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• 19.06.2015   Fachinformation (deutsch)
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Pharma GmbH

Fachinformation

Metformin Atid 500 mg Filmtabletten Metformin Atid 850 mg Filmtabletten Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMTTELS

Metformin Atid 500 mg Filmtabletten Metformin Atid 850 mg Filmtabletten Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Metforminhydrochlorid

Metformin Atid 500 mg: Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 390 mg Metformin. Metformin Atid 850 mg: Jede Filmtablette enthält 850 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 662,8 mg Metformin. Metformin Atid 1000 mg: Jede Filmtablette enthält 1000 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 780 mg Metformin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Metformin Atid 500 mg:Weiße, runde bikonvexe Filmtabletten.

Metformin Atid 850 mg:Weiße, längliche Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Metformin Atid 1000 mg:Weiße, längliche Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2; insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

•    Bei Erwachsenen kann Metformin Atid in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin angewendet werden.

•    Bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugendlichen kann Metformin Atid in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbedingten Komplikationen unter Behandlung mit Metformin als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Erwachsene

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika Metformin Atid 500 mg Fimtabletten und Metformin 850 mg Filmtabletten

• Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von einer Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- oder dreimal täglich während oder nach den Mahlzeiten. Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Medikaments aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3 g Metforminhydrochlorid täglich.

Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten

Bei Patieneten, die hohe Dosierungen von Metforminhydrochlorid einnehmen (2-3 g täglich) können 2 Filmtabletten Metformin Atid 500 mg durch 1 Filmtablette Metformin Atid 1000 mg ersetzt werden.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3 g Metfirminhydrochlorid, verteilt auf 3 Einnahmen.

Bei der Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Metforminhydrochlorid sollte zunächst das bisherige Medikament abgesetzt und danach die Therapie mit Metforminhydrochlorid in der oben angegebenen Dosierung begonnen werden.

Kombination mit Insulin

Metformin und Insulin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen.

Metforminhydrochlorid wird in der üblichen Anfangsdosierung von einer Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- bis dreimal täglich gegeben, während sich die Insulindosis nach den gemessenen Blutzuckerwerten richtet.

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Ältere Patienten

Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion sollte sich die Dosierung von Metforminhydrochlorid nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nierenfunktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Metformin kann bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion, Stadium 3a (Kreatinin-Clearance [CLkr] von 45 - 59 ml/ min oder einer berechneten glomerularen Filtrationsrate [eGFR] von 45 - 59 ml/ min/1.73 m²) nur bei Fehlen anderer Faktoren, die das Risiko fur eine Laktatazidose erhöhen können, eingesetzt werden sowie unter folgenden Dosierungsanpassungen: Die Initialdosis beträgt 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid einmal taglich. Die maximale Dosis beträgt 1000 mg täglich, aufgeteilt in 2 Einzeldosen. Die Nierenfunktion ist engmaschig zu überwachen (alle 3 - 6 Monate). Wenn CLKR oder eGFR auf Werte < 45 - 59 ml/min bzw. 45 - 59 ml/min/ 1.73 m² absinken, muss Metformin sofort abgesetzt werden.

• Kinder und Jugendliche

Monotherapie und Kombinationstherapie mit Insulin

• Metformin Atid kann bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugendlichen verwendet werden.

•    Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid einmal täglich während oder nach den

Mahlzeiten.

Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Medikaments aus. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 2 g Metforminhydrochlorid täglich, verteilt auf 2 oder 3 Einnahmen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sind unzerkaut während oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.Metformin Atid 850 mg und Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma

•    Mäßige (Stadium 3b) und schwere Niereninsuffizienz oder Störung der Nierenfunktion (CLkr < 45 ml/min oder eGFR < 45 ml/min/1.73 m²)

•    akute Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B.:Dehydratation, schwere Infektionen, Schock

•    Erkrankungen (besonders akute Erkrankungen oder sich verschlechternde chronische Erkrankungen), die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock

•    Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierenfunktion

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle der Kreatinin-Clearance (diese kann auf Basis des Serumkreatininspiegels mit Hilfe der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden) oder der eGFR durchgeführt werden:

•    mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

•    mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Kreatininclearance an der unteren Grenze des Normbereiches liegt, sowie bei älteren Patienten.

Im Falle einer CLKR von < 45 ml/min (eGFR < 45 ml/min/1.73 m²) ist Metformin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann, z.B. bei Dehydratation oder bei Einleitung einer Therapie mit Antihypertensiva oder Diuretika oder zu Beginn einer Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID).

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In diesen Fällen wird auch empfohlen, die Nierenfunktion vor Initiierung einer Therapie mit Metformin zu kontrollieren.

Herzfunktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko eine Hypoxie oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Bei Patienten mit chronisch stabiler Herzinsuffizienz kann Metformin unter regelmäßiger Kontrolle von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln kann bei radiologischen Untersuchungen zu Niereninsuffizienz führen. Dadurch kann es zur Akkumulation von Metformin kommen und dies kann das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Bei Patienten mit einer eGFR > 60 ml/min/1.73 m² muss Metformin vor, während und bis 48 Stunden nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie darf frühestens nach 48 Stunden erfolgen und nur dann, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und keine weitere Verschlechterung festgestellt worden ist (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR zwischen 45 und 60 ml/min/1.73 m²) muss Metformin

48 Stunden vor der Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln abgesetzt werden, und die Fortsetzung der Therapie darf frühestens nach 48 Stunden erfolgen und nur, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und keine weitere Verschlechterung festgestellt worden ist (siehe Abschnitt 4.5).

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung erfolgen und nur, wenn eine normale Nierenfunktion eindeutig festgestellt wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Diagnose eines Typ-2-Diabetes muss bestätigt sein, bevor eine Behandlung mit Metformin begonnen wird.

Während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Metformin beobachtet, aber Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen noch nicht vor. Deshalb wird eine sorgfältige Nachbeobachtung der Wirkung von Metformin in Bezug auf diese Parameter bei mit Metformin behandelten Kindern, besonders vor der Pubertät, empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kontrollierten klinischen Studien eingeschlossen, die mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden. Obwohl sich Wirksamkeit und Sicherheit von Metformin bei diesen Kindern nicht unterschieden von Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Kindern und Jugendlichen, wird besondere Vorsicht bei der Verordnung von Metformin für Kinder zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät weiterführen.

Die Routine-Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt werden.

Metformin allein führt nicht zu Hypoglykämie, allerdings ist bei der Kombination mit Insulin oder anderen oralen Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffen oder Gliniden) Vorsicht angebracht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende Kombinationen Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mitFasten oder Mangelernährung, Leberinsuffizienz.

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden. lodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravaskuläre Gabe vonijodhaltigen Kontrastmitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht.

Bei Patienten mit einer eGFR > 60 ml/min/1.73 m² muss Metformin vor, während und bis 48 Stunden nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie darf frühestens nach 48 Stunden erfolgen und nur dann, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und keine weitere Verschlechterung festgestellt worden ist (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR zwischen 45 und 60 ml/min/1.73 m²) muss Metformin 48 Stunden vor der Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln abgesetzt werden und die Fortsetzung der Therapie darf frühestens nach 48 Stunden erfolgen und nur, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und keine weitere Verschlechterung festgestellt worden ist.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

Arzneimittel mit intrinsischer hyperglykämischer Aktivität(z.B. Glukokortikoide [systemische und lokale Anwendung] und Sympathomimetika) Häufige Bestimmungen des Blutzuckerspiegels vor allem zu Beginn der Therapie können notwendig sein. Passen Sie die Dosierung von Metformin, sofern notwendig, während der Therapie mit dem betreffenden Arzneimittel sowie nach dem Absetzen desselben an.

Diuretika, im Besonderen Schleifendiuretika

Sie können aufgrund Ihres Potentials, die Nierenfunktion einzuschränken, das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Fachinformation

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Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Limitierte Daten über den Einsatz von Metformin bei schwangeren Frauen lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko kongenitaler Missbildungen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn Patientinnen mit Diabetes schwanger sind oder dies werden möchten, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit Metformin zu behandeln. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Foeten zu reduzieren.

Stillzeit

Metformin geht in die Muttermilch über. Es wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen beobachtet. Da jedoch nur limitierte Daten verfügbar sind, wird das Stillen unter einer Therapie mit Metformin nicht empfohlen. Die Entscheidung abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens und des potentiellen Risikos für Nebenwirkungen für das Kind getroffen werden.

Fertilität

Die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten wurde durch Metformin nicht beeinträchtigt, wenn die Dosen bis zu 600mg/kk/Tag verabreicht wurden,dies entspricht ungefähr dem Dreifachen der maximal beim Menschen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Monotherapie mit Metformin führt nicht zu Hypoglykämie und hat daher keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metformin und anderen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Insulin oder Glinide) das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Zu Behandlungsbeginn sind die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust, die in den meisten Fällen spontan wieder verschwinden. Um diese Symptome zu vermeiden, wird empfohlen, die Tagesdosis von Metformin auf 2 oder 3 Einnahmen zu verteilen und die Dosierung langsam zu steigern.

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Metformin auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig:    (>    1/10)

Häufig:    (>    1/100, < 1/10)

Gelegentlich:    (>    1/1000, <    1/100)

Selten:    (>    10.000, <    1/1000)

Sehr selten:    (<    1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:

•    Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4)

•    Senkung der Aufnahme von Vitamin B12 sowie Senkung der Serumspiegel bei langfristiger Anwendung von Metformin.

Dies sollte bei Patienten mit megaloblastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

•    Geschmacksveränderung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

•    Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust.

Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese gastrointestinalen Symptome zu vermeiden, wird empfohlen, die Tagesdosis von Metformin auf 2 oder 3 Einnahmen während oder nach den Mahlzeiten zu verteilen. Eine langsame Steigerung der Dosierung kann die gastrointestinale Unverträglichkeit ebenfalls mindern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:

•    Einzelfälle von Abnormalitäten der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen von Metformin reversibel sind.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

•    Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus und Urtikaria.

Kinder und Jugendliche

In publizierten und Postmarketing-Daten und in einjährigen kontrollierten klinischen Studien an einer begrenzten Anzahl von Kindern im Alter zwischen 10 und 16 Jahren wurden Nebenwirkungen von der gleichen Art und Schwere gemeldet wie in den Studien mit Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Dosierungen von bis zu 85 g Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktatazidose kam. Bei starker Überdosierung oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es zu einer Laktatazidose kommen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antidiabetika, exklus. Insuline; Biguanide ATC-Code: A10BA02

Wirkmechanismus

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und fuhrt daher nicht zu Hypoglykamie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse.

Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung.

Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekannten membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUTs). Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien war die Einnahme von Metformin entweder mit einem stabilen Körpergewicht oder mit einer mäßigen Gewichtsabnahme verbunden.

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern nachgewiesen.

Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metformin behandelt wurden, zeigte eine:

•    signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0034

•    signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität:

Metformin 7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p=0,017

•    signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt:

Metformin 13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,011) und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,021)

•    signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt:

Metformin 11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,01).

Bei Verwendung von Metformin als Begleitmedikament in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden.

Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metformin und Insulin eingesetzt, aber der klinische Nutzen dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte einjährige klinische Studien an einer begrenzten Patientenzahl im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzuckereinstellung wie bei Erwachsenen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einer oralen Dosis Metformin-Tabletten wird die maximale Plasmakonzentration (C_max) nach 2,5 Stunden erreicht (Tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Filmtablette Metformin beträgt bei Gesunden ca. 50-60%. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht resorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20-30%.

Fachinformation

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Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Resorption von Metformin nicht linear ist.

Bei den empfohlenen Dosierungen und Dosierungsintervallen von Metformin wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 pg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 pg/ml.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Verabreichungeiner 850 mg-Tablette zeigte sich eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_mi3x) um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Biotransformation

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.

Charakteristika verschiedener Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion

Die vorliegenden Daten bei Personen mit mäßiger Niereninsuffizienz sind spärlich und es konnte keine zuverlässige Abschätzung der systemischen Metformin-Exposition in dieser Untergruppe im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion gemacht werden. Aus diesem Grunde sollte die Dosisanpassung unter Berücksichtigung der klinischen Wirksamkeit/Verträglichkeit erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Einzeldosisstudie:

Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metformin zeigten pädiatrische Patienten das gleiche pharmakokinetische Profil wie gesunde Erwachsene. Mehrfachdosenstudie:

Diesbezügliche Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholter Gabe von zweimal täglich 500 mg Metformin für 7 Tage bei Kindern, waren die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Aufnahme (AUC0-t) im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von zweimal täglich 500 mg erhielten, um ca. 33% bzw. 40% reduziert. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell eingestellt wird, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierendauf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose Povidon (K-Wert 25)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose Macrogol 6000 Titandioxid (E171)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Fachinformation

Metformin Atid 500 mg Filmtabletten Metformin Atid 850 mg Filmtabletten Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten

Blister (PVC/Aluminium)

Packung mit 30 Filmtabletten Packung mit 120 Filmtabletten Packung mit 180 Filmtabletten

Klinikpackung mit 600 (20x30) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Dexcel® Pharma GmbH Carl-Zeiss-Straße 2 63755 Alzenau Telefon: (0 60 23) 94 80 - 0 Telefax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Metformin Atid 500 mg Fimtabletten: 64663.00.00 Metformin Atid 850 mg Filmtabletten: 64664.00.00 Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten: 68249.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Metformin Atid 500 mg/Metformin Atid 850 mg Filmtabletten:

Datum der Erteilung der Zulassung 03. April 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 22. März 2012

Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten:

Datum der Erteilung der Zulassung 19. März 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 22. März 2012

10.    STAND DER INFORMATION

März 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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