FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Meloxicam AAA 7,5 mg Tabletten

Wirkstoff: Meloxicam 7,5 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette mit Bruchkerbe enthält:

Wirkstoff: Meloxicam 7,5 mg

Sonstiger Bestandteil: Dieses Produkt enthält 43 mg Lactose pro Tablette

Für eine detaillierte Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Hellgelbe, runde Tabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite

Die Bruchkerbe ist nur zum Erleichtern der Einnahme vorgesehen und nicht um in gleiche Dosierungen zu teilen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

– Symptomatische Kurzzeitbehandlung von aktivierten Arthrosen

– Symptomatische Langzeitbehandlung der rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis) oder Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Aktivierte Arthrosen: 7,5 mg (eine Tablette zu 7,5 mg) pro Tag.

Falls erforderlich kann die Dosis bei ausbleibender Besserung auf 15 mg (zwei Tabletten zu 7,5 mg) pro Tag erhöht werden.

Rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans: 15 mg (zwei Tabletten zu 7,5 mg) pro Tag (siehe auch "Besondere Patientengruppen").

Je nach therapeutischem Ansprechen kann die Dosis auf 7,5 mg (eine Tablette zu 7,5 mg) pro Tag reduziert werden.

Die Tagesdosis von 15 mg Meloxicam darf nicht überschritten werden.

Die gesamte Tagesdosis sollte als Einmalgabe während einer Mahlzeit mit Wasser oder mit einer anderen Flüssigkeit eingenommen werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (s. Abschnitt 4.4).

Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollte regelmäßig überprüft werden, vor allem bei Patienten mit aktivierten Arthrosen.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten und Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.2):

Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Dosierung zur Langzeittherapie bei rheumatoider Arthritis oder Spondylitis ankylosans 7,5 mg pro Tag. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen sollte die Behandlung ebenfalls mit 7,5 mg Meloxicam/ Tag beginnen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 5.2):

Bei Dialysepatienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Tagesdosis von 7,5 mg Meloxicam nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 25 ml/min) ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit nicht-dialysierter schwerer Niereninsuffizienz siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2):

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisreduktion erforderlich (Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Meloxicam AAA 7,5 mg Tabletten sind kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren (siehe Abschnitt 4.3).

Dieses Medikament gibt es auch in anderen Stärken, die möglicherweise besser geeignet sind.

4.3 Gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel ist in den folgenden Situationen kontraindiziert:

– drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

– Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

– Überempfindlichkeit gegen Meloxicam oder einen der sonstigen Bestandteile oder Überempfindlichkeit gegen Substanzen mit vergleichbarem Wirkmechanismus wie z. B. andere nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin). Meloxicam-Tabletten dürfen bei Patienten, bei denen es nach Anwendung von Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin) oder anderen NSAR zu Anzeichen von Asthma bronchiale, Nasenpolypen, angioneurotischem Ödem oder Urtikaria gekommen ist, nicht angewendet werden.

– schwere Einschränkung der Leberfunktion

– schwere Niereninsuffizienz ohne Dialyse

– gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit NSAR, zerebrovaskuläre Blutungen oder andere Blutungsstörungen

– schwere Herzinsuffizienz.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Bei unzureichender therapeutischer Wirkung sollte die empfohlene maximale Tagesdosis (15 mg) nicht überschritten werden und es sollte der Therapie kein weiteres NSAR hinzugefügt werden. Dieses Vorgehen könnte die Toxizität erhöhen, ohne dass ein therapeutischer Vorteil nachgewiesen wurde. Kommt es nach mehreren Tagen zu keiner Besserung, sollte der klinische Nutzen der Behandlung erneut bewertet werden.

Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam AAA^®7,5 mg Tabletten berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Meloxicam AAA^®7,5 mg Tabletten beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam AAA^®7,5 mg Tabletten darf der Patient nie wieder mit Meloxicam AAA^®7,5 mg Tablettenbehandelt werden.

Die Anwendung von Meloxicam in Kombination mit NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxigenase-2 Hemmer, sollte vermieden werden.

Meloxicam ist nicht geeigent für Patienten, die Linderung bei akuten Schmerzen benötigen.

Eine Ösophagitis, Gastritis und/oder peptische Ulzera in der Anamnese des Patienten muss abgeklärt werden, um vor Beginn einer Therapie mit Meloxicam deren vollständige Abheilung sicher zu stellen. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen in der Vorgeschichte sollte routinemäßig darauf geachtet werden, dass Rezidive bei der Behandlung mit Meloxicam auftreten können.

Gastrointestinale Wirkungen

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf.

Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.

Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollten jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.

Vorsicht ist angeraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. Heparin verabreicht in kurativen Dosierungen oder bei älteren Patienten, Antikoagulanzien wie Warfarin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel einschließlich Acetylsalicylsäure verabreicht in entzündungshemmenden Dosierungen (≥ 1 g bei einmaliger Einnahme oder ≥ 3 g als Tages-Gesamtdosis) (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn es bei Patienten unter Meloxicam zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen.

NSAR sollten bei Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder Erkrankungen in der Anamnese (d.h. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten engmaschig auf Verdauungsstörungen hin, insbesonders hinsichtlich gastrointestinaler Blutungen, überwacht werden.

Cardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Wirkungen

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden. (NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika) Klinisches Monitoring des Blutdrucks ist bei Risikopatienten vor und insbesondere bei Therapiebeginn mit Meloxicam empfohlen.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR einschließlich Meloxicam (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Meloxicam auszuschließen. (NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika)

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Meloxicam nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initierung einer längerdauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Parameter für Leber- und Nierenfunktion

Wie bei den meisten NSAR wurde gelegentlich ein Anstieg der Serum-Transaminasen festgestellt. Ein Anstieg des Serum-Bilirubins oder Anstieg anderer Leberenzyme sowie des Serum-Kreatinins oder Harnstoffanstieg und andere auffällige Laborwerte wurden beobachtet. In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um vorübergehende und leichte Störungen. Sollte es zu bedeutenden oder anhaltenden Störungen kommen, sollte Meloxicam abgesetzt und geeignete Untersuchungen vorgenommen werden.

Nierenfunktionsstörungen

NSAR können den vasodilatierenden Effekt von renalem Prostaglandin hemmen. Dies kann zu einer Verringerung der glomerulären Filtration und somit zu einer Niereninsuffizienz führen. Dies ist dosisabhängig. Daher sollten bei Patienten, die folgende Risikofaktoren aufweisen, zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosissteigerung eine sorgfältige Beobachtung der Diurese und der Nierenfunktion erfolgen:

• ältere Patienten

• gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern, Angiotensin II-Antagonisten, Sartanen, Diuretika (siehe Abschnitt 4.5)

• Hypovolämie (gleichgültig welcher Ursache)

• dekompensierte Herzinsuffizienz

• Niereninsuffizienz

• nephrotisches Syndrom

• Lupus-Nephropathie

• schwere Leberfunktionsstörung (Serumalbumin <25 g/l oder Child-Pugh-Score 10)

NSAR können in seltenen Fällen eine interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis, Nierenpapillennekrose oder ein nephrotisches Syndrom auslösen.

Die Meloxicam-Dosis bei Patienten mit terminalem Niereninversagen unter Hämodialyse sollte nicht höher als 7,5 mg sein. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (z.B. bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance größer als 25 ml/min) nicht erforderlich.

Natrium-, Kalium- und Wasserretention

NSAR können eine Natrium-, Kalium- oder Wasserretention auslösen und mit den natriuretischen Effekten von Diuretika interferieren. Desweiteren kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva verringert werden (siehe Abschnitt 4.5). Folglich können Ödeme, Herzversagen oder Bluthochdruck bei vorbelasteten Patienten ausgelöst oder verschlimmert werden. Klinisches Monitoring ist daher bei Risiko-Patienten notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Hyperkaliämie

Hyperkaliämie kann durch Diabetes oder Begleitmedikamente, die den Kaliumspiegel bekanntermaßen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5), begünstigt werden. In solchen Fällen sollten die Kaliumwerte regelmäßig überprüft werden.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Nebenwirkungen beeinträchtigen häufig ältere oder gebrechliche Patienten oder Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand stärker, so dass diese Patienten sorgfältig überwacht werden müssen. Wie bei anderen NSAR ist bei älteren Patienten besondere Vorsicht angebracht, da bei diesen häufig Nieren-, Leber- und/oder Herzfunktion beeinträchtigt sind.

Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2).

Wie andere NSAR kann Meloxicam die Symptome (z. B. Fieber) einer gleichzeitig bestehenden Infektionskrankheit maskieren.

Die Anwendung von Meloxicam AAA 7,5 mg Tabletten kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel die bekanntermaßen die Cyclooxygenase-/Prostaglandinsynthese hemmen, die Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Meloxicam in Erwägung gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen:

Andere nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und Acetylsalicylsäure ≥ 3g/ Tag:

Die gleichzeitige Gabe mit anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich Acetylsalicylsäure verabreicht in entzündungshemmenden Dosierungen (≥ 1 g als Einzeldosis oder ≥ 3 g als Tagesdosis) ist nicht zu empfehlen.

Corticosteroide (z.B. Glucocorticoide):

Die gleichzeitige Einnahme von Corticosteroiden erfordert aufgrund eines erhöhten Risikos von Blutungen oder gastrointestinalen Ulzerationen besondere Vorsicht.

Antikoagulanzien oder Heparin verabreicht bei älteren Patienten oder in kurativen Dosierungen::

Bei gleichzeitiger Gabe besteht ein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko infolge Hemmung der Blutplättchenfunktion und Schädigung der Magen-, Darmschleimhaut. NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin verstärken (siehe Abschnitt 4.4.). Die Kombinationstherapie von NSAR und Antikoagulanzien oder Heparin verabreicht bei älteren Patienten oder in kurativen Dosierungen ist nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei den verbleibenden Fällen einer Heparin-Behandlung ist aufgrund von erhöhtem Blutungsrisiko Vorsicht geboten. Eine sorgfältige Überwachung der INR ist unbedingt erforderlich, wenn eine kombinierte Behandlung unvermeidbar ist.

Thrombolytika und Thrombozytenaggregationshemmer:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern (wie Acetylsalicylsäure) mit Meloxicam besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko infolge Hemmung der Blutplättchenfunktion sowie ein erhöhtes Risiko für eine Schädigung der Magen-, Darmschleimhaut (siehe Abschnitt 4.4).

Sselektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (SSRI):
Erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen

Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten:

NSAR können die Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva vermindern. Bei einigen Patienten mit reduzierter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten und Substanzen, die die Cyclooxigenase hemmen, zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen, einschließlich plötzlichem, akutem Nierenversagen, das normalerweise reversibel ist. Daher sollten solche Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden, vor allem bei älteren Patienten. Bei den Patienten sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte sowohl zu Beginn einer solchen Kombinationstherapie als auch danach bedacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Andere Antihypertensiva (z. B. Betablocker):

Wie im vorgenannten Fall kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern kommen (durch Hemmung der vasodilatatorisch wirkenden Prostaglandine).

Calcineurininhibitoren (z.B. Ciclosporin,Tacrolimus)::

NSAR können über prostaglandinvermittelte Wirkungen in den Nieren die Nephrotoxizität von Calcineurininhibitoren erhöhen. Während einer Kombinationstherapie muss die Nierenfunktion überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Intrauterine Verhütungsmittel:

Eine verminderte Wirksamkeit von Intrauterin-Pessaren durch NSAR wurde berichtet, dies muss jedoch durch weitere Studien belegt werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen (Wirkungen von Meloxicam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel):

Lithium:

Auf Grund einer Verringerung der renalen Lithiumausscheidung können NSAR die Lithiumserumkonzentration bis hin zu toxischen Plasmakonzentrationen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und NSAR wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Sollte eine Kombinationstherapie erforderlich sein, müssen zu Beginn, während Dosisanpassungen und nach Beendigung der Meloxicam-Therapie die Lithium- Plasmakonzentrationen sorgfältig überwacht werden.

Methotrexat:

NSAR können die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern und auf diese Weise die Methotrexat-Plasmakonzentration anheben. Aus diesem Grund wird die gleichzeitige Gabe von NSAR bei Patienten, die hohe Methotrexat-Dosen (mehr als 15 mg/Woche) erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer Methotrexat-Therapie in niedringer Dosierung muss, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ebenfalls das Risiko einer Interaktion zwischen NSAR-Zubereitungen und Methotrexat in Betracht gezogen werden. Im Falle einer Kombinationstherapie muss sowohl die Nierenfunktion als auch das Blutbild überwacht werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, bei denen der zeitliche Abstand zwischen der Anwendung von NSAR und Methotrexat weniger als drei Tage beträgt. In solchen Fällen kann der Plasmaspiegel von Methotrexat ansteigen und toxische Werte erreichen.

Obwohl die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methotrexat (15 mg/Woche) nicht wesentlich von einer Cotherapie mit Meloxicam beeinflusst werden, muss die erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat im Zusammenspiel mit einer NSAR-Therapie berücksichtigt werden (siehe oben). (Siehe Abschnitt 4.8)

Pharmakokinetische Wechselwirkungen (Wirkung anderen Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Meloxicam):

Colestyramin:

Colestyramin beschleunigt die Elimination von Meloxicam, in dem es den enterohepatischen Kreislauf unterbricht, so dass die Meloxicam-Clearance um 50 % ansteigt und die Halbwertszeit auf 13 ± 3 Stunden abnimmt. Diese Wechselwirkung ist klinisch relevant.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antazida, Cimetidin und Digoxin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Die Anwendung von Meloxicam kann, wie die Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxigenase/Prosta-glandinsynthese hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Meloxicam in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft:

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen wurde von unter 1% bis auf etwa 1,5% erhöht. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte lnzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Meloxicam nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Meloxicam von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthese-hemmer:

• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);

• Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Meloxicam während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Stillzeit:

Während für Meloxicam keine spezifischen Erfahrungen vorliegen, ist bekannt, dass NSAR in die Muttermilch übergehen. Die Anwendung bei stillenden Frauen ist kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings hat Meloxicam auf der Basis des pharmakodynamischen Profils und der genannten Arzneimittelnebenwirkungen wahrscheinlich keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf diese Fähigkeiten. Sollten es jedoch zu Sehstörungen einschließlich verschwommen Sehen, Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwindel oder anderen Störungen des Zentralnervensystems kommen, ist es ratsam, die Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen zu unterlassen.

4.8 Nebenwirkungen

a) Allgemeines:

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Behandlung berichtet.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis und Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Die angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf entsprechenden Daten zu unerwünschten Ereignissen in 27 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von mindestens 14 Tagen. Die Informationen stützen sich auf Untersuchungen an 15.197 Patienten, die mit Dosierungen von 7,5 mg oder 15 mg Meloxicam täglich als Tablette oder Kapsel über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr behandelt wurden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit möglichem kausalen Zusammenhang zur Anwendung von Meloxicam, die nach Markteinführung berichtet wurden, wurden ebenfalls eingeschlossen.

Die Nebenwirkungen wurden gemäß folgender Konvention nach ihrer Häufigkeit geordnet:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100); selten (≥ 1/10000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der Daten nicht abschätzbar).

b) Nebenwirkungen:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Angioödem, Pruritus, Hautausschlag

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN). (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria

Sehr selten: Dermatitis bullosa, Erythema multiforme

Nicht bekannt: Photosensibilitätsreaktionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie

Selten: Veränderungen des Blutbildes(einschließlich Differentialblutbild), Leukozytopenie, Thrombozytopenie,

Sehr seltene Fälle von Agranulozytose wurden berichtet (siehe Abschnitt c).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen außer anaphylaktischen/ anaphylaktoiden Reaktionen

Nicht bekannt: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Stimmungsschwankungen, Albträume

Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz

Gelegentlich: Benommenheit, Somnolenz

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen, einschließlich verschwommenes Sehen, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: SchwindelSelten: Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten: Herzklopfen

Herzversagen wurde unter NSAR-Therapie berichtet.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Bluthochdruck (siehe Abschnitt 4.4), Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Asthma-Anfälle bei bestimmten Patienten mit allergischen Reaktionen gegenüber Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin) oder anderen NSAR

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr Häufig: Dyspepsie, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Obstipation, Blähungen, Diarrhö

Gelegentlich: okkulte oder offene gastrointestinale Blutungen,Gastritis, Aufstoßen, Stomatitis

Selten: Colitis, Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüre, Ösophagitis

Sehr selten: Gastrointestinale Perforation

Besonders bei älteren Patienten können Ulzerationen, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen einen schweren, möglicherweise tödlichen Verlauf nehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Teerstuhl, Hämatemesis und Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörung (z.B. erhöhte Transaminasen oder Bilirubin)

Sehr selten: Hepatitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Natrium- und Wasserretention, Hyperkaliämie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), abnorme Nierenwerte (Erhöhung des Serumkreatinins und/oder des Serumharnstoffs)

Sehr selten: akutes funktionales Nierenversagen insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Ödeme, einschließlich Unterschenkelödeme

c) Informationen über indiviuelle schwerwiegende und/oder häufig auftretende Nebenwirkungen:

Bei mit Meloxicam und anderen potentiell myelotoxischen Arzneimitteln behandelten Patienten traten sehr seltene Fälle einer Agranulozytose auf (siehe Abschnitt 4.5).

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4). (NSAR = nicht-steroidale Antirheumatika)

Organische Nierenschädigung, die zu akutem Nierenversagen führen kann: Einzelfälle von interstitieller Nephritis, akute tubuläre Nekrosen, nephrotisches Syndrom und Papillennekrosen sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Nach akuter NSAR-Überdosierung beschränken sich die Symptome gewöhnlich auf Lethargie, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Schmerzen, die in der Regel unter supportiver Therapie reversibel sind. Es kann zu gastrointestinalen Blutungen kommen. Schwere Vergiftungen können zu Hypertonie, akutem Nierenversagen, Leberfunktionsstörung, Atemdepression, Koma, Krampfanfällen, Herz-Kreislauf-Kollaps und Herzstillstand führen. Es wurde über anaphylaktoide Reaktionen unter therapeutischer Einnahme von NSAR berichtet. Diese können auch nach einer Überdosierung auftreten.

Patienten mit NSAR-Überdosierung sollten symptomatisch und supportiv behandelt werden. In einer klinischen Studie wurde eine beschleunigte Elimination durch orale Gabe von dreimal täglich 4 g Colestyramin nachgewiesen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika, Oxicame

ATC-Code: M01AC06

Meloxicam ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) aus der Stoffgruppe der Oxicame mit antiphlogistischen, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften.

Die antiphlogistische Wirkung von Meloxicam wurde in klassischen Entzündungsmodellen nachgewiesen. Wie bei anderen NSAR ist der genaue Wirkmechanismus weiterhin unbekannt. Allerdings weisen alle NSAR (einschließlich Meloxicam) mindestens einen gemeinsamen Wirkmechanismus auf: die Hemmung der Biosynthese der Prostaglandine, die als Entzündungsmediatoren bekannt sind.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Meloxicam wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert, was sich in einer hohen absoluten Bioverfügbarkeit von 89 % nach oraler Gabe (Kapseln) widerspiegelt. Es wurde nachgewiesen, dass Tabletten, Suspensionen zum Einnehmen und Kapseln bioäquivalent sind.

Nach Gabe einer Einzeldosis von Meloxicam werden die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen bei der Suspension innerhalb von 2 Stunden und bei festen oralen Darreichungsformen (Kapseln und Tabletten) innerhalb von 5 – 6 Stunden erreicht.

Nach wiederholter Gabe werden innerhalb von 3 – 5 Tagen Steady state-Bedingungen erreicht. Die einmal tägliche Anwendung führt zu Wirkstoff-Plasmakonzentrationen mit einer relativ kleinen Peak-Trough-Schwankung im Bereich von 0,4 – 1,0 g/ml für die 7,5-mg-Dosis und 0,8 – 2,0 g/ml für die 15-mg-Dosis (Cmin bzw. Cmax im Steady State). Im Steady state werden die maximalen Meloxicam-Plasmakonzentrationen bei Tabletten, Kapseln und Suspensionen zum Einnehmen innerhalb von fünf bis sechs Stunden erreicht. Bei längerdauernder Behandlung über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr werden Wirkstoffkonzentrationen erreicht, die denen des erstmalig erreichten Steady-state vergleichbar sind. Das Ausmaß der Resorption von Meloxicam nach Einnahme wird durch gleichzeitige Aufnahme von Nahrung oder der Einnahme anorganischer Antazida nicht beeinflusst.

Verteilung:

Meloxicam wird sehr stark an Plasmaproteine gebunden, im Wesentlichen an Albumin (99 %). Meloxicam penetriert in die Synovialflüssigkeit und erreicht dort Konzentrationen in Höhe von etwa der Hälfte der Plasmakonzentration. Das Verteilungsvolumen ist mit durchschnittlich 11 l gering.

Die interindividuelle Variabilität beträgt etwa 7 – 20 %. Das Verteilungsvolumen nach wiederholter Gabe (7,5 bis 15 mg) beträgt ca. 16 l mit Variationskoeffizienten von 11 – 32 %.

Biotransformation:

Meloxicam unterliegt einer ausgeprägten hepatischen Biotransformation. Es wurden vier unterschiedliche Meloxicam-Metaboliten im Urin nachgewiesen, die alle pharmakondynamisch inaktiv sind. Der Hauptmetabolit, 5’-Carboxymeloxicam (60 % der Dosis), wird durch Oxidation des intermediären Metaboliten 5’-Hydroxymethylmeloxicam gebildet, der ebenfalls in geringerem Umfang ausgeschieden wird (9 % der Dosis). In vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP2C9 eine wichtige Rolle im Abbauprozess von Meloxicam spielt. Das CYP3A4-Isoenzym ist in geringem Maße beteiligt. Für die anderen beiden Metaboliten, die 16 % bzw. 4 % der verabreichten Dosis ausmachen, ist wahrscheinlich die Peroxidase-Aktivität des Patienten von entscheidender Bedeutung.

Elimination:

Meloxicam wird vorwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden und tritt zu gleichen Teilen im Urin und Stuhl auf. Weniger als 5 % der Tagesdosis wird unverändert im Stuhl ausgeschieden, während Meloxicam im Urin nur in Spuren nachweisbar ist. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler, i.m. oder i.v. Applikation variiert zwischen 13 und 25 Stunden. Die Gesamt-Plasmaclearance beträgt nach einmaliger oraler, intravenöser oder rektaler Gabe ca. 7–12 ml/ min.

Linearität/Nicht-Linearität:

Meloxicam weist nach peroraler oder intramuskulärer Verabreichung im therapeutischen Dosisbereich von 7,5 mg und 15 mg eine lineare Pharmakokinetik auf.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leber-/Niereninsuffizienz:

Weder eine Leberinsuffizienz noch eine geringgradige oder eine mäßige Niereninsuffizienz hat wesentliche Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Meloxicam. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird eine verringerte Proteinbindung beobachtet. Bei diesen Patienten kann die Vergrößerung des Verteilungsvolumens zu höheren Konzentrationen an freiem Meloxicam führen;

eine Tagendosis von 7,5 mg darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten:

Junge und ältere männliche Probanden zeigen die gleichen pharmakokinetischen Parameter. Ältere weibliche Patienten zeigten höhere AUC-Werte und längere Eliminationshalbwertszeiten als jüngere Patienten beider Geschlechter. Bei älteren Patienten ist die mittlere Plasma-Clearance im steady state gegenüber der von jüngeren Patienten verringert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das toxikologische Profil von Meloxicam erwies sich in präklinischen Studien dem von NSAR identisch: gastrointestinale Ulzera und Erosionen, Nierenpapillennekrose bei längerfristiger Verabreichung hoher Dosen bei zwei Tierarten.

Reproduktionsstudien mit oraler Applikation an Ratten zeigten in maternaltoxischen Dosen von 1 mg/kg und darüber eine Abnahme der Ovulationen und eine Hemmung von Implantationen sowie embryotoxische Wirkungen (Zunahme von Resorptionen). Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen haben bis zu oralen Dosen von 4 mg/kg (bei Ratten) bzw. 80 mg/kg (bei Kaninchen) keine Teratogenität gezeigt.

Die betreffenden Dosen überstiegen die klinische Dosis (7,5 – 15 mg), auf Basis der mg/kg-Dosis (Patient mit 75 kg), um das 10- bis 5-fache. Es wurde über fetotoxische Wirkungen am Ende der Tragezeit berichtet, die bei allen Prostaglandinsynthese-Hemmern zu beobachten sind. Weder in vitro noch in vivo wurde Evidenz für eine mutagene Wirkung gefunden. Bei Ratten und Mäusen wurde in Dosen, die deutlich über den klinisch eingesetzten Dosen lagen, kein karzinogenes Risiko beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Natriumcitrat 2 H₂O

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Medikament gelten keine speziellen Aufbewahrungsbedingungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister bestehend aus PVC/PVDC und hart-getemperter Aluminiumfolie.

Packungen mit 10, 20, 50, 100 Tabletten.

Musterpackungen mit 10 Tabletten.

6.6 Spezielle Vorsichtsmaßnamen zur Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AAA-Pharma GmbH

Liebknechtstr. 33

70565 Stuttgart

8. Zulassungsnummer(n)

71073.00.00

9. Datum der ERTEILUNG DER ZULASSUNG

16.05.2008

10. Stand der Information

01/2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig