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Memantinhydrochlorid Al 10 Mg/Ml Lösung Zum Einnehmen


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FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87805.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


FACHINFORMATION


FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Memantinhydrochlorid AL 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen


FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 ml Lösung enthält 10 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 8,31 mg Memantin.


Flasche mit Dosierpumpe:

Mit jedem Pumpenhub werden 0,5 ml der Lösung abgegeben, die 5 mg

Memantinhydrochlorid, entsprechend 4,16 mg Memantin, enthalten.


Flasche mit Dosierpipette:

0,5 ml Lösung enthalten 5 mg Memantinhydrochlorid, entsprechend 4,16 mg Memantin.


Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder Milliliter der Lösung enthält 100 mg Sorbitol (E 420)


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. DARREICHUNGSFORM


Lösung zum Einnehmen


Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.


FG 4. KLINISCHE ANGABEN


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Zur Behandlung von Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung


Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten regelmäßig überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Verträglichkeit und Dosierung von Memantin sollten regelmäßig überprüft werden, vorzugsweise während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung. Danach sollten der therapeutische Nutzen von Memantin und die Verträglichkeit der Behandlung für den Patienten regelmäßig gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien überprüft werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten existiert und der Patient die Behandlung mit Memantin verträgt.

Die Beendigung der Behandlung mit Memantin sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine therapeutische Wirkung nicht mehr erkennbar ist oder der Patient die Behandlung nicht verträgt.


Dieses Arzneimittel sollte einmal täglich und jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Lösung darf nicht direkt aus der Flasche oder Dosierpumpe/Dosierpipette in den Mund gegeben werden, sondern sollte mithilfe der Dosierpumpe /Dosierpipette auf einen Löffel oder in ein Glas Wasser dosiert werden.


Genaue Anweisungen zur Vorbereitung und Handhabung des Arzneimittels sind in Abschnitt 6.6 aufgeführt.


Die Lösung kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.


Erwachsene:

Dosistitration


Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Um das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu reduzieren, wird die Erhaltungsdosis durch wöchentliche Steigerung der Dosis um 5 mg während der ersten 3 Behandlungswochen wie folgt erreicht:


Dosierung mit Dosierpumpe (5 mg/Pumpenhub):


1. Woche (1.-7. Tag):

Tägliche Einnahme von 0,5 ml Lösung (5 mg) entsprechend einem Pumpenhub über

7 Tage.


2. Woche (8.-14. Tag):

Tägliche Einnahme von 1 ml Lösung (10 mg) entsprechend zwei Pumpenhüben über

7 Tage.


3. Woche (15.-21. Tag):

Tägliche Einnahme von 1,5 ml Lösung (15 mg) entsprechend drei Pumpenhüben über 7 Tage.


Ab der 4. Woche:

Einnahme von 2 ml Lösung (20 mg) entsprechend vier Pumpenhüben einmal täglich.


Dosierung mit Dosierpipette:


1. Woche (1.-7. Tag):

Tägliche Einnahme von 0,5 ml Lösung (5 mg) über 7 Tage.


2. Woche (8.-14. Tag):

Tägliche Einnahme von 1 ml Lösung (10 mg) über 7 Tage.


3. Woche (15.-21. Tag):

Tägliche Einnahme von 1,5 ml Lösung (15 mg) über 7 Tage.


Ab der 4. Woche:

Einnahme von 2 ml Lösung (20 mg) einmal täglich.


Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg pro Tag.


Ältere Patienten: Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt 20 mg täglich, wie oben beschrieben.


Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Dieses Arzneimittel wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.


Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance 30 – 49 ml/min) sollte die tägliche Dosis 10 mg (1 ml Lösung) betragen. Bei guter Verträglichkeit über mindestens 7 Tage kann die Dosis auf 20 mg pro Tag entsprechend dem Standardtitrationsschema erhöht werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5 – 29 ml/min) sollte die Dosis 10 mg (1 ml Lösung) pro Tag betragen.


Patienten mit Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sind keine Daten bezüglich der Anwendung von Memantin verfügbar. Die Anwendung dieses Arzneimittels wird bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.


FI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie, Krämpfen in der Anamnese oder bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Epilepsie.


Die gleichzeitige Anwendung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten, wie Amantadin, Ketamin oder Dextromethorphan sollte vermieden werden. Diese Verbindungen wirken am gleichen Rezeptorsystem wie Memantin. Daher können unerwünschte (hauptsächlich das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffende) Arzneimittelwirkungen häufiger oder in stärkerer Ausprägung auftreten (siehe auch Abschnitt 4.5).


Einige Faktoren, die zu einem Anstieg des pH-Werts im Urin führen können (siehe Abschnitt 5.2 „Elimination“), machen u. U. eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich. Zu diesen Faktoren gehören eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure. Darüber hinaus kann ein erhöhter pH-Wert auch durch eine renale tubuläre Azidose (RTA) oder schwere Infektionen des Harntrakts mit Proteus- Bakterien verursacht werden.


In den meisten klinischen Studien waren Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) oder unkontrolliertem Bluthochdruck ausgeschlossen. Demzufolge liegen für Patienten mit diesen Beschwerden nur begrenzte Daten vor, sie müssen daher engmaschig überwacht werden.


Sonstige Bestandteile: Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Aufgrund der pharmakologischen Effekte und des Wirkmechanismus von Memantin können die folgenden Wechselwirkungen auftreten:




In pharmakokinetischen Studien zur Einmalgabe bei jungen gesunden Probanden wurden keine relevanten Wirkstoff/Wirkstoff-Wechselwirkungen von Memantin mit Glibenclamid/Metformin oder Donepezil beobachtet.


In einer klinischen Studie mit jungen gesunden Probanden wurden keine relevanten Effekte von Memantin auf die Pharmakokinetik von Galantamin beobachtet.


Memantin inhibierte CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, Flavin-haltige Monooxygenase, Epoxydhydrolase oder Sulfatierungen in vitro nicht.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Memantin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien zeigten ein Potenzial zur Verminderung des intrauterinen Wachstums bei Exposition, die identisch oder leicht höher war als die beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Memantin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Memantin in die Muttermilch übergeht. Angesichts des lipophilen Charakters der Substanz ist jedoch von dieser Annahme auszugehen. Frauen, die Memantin einnehmen, dürfen nicht stillen.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Eine moderate bis schwere Alzheimer-Demenz führt normalerweise zu einer Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit und beeinträchtigt die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Darüber hinaus hat dieses Arzneimittel geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, sodass ambulante Patienten zu besonderer Vorsicht anzuhalten sind.



FJ 4.8 Nebenwirkungen


In klinischen Studien bei leichter bis schwerer Demenz, in denen 1.784 Patienten Memantinhydrochlorid und 1.595 Patienten Placebo erhielten, unterschied sich die Gesamthäufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen unter Memantinhydrochlorid nicht von derjenigen in der Placebogruppe. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer höheren Inzidenz in der Memantinhydrochlorid-Gruppe als in der Placebogruppe waren Schwindel (6,3 % vgl. mit 5,6 %), Kopfschmerzen (5,2 % vgl. mit 3,9 %), Verstopfung (4,6 % vgl. mit 2,6 %), Schläfrigkeit (3,4 % vgl. mit 2,2 %) und erhöhter Blutdruck (4,1 % vgl. mit 2,8 %).


Die in der folgenden Tabelle gelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind aus klinischen Studien und seit der Markteinführung von Memantinhydrochlorid mitgeteilt worden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind gemäß der folgenden Konvention nach Systemorganklassen geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Pilzinfektionen

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Arzneimittelüber-empfindlichkeitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schläfrigkeit

Gelegentlich

Verwirrtheit

Halluzinationen1

Nicht bekannt

Psychotische Reaktionen2

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Schwindel,

Gelegentlich

Gleichgewichtsstörungen

Sehr selten

Krampfanfälle

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Häufig

Erhöhter Blutdruck

Gelegentlich

Venenthrombose/Thrombo-embolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Verstopfung

Gelegentlich

Erbrechen

Nicht bekannt

Pankreatitis2

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Erhöhte Leberfunktionswerte

Nicht bekannt

Hepatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Müdigkeit


1Halluzinationen sind hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz beobachtet worden.

2 Einzelfallberichte seit Markteinführung


Alzheimer-Demenz wird mit Depression, Suizidgedanken und Suizid in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung wurden solche Ereignisse bei Patienten unter Memantin berichtet.


Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.


FO 4.9 Überdosierung


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung aus klinischen Studien sowie nach Markteinführung vor.


Symptome: Relativ hohe Überdosierungen (200 mg/Tag bzw. 105 mg/Tag, jeweils über 3 Tage) gingen entweder lediglich mit Symptomen wie Müdigkeit, Schwächegefühl und/oder Diarrhö oder ohne Symptome einher.

In Überdosierungsfällen mit weniger als 140 mg oder mit unbekannter Dosis zeigten die Patienten Symptome zentralnervösen Ursprungs (Verwirrtheit, Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwindel, Agitiertheit, Aggression, Halluzinationen und Gangstörungen) und/oder gastrointestinalen Ursprungs (Erbrechen und Diarrhö).


Im extremsten Fall einer Überdosierung überlebte der Patient die orale Einnahme von insgesamt 2000 mg Memantin mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Koma über 10 Tage sowie später Diplopie und Agitiertheit). Der Patient erhielt eine symptomatische Behandlung sowie Plasmapherese und erholte sich ohne Ausbildung dauerhafter Folgeerscheinungen.


In einem weiteren Fall massiver Überdosierung überlebte und erholte sich der Patient ebenfalls. Dieser Patient hatte 400 mg Memantin oral erhalten und entwickelte zentralnervöse Symptome wie Ruhelosigkeit, Psychose, visuelle Halluzinationen, erniedrigte Krampfschwelle, Schläfrigkeit, Stupor und Bewusstlosigkeit.


Behandlung: Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. Ein spezifisches Antidot gegen eine Intoxikation bzw. Überdosierung ist nicht verfügbar. Klinische Standardverfahren zur Entfernung des Wirkstoffs, z. B. Magenspülung, Aktivkohle (zur Unterbrechung der möglichen enterohepatischen Rezirkulation), Ansäuerung des Urins und forcierte Diurese sollten, wenn angemessen, zur Anwendung kommen.


Im Fall von Anzeichen oder Symptomen einer allgemeinen Überstimulation des zentralen Nervensystems (ZNS) sollte eine sorgfältige symptomatische klinische Behandlung in Erwägung gezogen werden.


FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidementiva

ATC-Code: N06DX01.


Es gilt zunehmend als erwiesen, dass eine Fehlfunktion der glutamatergen Neurotransmission, insbesondere an den NMDA-Rezeptoren, sowohl zur Ausprägung der Symptome wie auch zum Fortschreiten der Erkrankung bei der neurodegenerativen Demenz beiträgt.


Memantin ist ein spannungsabhängiger, nichtkompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist mittlerer Affinität. Memantin reguliert die Wirkung pathologisch erhöhter toxischer Konzentrationen von Glutamat, die zu neuronalen Funktionsstörungen führen können.


Klinische Studien: In die pivotale Monotherapiestudie an Patienten, die an einer moderaten bis schweren Alzheimer-Demenz litten (Gesamtscore des Mini-Mental-Status-Tests (MMSE) bei Studienbeginn 3-14), wurden insgesamt 252 ambulante Patienten aufgenommen. In der Studie wurden vorteilhafte Wirkungen der Memantin-Behandlung im Vergleich zu Placebo zum Untersuchungszeitpunkt nach 6 Monaten gezeigt (Analyse der beobachteten Fälle (Observed Cases) hinsichtlich des klinischen Gesamteindrucks (Clinician’s Interview Based Impression of Change - CIBIC-plus: p=0,025; der Alltagskompetenz (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living - ADCS-ADLsev): p=0,003; der Kognition (Severe Impairment Battery – SIB): p=0,002).


Die pivotale Monotherapiestudie mit Memantin zur Behandlung der leichten bis moderaten Alzheimer-Demenz (MMSE-Gesamtscores zu Studienbeginn 10 bis 22) umfasste 403 Patienten. Mit Memantin behandelte Patienten zeigten verglichen zu Patienten unter Placebo ein statistisch signifikant besseres Ergebnis bei den primären Endpunkten: Bewertung der kognitiven Funktionen (Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog)(p=0,003) und CIBIC-plus (p=0,004) in Woche 24 unter Einbeziehung des letzten für jeden Patienten ermittelten Wertes für die Endauswertung (Last Observation Carried Forward – LOCF). In einer weiteren Monotherapiestudie bei leichter bis moderater Alzheimer-Demenz wurden insgesamt 470 Patienten (MMSE-Gesamtscores bei Studienbeginn 11-23) randomisiert. In der prospektiv festgelegten primären Analyse erreichte der Unterschied zwischen Memantin und Placebo im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt in Woche 24 keine Signifikanz.


Eine Metaanalyse der Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz (MMSE- Gesamtscore < 20) aus sechs Phase III, Placebo-kontrollierten, 6-monatigen Studien (incl. Memantin-Monotherapiestudien und Studien mit Patienten, die stabil auf einen Acetylcholinesterasehemmer eingestellt waren) zeigte statistisch signifikante Wirkung zugunsten der Memantin-Behandlung in den kognitiven, globalen und funktionalen Bereichen. Bei Patienten, bei denen sich der Krankheitsverlauf in allen drei Bereichen verschlechterte, zeigte sich eine statistisch signifikante Wirkung von Memantin zur Verhinderung einer Verschlechterung: Unter der Placebo-Behandlung zeigte sich eine Verschlechterung in allen drei Bereichen bei doppelt so vielen Patienten wie unter Memantin- Behandlung (21 % vgl. mit 11 %, p<0,0001).


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption:

Memantin besitzt eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100 %. tmax liegt zwischen 3 und 8 Stunden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Resorption von Memantin durch Nahrung beeinflusst wird.


Verteilung:

Tägliche Dosen von 20 mg führen zu Memantin-Plasmakonzentrationen im Steady-State im Bereich von 70 bis 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) mit großen interindividuellen Schwankungen. Bei Anwendung von Tagesdosen zwischen 5 und 30 mg wurde ein mittlerer Liquor (CSF)-Serum-Quotient von 0,52 ermittelt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg. Etwa 45 % des Memantin liegen an Plasmaproteine gebunden vor.


Biotransformation:

Beim Menschen liegen ca. 80 % der Memantin-verwandten Stoffe im Blut als Ausgangssubstanz vor. Die Hauptmetabolite beim Menschen sind N-3,5-Dimethyl- Gludantan, ein Isomerengemisch von 4- und 6-Hydroxy-Memantin, sowie 1-Nitroso-3,5- Dimethyl-Adamantan. Keiner dieser Metabolite zeigt eine Aktivität als NMDA-Antagonist. Bei In-vitro-Untersuchungen konnte kein durch Cytochrom P 450 katalysierter Metabolismus festgestellt werden.


In einer Studie mit oral verabreichtem 14C-Memantin wurden im Mittel 84 % der Dosis innerhalb von 20 Tagen wiedergefunden, wobei über 99 % renal ausgeschieden wurden.


Elimination:

Memantin wird monoexponentiell mit einer terminalen t½ von 60 bis

100 Stunden eliminiert. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde eine Gesamt-Clearance (Cltot) von 170 ml/min/1,73 m2 ermittelt. Ein Teil der renalen Gesamt-Clearance wird dabei durch tubuläre Sekretion erzielt.


In der Niere erfolgt ebenfalls eine tubuläre Rückresorption, die wahrscheinlich durch Kationen-Transportproteine vermittelt wird. Bei alkalischem Urin kann die renale Eliminationsrate von Memantin um den Faktor 7 bis 9 reduziert sein (siehe Abschnitt 4.4). Ein alkalischer pH-Wert des Urins kann durch eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z. B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure verursacht werden.


Linearität:

Studien an Probanden zeigten eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von

10 bis 40 mg.


Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung:

Bei einer Tagesdosis von 20 mg Memantin entspricht der CSF-Spiegel dem ki-Wert (ki = Inhibitionskonstante) von Memantin, der beim Menschen in der vorderen Großhirnrinde 0,5 µmol beträgt.



F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In Kurzzeitstudien an Ratten induzierte Memantin, wie andere NMDA-Antagonisten auch, Vakuolenbildungen und Nekrosen des Nervengewebes (Olney-Läsionen), jedoch nur nach Dosierungen, die zu sehr hohen Spitzenkonzentrationen im Serum führten. Der Vakuolisierung und Nekrotisierung gingen Ataxie und weitere präklinische Anzeichen voraus. Diese Wirkungen wurden weder in Langzeitstudien bei Nagern noch bei anderen Versuchstieren beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.


In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Augenveränderungen inkonsistent (d. h. nicht durchgängig in allen Studien) bei Nagern und Hunden beobachtet, jedoch nicht bei Affen. Bei speziellen ophthalmoskopischen Untersuchungen in klinischen Studien mit Memantin wurden keine Augenveränderungen festgestellt.


Bei Nagern wurde eine Störung des Phospholipidhaushalts in Lungenmakrophagen, die auf Akkumulation von Memantin in Lysosomen zurückzuführen ist, beobachtet. Diese Wirkung ist von anderen Wirkstoffen, die kationisch-amphiphile Eigenschaften besitzen, bekannt. Möglicherweise besteht eine Beziehung zwischen dieser Akkumulation und der beobachteten Vakuolenbildung in den Lungen. Diese Wirkung wurde nur unter hoher Dosierung bei Nagern festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.


Die Prüfung von Memantin in Standard-Tests ergab keine Genotoxizität. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten gab es keine Hinweise auf Kanzerogenität. Memantin hatte bei Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung, selbst bei für die Muttertiere toxischen Dosen. Darüber hinaus zeigte Memantin keine negativen Wirkungen auf die Fertilität. Bei Ratten wurde ein vermindertes Wachstum der Föten beobachtet bei Exposition mit identischen oder etwas höheren Spiegeln als denen, die beim Menschen bei therapeutischer Anwendung erreicht werden.


FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Kaliumsorbat (Ph.Eur.)

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)

Gereinigtes Wasser


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.



FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


30 Monate


Nach Anbruch ist die Lösung zum Einnehmen innerhalb von 12 Wochen aufzubrauchen.


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


Flasche mit Dosierpumpe:

Die Flasche mit der aufgeschraubten Dosierpumpe darf nur in aufrechter Position gelagert und transportiert werden.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Braunglas-Flaschen (Hydrolyseklasse III) mit Schraubverschluss (PP).


Die Packungen enthalten entweder eine Dosierpumpe (PP und LDPE) oder eine Dosierpipette (LDPE und Polystyrol). Die Dosierpipette ist mit einer Graduierung von 0,5 ml-Schritten versehen.


Packungen mit 50 ml, 100 ml oder 10 x 50 ml Lösung.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.


Anleitung zur ordnungsgemäßen Anwendung der Dosierpumpe


Vor dem ersten Gebrauch muss die Dosierpumpe auf die Flasche geschraubt werden. Zum Entfernen des Schraubverschlusses von der Flasche muss der Verschluss gegen den Uhrzeigersinn gedreht und komplett abgeschraubt werden (Abb. 1).



Aufsetzen der Dosierpumpe auf die Flasche:


Die Dosierpumpe muss aus der Plastikverpackung entfernt werden (Abb. 2) und auf der Flasche angebracht werden. Dazu wird das Tauchrohr aus Plastik vorsichtig in die Flasche eingeführt. Dann muss die Dosierpumpe auf den Flaschenhals gehalten und im Uhrzeigersinn aufgeschraubt werden, bis sie fest sitzt (Abb. 3). Für den vorgesehenen Gebrauch wird die Dosierpumpe nur zu Beginn der Benutzung einmal aufgeschraubt und sollte danach nicht wieder entfernt werden.



Gebrauch der Dosierpumpe zum Dosieren:


Der Kopf der Dosierpumpe hat zwei Positionen und lässt sich leicht drehen - gegen den Uhrzeigersinn (offen) und im Uhrzeigersinn (geschlossen). Der Kopf der Dosierpumpe sollte in geschlossener Position nicht heruntergedrückt werden. Die Lösung kann nur in offener Position abgegeben werden. Dazu muss der Kopf der Dosierpumpe etwa eine Achtelumdrehung in Pfeilrichtung gedreht werden, bis ein Widerstand fühlbar ist (Abb. 4). Danach ist die Dosierpumpe bereit zum Gebrauch.



Vorbereitung der Dosierpumpe:


Beim ersten Gebrauch gibt die Dosierpumpe nicht die richtige Menge Lösung zum Einnehmen ab. Daher muss die Pumpe vorbereitet werden (Lösung muss angesaugt werden), indem der Kopf der Dosierpumpe fünfmal in Folge ganz heruntergedrückt wird (Abb. 5).



Die dabei abgegebene Lösung wird entsorgt. Wird der Kopf der Dosierpumpe das nächste Mal ganz heruntergedrückt (entsprechend einem Pumpenhub), gibt er die richtige Dosis ab (1 Pumpenhub entspricht 0,5 ml Lösung zum Einnehmen und enthält 5 mg des Wirkstoffes Memantinhydrochlorid; Abb. 6).



Richtiger Gebrauch der Dosierpumpe:


Ein Glas mit etwas Wasser oder einen Löffel unter die Dosierdüse halten und den Kopf der Dosierpumpe fest, aber ruhig und gleichmäßig bis zum Anschlag herunterdrücken (jedoch nicht zu langsam; Abb. 7, Abb. 8).



Der Kopf der Dosierpumpe kann dann losgelassen werden und ist bereit für die nächste Pumpbewegung.


Die Dosierpumpe darf nur für die Memantinhydrochloridlösung in der entsprechenden Flasche verwendet werden und nicht für andere Substanzen oder Behältnisse. Wenn die Dosierpumpe bei der vorgesehenen Benutzung entsprechend der Beschreibung nicht wie dargestellt funktioniert, sollte der Patient den behandelnden Arzt oder einen Apotheker konsultieren. Die Dosierpumpe sollte nach dem Gebrauch verschlossen werden.


Anleitung zur ordnungsgemäßen Anwendung der Dosierpipette:


Zum Entfernen des Schraubverschlusses von der Flasche muss der Verschluss gegen den Uhrzeigersinn gedreht und komplett abgeschraubt werden (Abb. 1).



Dosierpipette in die Flasche einführen. Den unteren Ring festhalten und den oberen Ring so weit herausziehen, bis die Markierung in ml der verordneten Dosierung entspricht.



Den unteren Ring festhalten und die gesamte Dosierpipette aus der Flasche entfernen. Die Lösung darf nicht direkt aus der Flasche in den Mund gegeben werden, sondern sollte mithilfe der Dosierpipette auf einen Löffel oder in ein Glas Wasser dosiert werden.



FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG


ALUID Pharma GmbH

Gottlieb-Daimler-Str. 19

D-89150 Laichingen

Telefon: 07333 9651-0

Telefax: 07333 9651-6004

info@aliud.de



F5 8. ZULASSUNGSNUMMER


87805.00.00


F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


[siehe Unterschrift]


F10 10. STAND DER INFORMATION



F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig



1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 - 1515153- 3 -