Mangel an Vitamin B₆, B₁₂und Folsäure, der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann.” in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.