Fachinformation

1. Bezeichnung deS ArzneimittelS

Melox-GRY^®7,5 mg Tabletten

Melox-GRY^®15 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Melox-GRY^®7,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 7,5 mg Meloxicam.

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 73,34 mg Lactose als Lactose-Monohydrat.

Melox-GRY^®15 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 15 mg Meloxicam.

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 66,22 mg Lactose als Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Melox-GRY^®7,5 mg Tabletten

Gelb marmorierte, runde, flache Tablette mit abgeschrägten Kanten und der Prägung “” auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Melox-GRY^®15 mg Tabletten

Gelb marmorierte, ovale Tablette mit der Prägung “” auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Symptomatische Kurzzeitbehandlung von aktivierten Arthrosen.

- Symptomatische Langzeitbehandlung der Rheumatoiden Arthritis oder Spondylitis ankylosans.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Tages-Gesamtdosis sollte als Einmalgabe während einer Mahlzeit mit einem Glas Wasser oder einer anderen Flüssigkeit eingenommen werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Die Therapienotwendigkeit für eine symptomatische Behandlung sowie das Ansprechen auf die Behandlung sollten in regelmäßigen Abständen überprüft werden, besonders bei Patienten mit aktivierter Arthrose.

Melox-GRY^®7,5 mg Tabletten

Aktivierte Arthrosen: 7,5 mg einmal täglich (eine Tablette zu 7,5 mg).

Falls erforderlich kann die Dosis bei Ausbleiben einer Besserung auf 15 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 7,5 mg) erhöht werden.

Rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans: 15 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 7,5 mg) (siehe auch "Besondere Patientengruppen“).

In Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen kann die Dosis auf 7,5 mg (eine Tablette zu 7,5 mg) einmal täglich reduziert werden.

Melox-GRY^®15 mg Tabletten

Aktivierte Arthrosen: 7,5 mg einmal täglich. Falls erforderlich kann die Dosis bei Ausbleiben einer Besserung auf 15 mg einmal täglich (eine Tablette zu 15 mg) erhöht werden.

Rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans: 15 mg einmal täglich (eine Tablette zu 15 mg) (siehe auch "Besondere Patientengruppen“).

In Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen kann die Dosis auf 7,5 mg einmal täglich reduziert werden.

Melox-GRY^®7,5 mg und 15 mg Tabletten

Die Dosis von 15 mg/Tag darf nicht überschritten werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten und Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.2):

Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Dosierung zur Langzeittherapie bei rheumatoider Arthritis oder Spondylitis ankylosans 7,5 mg pro Tag. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen sollten die Behandlung ebenfalls mit 7,5 mg pro Tag beginnen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2):

Bei Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz soll die Tagesdosis von 7,5 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 25 ml/min) ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Dialyse, siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2):

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich (Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Dieses Arzneimittel sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Meloxicam ist hierfür in anderen Dosierungen erhältlich.

4.3 Gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

- drittes Schwangerschaftstrimester und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

- Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.

- Überempfindlichkeit gegen Meloxicam oder einen der sonstigen Bestandteile, oder Überempfindlichkeit gegen Substanzen mit vergleichbarem Wirkmechanismus, z. B. andere nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure. Dieses Arzneimittel darf bei Patienten, die nach Gabe von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Anzeichen von Asthma, Nasenpolypen, angioneurotischem Ödem oder Urtikaria entwickelt haben, nicht angewendet werden.

- gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAR.

- bestehende oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretene peptische Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung).

- Schwere Leberinsuffizienz.

- Schwere Niereninsuffizienz ohne Dialyse.

- Gastrointestinale Blutung, zerebrovaskuläre Blutung in der Vergangenheit oder andere Blutungsstörungen.

- Schwere Herzinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Bei nicht ausreichender therapeutischer Wirkung darf die empfohlene maximale Tagesdosis nicht überschritten werden. Auch die gleichzeitige Gabe eines weiteren NSAR sollte unterbleiben, weil dadurch die Toxizität erhöht werden kann, ohne dass ein therapeutischer Nutzen dafür bewiesen wäre. Die Anwendung von Meloxicam in Kombination mit NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Meloxicam ist nicht geeignet für Patienten, die Linderung bei akuten Schmerzen benötigen.

Wenn nach einigen Tagen keine Besserung eingetreten ist, sollte der klinische Nutzen der Behandlung neu bewertet werden.

Vor der Behandlung mit Meloxicam muss geklärt werden, ob Fälle von Ösophagitis, Gastritis und/oder Magengeschwüren in der Anamnese des Patienten vollständig ausgeheilt wurden. Bei Patienten mit dieser Vorgeschichte sollte unter Meloxicam-Behandlung routinemäßig auf das mögliche Auftreten eines Rezidivs geachtet werden.

Gastrointestinale Wirkungen

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosiertem Aspirin oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.

Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. Heparin verabreicht in kurativen Dosierungen oder bei älteren Patienten, Antikoagulanzien wie Warfarin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel einschließlich Acetylsalicylsäure verabreicht in entzündungshemmenden Dosierungen (≥1 g bei einmaliger Einnahme oder ≥3 g als Tages-Gesamtdosis) (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn es bei Patienten unter Meloxicam zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinisches Monitoring des Blutdrucks ist bei Risikopatienten vor und insbesondere bei Therapiebeginn mit Meloxicam empfohlen.

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit bestimmten NSAR einschließlich Meloxicam (insbesondere in hohen Dosen und in der Langzeitanwendung) mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert sein kann. Die Datenlage ist nicht ausreichend, um ein solches Risiko für Meloxicam auszuschließen.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Herzinsuffizienz, manifester koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Meloxicam behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Symptome oder Anzeichen für eine exfoliative Dermatitis, ein SJS oder eine TEN (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen) oder weitere Anzeichen von Überempfindlichkeit auftreten, muss die Therapie mit Meloxicam beendet werden. Der Verlauf dieser Reaktionen wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten einer exfoliativen Dermatitis, eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Meloxicam behandelt werden.

Parameter für Leber- und Nierenfunktion

Wie bei den meisten NSAR wurde gelegentlich über einen Anstieg der Serum-Transaminasen, des Serum-Bilirubins oder anderer Parameter der Leberfunktion, des Serum-Kreatinins und Blutharnstoffstickstoffs sowie über Störungen anderer Laborparameter berichtet. In den meisten Fällen handelte es sich um vorübergehende und leichte Störungen. Ist eine dieser Störungen signifikant und anhaltend, sollte Meloxicam abgesetzt und geeignete Untersuchungen vorgenommen werden.

Nierenfunktionsstörungen

NSAR können den vasodilatierenden Effekt von renalen Prostaglandinen hemmen. Dies kann zu einer Verringerung der glomerulären Filtration und somit zu einer Niereninsuffizienz führen. Diese Nebenwirkung ist dosisabhängig. Daher sollten bei Patienten, die folgende Risikofaktoren aufweisen, zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosissteigerung eine sorgfältige Beobachtung der Diurese und der Nierenfunktion erfolgen:

• Höheres Lebensalter

• Begleitmedikationen wie ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Sartane, Diuretika (siehe Abschnitt 4.5)

• Hypovolämie jeglicher Ursache

• Dekompensierte Herzinsuffizienz

• Nephrotisches Syndrom

• Lupus-Nephropathie

• Schwere Leberfunktionsstörung (Serumalbumin <25 g/l oder Child-Pugh-Wert ≥10)

In seltenen Fällen können NSAR eine interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis, Nierenmarknekrose oder ein nephrotisches Syndrom auslösen.

Die Meloxicam-Dosis bei Patienten mit terminalem Nierenversagen unter Hämodialyse sollte nicht höher als 7,5 mg sein. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (z. B. bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance größer als 25 ml/min) nicht erforderlich.

Natrium-, Kalium- und Wasserretention

NSAR können eine Natrium-, Kalium- oder Wasserretention auslösen und mit den natriuretischen Effekten von Diuretika interferieren.

Des Weiteren kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva verringert werden (siehe Abschnitt 4.5). Folglich können Ödeme, Herzversagen oder Bluthochdruck bei vorbelasteten Patienten ausgelöst oder verschlimmert werden. Klinisches Monitoring ist daher bei Risiko-Patienten notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Hyperkaliämie

Hyperkaliämie kann durch einen Diabetes mellitus oder durch den Kaliumspiegel erhöhende Begleittherapien ausgelöst werden (siehe Abschnitt 4.5). In diesen Fällen sollte der Kaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Nebenwirkungen beeinträchtigen häufig ältere oder gebrechliche Patienten oder Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand stärker. Diese Patienten müssen daher sorgfältig beobachtet werden. Wie bei anderen NSAR ist bei älteren Patienten besondere Vorsicht angebracht, da häufig Nieren-, Leber- und Herzfunktion beeinträchtigt sind.

Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2).

Wie andere NSAR kann Meloxicam die Symptome einer gleichzeitig bestehenden Infektionskrankheit verdecken.

Die Anwendung von Meloxicam kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Probleme haben, schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Unfruchtbarkeit durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Meloxicam erwogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Interaktionen:

Andere nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag:

Die gleichzeitige Gabe mit anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich Acetylsalicylsäure, verabreicht in entzündungshemmenden Dosierungen (≥1 g als Einzeldosis oder ≥3 g als Tages-Gesamtdosis), ist nicht zu empfehlen.

Corticosteroide (z. B. Glucocorticoide):

Die gleichzeitige Einnahme von Corticosteroiden erfordert aufgrund eines erhöhten Risikos von Blutungen oder gastrointestinalen Ulzerationen besondere Vorsicht (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien oder Heparin verabreicht bei älteren Patienten oder in kurativen

Dosierungen:

Bei gleichzeitiger Gabe besteht ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko infolge Hemmung der Blutplättchenfunktion und Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut. NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken (siehe Abschnitt 4.4.). Die Kombinationstherapie von NSAR und Antikoagulanzien oder Heparin bei älteren Patienten oder in kurativen Dosierungen ist nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei den verbleibenden Fällen einer Heparin-Behandlung ist aufgrund von erhöhtem Blutungsrisiko Vorsicht geboten.

Eine sorgfältige Überwachung der INR ist unbedingt erforderlich, wenn eine kombinierte Behandlung unvermeidbar ist.

Thrombolytika und Thrombozytenaggregationshemmer:

Erhöhtes Blutungsrisiko infolge Hemmung der Blutplättchenfunktion und Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI):

Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten:

NSAR können die Wirksamkeit von Diuretika und anderen Antihypertensiva verringern. Eine gleichzeitige Therapie mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten und Arzneistoffen, die die Cyclooxygenase hemmen, kann bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion diese weiter verschlechtern. Zu nennen sind hier z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Dies kann bis zu einem akuten Nierenversagen führen, welches i. d. R. reversibel ist. Deshalb sollte eine solche Kombination (insbesondere bei älteren Patienten) nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten sollten adäquat hydriert und deren Nierenfunktion zu Therapiebeginn und danach regelmäßig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Andere Antihypertensiva (z. B. Beta-Blocker):

Wie im vorgenannten Fall kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Beta-Blockern kommen (durch Hemmung der vasodilatorisch wirkenden Prostaglandine).

Calcineurininhibitoren (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus):

Die Nephrotoxizität von Calcineurininhibitoren kann durch NSAR erhöht werden über Effekte, die durch renale Prostaglandine vermittelt werden. Während der gleichzeitigen Therapie muss die Nierenfunktion überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Intrauterinpessare:

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von NSAR wurde über eine verminderte Wirksamkeit von Intrauterinpessaren berichtet, dies erfordert jedoch eine Bestätigung durch weitere Untersuchungen.

Pharmakokinetische Interaktionen (Auswirkungen von Meloxicam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel):

Lithium:

Aufgrund einer Verringerung der renalen Lithiumausscheidung können NSAR die Lithiumkonzentration im Blut bis hin zu toxischen Konzentrationen erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von NSAR und Lithium wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Sollte eine Kombinationstherapie erforderlich sein, müssen zu Beginn, während und nach Beendigung der Behandlung mit Meloxicam die Lithium-Plasmakonzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Methotrexat:

NSAR können die tubuläre Sekretion von Methotrexat herabsetzen und dadurch die Plasmakonzentration von Methotrexat erhöhen. Daher wird für Patienten, die mit hohen Dosen Methotrexat (mehr als 15 mg/Woche) behandelt werden, eine gleichzeitige Therapie mit NSAR nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auch bei Patienten, die niedrig dosiert Methotrexat erhalten, muss das Risiko einer Interaktion zwischen NSAR-Zubereitungen und Methotrexat in Betracht gezogen werden; dies gilt insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Im Falle einer erforderlichen Kombinationsbehandlung müssen sowohl die Nierenfunktion als auch das Blutbild überwacht werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, bei denen die Einnahme von NSAR und Methotrexat innerhalb von drei Tage erfolgt. In solchen Fällen kann der Plasmaspiegel von Methotrexat ansteigen und dadurch zu einer erhöhten Toxizität führen.

Obwohl die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methotrexat (15 mg/Woche) nicht wesentlich von einer Kombinationstherapie mit Meloxicam beeinflusst werden, muss die erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat im Zusammenspiel mit einer NSAR-Therapie berücksichtigt werden (siehe oben) (siehe Abschnitt 4.8).

Pharmakokinetische Interaktionen (Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Meloxicam):

Colestyramin:

Colestyramin beschleunigt die Elimination von Meloxicam durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Dadurch erhöht sich die Meloxicam-Clearance um 50 % und die Halbwertszeit verringert sich auf 13 ± 3 Stunden. Diese Wechselwirkung ist von klinischer Bedeutung.

Bei gleichzeitiger Gabe von Antazida, Cimetidin und Digoxin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Hemmung der Prostaglandin-Synthese kann sich negativ auf die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung auswirken. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Fehlbildungen und Gastroschisis nach Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der frühen Schwangerschaft hin. Das absolute Risiko kardiovaskulärer Missbildungen stieg von unter 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Behandlung steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryofetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Meloxicam nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Meloxicam von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden, oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer

- kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie)

- Nierenfunktionsstörung mit möglichem Fortschreiten zu Nierenversagen mit Oligohydramniose

- mögliche Verlängerung der Blutungsdauer, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann

- Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Meloxicam während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Obwohl keine speziellen Erkenntnisse zu Meloxicam vorliegen, ist bekannt, dass NSAR in die Muttermilch übergehen. Meloxicam ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings hat Meloxicam auf der Grundlage des pharmakodynamischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen wahrscheinlich keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf diese Fähigkeiten. Sollten jedoch Sehstörungen oder Benommenheit, Schwindel oder andere zentralnervöse Störungen auftreten, ist es ratsam, die Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

4.8 Nebenwirkungen

a) Allgemeines

Klinische Studien und epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit bestimmten NSAR (insbesondere in hohen Dosen und in der Langzeitanwendung) mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert sein könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde von Ödemen, Hypertonie und Herzversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde das Auftreten einer Gastritis berichtet.

Die nachstehenden Angaben zur Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelreaktionen beruhen auf entsprechenden Beobachtungen der genannten Ereignisse in 27 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von mindestens 14 Tagen. An den ausgewerteten klinischen Studien nahmen insgesamt 15.197 Patienten teil, die über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr oral mit Meloxicam in einer Dosierung von 7,5 oder 15 mg täglich als Tablette oder Kapsel behandelt wurden.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen, die durch Berichte über das Arzneimittel nach der Markteinführung bekannt wurden, sind in die Aufzählung eingeschlossen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

b) Tabelle zu Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie

Selten: Blutbildveränderungen (einschließlich Veränderungen des Differentialblutbildes), Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten wurde über Fälle von Agranulozytose berichtet (siehe Abschnitt c)

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen außer anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen

Nicht bekannt: Anaphylaktische/Anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen:

Selten: Stimmungsschwankungen, Albträume

Nicht bekannt: Verwirrtheitszustände, Desorientierung

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerz

Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit

Augenerkrankungen:

Selten: Sehstörungen, einschließlich Verschwommensehen, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: Vertigo

Selten: Tinnitus

Herzerkrankungen:

Selten: Palpitationen

Über Fälle von NSAR-assoziierter Herzinsuffizienz wurde berichtet.

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Blutdruckanstieg (siehe Abschnitt 4.4), Hitzegefühl (Flush)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Selten: Asthma bei Patienten mit Allergie gegen Acetylsalicylsäure oder andere NSAR

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen, Durchfälle

Gelegentlich: Okkulte oder makroskopisch erkennbare gastrointestinale Blutungen, Stomatitis, Gastritis, Aufstoßen

Selten: Colitis, gastroduodenale Ulzera, Ösophagitis

Sehr selten: Gastrointestinale Perforation

Besonders bei älteren Patienten können gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen einen schweren, möglicherweise tödlichen Verlauf nehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung (z. B. Erhöhung von Transaminasen oder Bilirubin)

Sehr selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Angioödem, Pruritus, Ausschlag

Selten: Schwere Hautreaktionen (SCARs): Stevens-Johnson-Syndrom und Toxisch epidermale Nekrolyse wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.4); Urtikaria

Sehr selten: Bullöse Dermatitis, Erythema multiforme

Nicht bekannt: Photosensibilitätsreaktion

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Natrium- und Wasserretention, Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5), Nierenfunktionsstörungen (Erhöhung der Harnstoff- und/oder Kreatinin-Konzentration im Serum)

Sehr selten: Akutes Nierenversagen bei bestimmten Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Ödeme, einschließlich Unterschenkelödeme

c) Informationen zu einzelnen schwerwiegenden bzw. häufigen Nebenwirkungen

Bei Patienten, die mit Meloxicam und anderen potenziell myelotoxischen Arzneimitteln behandelt wurden, traten sehr seltene Fälle von Agranulozytose auf (siehe Abschnitt 4.5).

d) Nebenwirkungen, die zwar nicht unter Therapie mit diesem Arzneimittel beobachtet wurden, von denen jedoch allgemein akzeptiert ist, dass sie unter anderen Arzneistoffen dieser Substanzklasse auftreten können.

Nierenzellschädigungen, die zu einem akuten Nierenversagen führen können: Sehr seltene Fälle interstitieller Nephritiden, akute tubuläre Nekrose, nephrotisches Syndrom und Papillennekrosen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Symptome einer akuten Überdosierung mit NSAR sind zumeist beschränkt auf: Lethargie, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Schmerzen, die in der Regel unter supportiver Therapie reversibel sind. Des Weiteren können Magen-Darm-Blutungen auftreten. Eine schwere Vergiftung kann zu Bluthochdruck, akutem Nierenversagen, Leberfunktionsstörung, Atemdepression, Koma, Krampfanfällen, kardiovaskulärem Kollaps und Herzstillstand führen. Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Einnahme therapeutischer Dosen von NSAR berichtet und können auch nach einer Überdosierung auftreten.

Patienten sollten nach einer Überdosierung mit NSAR symptomatisch und unterstützend behandelt werden. In einer klinischen Studie wurde eine beschleunigte Elimination von Meloxicam durch orale Gabe von dreimal täglich 4 g Colestyramin nachgewiesen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nicht-steroidale Antiphlogistika und Antirheumatika; Oxicame

ATC-Code: M01AC06

Meloxicam ist ein nicht-steroidales Antirheumatikum (NSAR) der Stoffgruppe der Oxicame mit entzündungshemmenden, analgetischen und fiebersenkenden Eigenschaften.

Die entzündungshemmende Wirkung von Meloxicam wurde in klassischen Entzündungsmodellen nachgewiesen. Wie bei anderen NSAR ist der genaue Wirkmechanismus weiterhin unbekannt. Allerdings weisen alle NSAR (einschließlich Meloxicam) mindestens einen gemeinsamen Wirkmechanismus auf: die Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen, die als Entzündungsmediatoren bekannt sind.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Meloxicam wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert, was sich in einer hohen absoluten Bioverfügbarkeit von 89 % nach oraler Gabe (Kapseln) widerspiegelt. Es wurde nachgewiesen, dass Tabletten, Suspensionen zum Einnehmen und Kapseln bioäquivalent sind.

Nach Gabe einer Einzeldosis von Meloxicam werden die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen bei der Suspension innerhalb von 2 Stunden und bei festen oralen Darreichungsformen (Kapseln und Tabletten) innerhalb von 5 – 6 Stunden erreicht. Nach wiederholter Gabe werden innerhalb von 3 – 5 Tagen Steady state-Bedingungen erreicht. Die einmal tägliche Anwendung führt zu Meloxicam-Plasmakonzentrationen mit einer relativ kleinen Peak-Trough-Schwankung im Bereich von 0,4 – 1,0 µg/ml für die 7,5 mg-Dosis und 0,8 – 2,0 µg/ml für die 15 mg-Dosis (C_min bzw. C_maxim Steady state). Im Steady state werden die maximalen Meloxicam-Plasmakonzentrationen bei Tabletten, Kapseln und Suspensionen zum Einnehmen innerhalb von fünf bis sechs Stunden erreicht. Bei länger dauernder Behandlung über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr werden Konzentrationen erreicht, die denen des erstmalig erreichten Steady state vergleichbar sind. Das Ausmaß der Resorption von Meloxicam nach Einnahme wird durch gleichzeitige Aufnahme von Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung:

Meloxicam ist sehr stark an die Plasmaproteine gebunden, vor allem an Albumin (99 %). Meloxicam penetriert in die Synovialflüssigkeit. Dabei werden Konzentrationen von etwa der Hälfte der Plasmakonzentration erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist mit durchschnittlich 11 l gering. Die interindividuelle Variabilität beträgt etwa 30 – 40 %.

Biotransformation:

Meloxicam unterliegt einer ausgeprägten hepatischen Biotransformation. Im Urin wurden vier verschiedene pharmakodynamisch inaktive Metaboliten von Meloxicam identifiziert. Der Hauptmetabolit 5´-Carboxymeloxicam (60 % der Dosis) wird durch Oxidation des Intermediärmetaboliten 5´-Hydroxymethyl-meloxicam gebildet, der ebenfalls in geringem Umfang (9 % der Dosis) ausgeschieden wird. In-vitro-Studien geben Hinweise darauf, dass CYP2C9 eine wichtige Rolle in diesem Abbauprozess spielt. Das CYP-3A4 Isoenzym ist in geringem Maße beteiligt. Für die beiden anderen Metaboliten, die 16 bzw. 4 % der verabreichten Dosis ausmachen, ist wahrscheinlich die Peroxidase-Aktivität des Patienten von Bedeutung.

Elimination:

Meloxicam wird hauptsächlich in Form von Metaboliten, zu gleichen Teilen im Urin und den Fäzes, ausgeschieden. Weniger als 5 % der Tagesdosis finden sich in unveränderter Form in den Fäzes wieder. Im Urin ist die Ausgangssubstanz nur in Spuren nachweisbar.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 20 Stunden. Die Gesamt-Plasmaclearance beträgt durchschnittlich 8 ml/min.

Linearität/Nicht-Linearität:

Bei oraler oder intramuskulärer Anwendung zeigt Meloxicam in therapeutischen Dosen (7,5 mg bis 15 mg) eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen:

Leber-/Niereninsuffizienz:

Weder eine Leberinsuffizienz noch eine geringgradige bis mäßige Niereninsuffizienz haben einen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Meloxicam. Bei terminaler Niereninsuffizienz kann die Erhöhung des Verteilungsvolumens zu einer höheren Konzentration an freiem Meloxicam führen. Eine Tagesdosis von 7,5 mg darf dabei nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten ist die mittlere Plasma-Clearance im Steady State gegenüber der von jüngeren Patienten geringfügig verringert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das toxikologische Profil von Meloxicam erwies sich in präklinischen Studien identisch mit dem anderer NSAR: Bei zwei Tierspezies wurden bei hoher Dosierung während Langzeitgabe gastrointestinale Ulzerationen und Erosionen sowie Nierenpapillennekrose beobachtet.

Die Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern an Tieren führte zu einem erhöhten prä- und postimplantatorischen Verlust und embryofetaler Letalität. Außerdem wurde bei Tieren, denen während der Organogenese ein Prostaglandinsynthesehemmer verabreicht wurde, über das vermehrte Auftreten von verschiedenen, einschließlich kardiovaskulären, Fehlbildungen berichtet.

Studien zur Reproduktion mit oraler Applikation von Meloxicam an Ratten zeigten eine Abnahme der Ovulationen, Hemmung der Implantationen und embryotoxische Effekte (Zunahme der Resorptionen) bei maternaltoxischen Dosen von 1 mg/kg und höher.

Der betroffene Dosisbereich überstieg die klinische Dosis (7,5 – 15 mg) um den Faktor 5 bis 10, bezogen auf eine mg/kg-Dosierung (Person mit 75 kg). Am Ende der Trächtigkeit wurde — wie bei allen Inhibitoren der Prostaglandin-Synthese — eine fetotoxische Wirkung festgestellt. Weder in vitronoch in vivoergaben sich Hinweise auf eine mutagene Wirkung. Bei Dosierungen, die wesentlich höher lagen als in der klinischen Anwendung, wurde weder bei der Ratte noch bei der Maus ein karzinogenes Risiko gefunden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K30

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon A

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen oder PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Melox-GRY^®7,5 mg Tabletten

Packungsgrößen von 10, 20, 50 und 100 Tabletten.

Melox-GRY^®15 mg Tabletten

Packungsgrößen von 20, 50 und 100 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. Zulassungsnummer(n)

Melox-GRY^®7,5 mg Tabletten

63278.00.00

Melox-GRY^®15 mg Tabletten

63279.00.00

9. Datum der ERTEILUNG DER Zulassung/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

11. Februar 2011

10. Stand der Information

Dezember 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig