^1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metformin Atid 500 mg

Metformin Atid 850 mg

Metformin Atid 1000 mg

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoff: Metforminhydrochlorid

Metformin Atid 500 mg

Eine Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid entsprechend
390 mg Metformin.

Metformin Atid 850 mg

Eine Filmtablette enthält 850 mg Metforminhydrochlorid entsprechend
662,8 mg Metformin.

Metformin Atid 1000 mg

Eine Filmtablette enthält 1000 mg Metforminhydrochlorid entsprechend
780 mg Metformin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Metformin Atid 500 mg sind weiße, runde bikonvexe Filmtabletten.

Metformin Atid 850 mg sind weiße, längliche Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Metformin Atid 1000 mg sind weiße, längliche Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Metformin Atid 1000 mg Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2; insbesondere bei übergewichtigen Patien­ten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

• Bei Erwachsenen kann Metformin Atid in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin angewendet werden.

• Bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugendlichen kann Metformin Atid in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen erwachsenen Patien­ten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbe­dingten Komplikationen unter Behandlung mit Metforminhydrochlorid als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden (siehe 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaf­ten“).

________________________________________

Die für Metformin Atid gemachten Angaben gelten für Metformin Atid 500 mg, Metformin Atid 850 mg und Metformin Atid 1000 mg.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika

Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosie­rung in Abhängigkeit von den Messun­gen des Blutzuckerspiegels angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Medikaments aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3 g Metforminhydrochlorid täglich.

Kombination mit Insulin

• Metforminhydrochlorid und Insulin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzucker­spiegels zu erreichen.

• Metforminhydrochlorid wird in der üblichen Anfangsdosierung von einer Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- bis drei­mal täglich gegeben, während sich die Insulindosis nach den gemessenen Blutzuckerwerten richtet.

Monotherapie und Kombinationsthera­pie mit Insulin

4.3 Gegenanzeigen

• akute Zustände, die zu einer Beein­trächtigung der Nierenfunktion führen können, z.B.:

• Dehydratation

• schwere Infektionen

• Schock

• akute oder chronische Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie:

• kardiale oder respiratorische In­suffizienz

• frischer Myokardinfarkt

• Schock

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Laktatazidose

Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, jedoch schwerwiegende (hohe Mortalität ohne schnelle Behandlung) metabolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher bekannt ge­wordenen Fälle von Laktatazidose bei mit Metforminhydrochlorid behandelten Patien­ten betrafen vor allem Diabetiker mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte durch die Erfassung von weiteren Risikofaktoren reduziert werden (z.B. schlecht eingestellter Diabetes, Ketonämie, Fasten, übermäßiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle mit einer Hypoxie einhergehenden Zu­stände).

Diagnose

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe mit Abdominal­beschwerden und Hypothermie, gefolgt von Koma. Zu den für die Diagnose relevanten Laborparametern zählen ein erniedrigter pH-Wert des Blutes, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Wenn der Ver­dacht auf das Vorliegen einer meta­bolischen Azidose besteht, sollte Metforminhydrochlorid abgesetzt und der Patient sofort stationär aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosie­rung“).

Nierenfunktion

Da Metformin über die Nieren ausge­schieden wird, sollte vor Beginn der Be­handlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des Serum­kreatininspiegels durchgeführt werden:

• mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

• mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Serumkreatinin­spiegel an der oberen Grenze des Normbereiches liegt, sowie bei älteren Patienten

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptoma­tisch.

Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu einer Ein­schränkung der Nierenfunktion kommen kann (z.B. Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva oder Diuretika oder mit nichtsteroidalen Antiphlogistika).

Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln

Da die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen zu Niereninsuffizienz führen kann, sollte die letzte Dosis Metforminhydrochlorid spätestens 48 Stunden vor solchen Untersuchungen eingenommen werden. Die Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden.

Chirurgische Eingriffe

Metforminhydrochlorid sollte 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose oder unter Anwendung rücken­marksnaher Anästhesieverfahren abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff erfolgen bzw. nach Wiederauf­nahme der oralen Ernährung und nach Sicherstellung einer normalen Nieren­funktion.

Kinder und Jugendliche

Die Diagnose eines Typ-2-Diabetes muss bestätigt sein, bevor eine Behandlung mit Metformin begonnen wird.

Während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Metformin beobachtet, aber Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen noch nicht vor. Deshalb wird eine sorg­fältige Beobachtung möglicher Metformin­wirkungen in Bezug auf diese Parameter empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kontrollierten klinischen Studien einge­schlossen, die mit Kindern und Jugend­lichen durchgeführt wurden. Obwohl sich Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit von Metformin bei Kindern unter 12 Jahren nicht unterschieden von Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit bei älteren Kindern, wird besondere Vorsicht bei der Verord­nung von Metformin für Kinder zwischen
10 und 12 Jahren empfohlen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mit:

• Fasten oder Mangelernährung

• Leberinsuffizienz

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arznei­mittel sind zu meiden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht.

Die letzte Dosis Metforminhydrochlorid sollte spätestens 48 Stunden vor solchen Untersuchungen eingenommen werden. Die Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), ß₂-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämi­sche Aktivität. Informieren Sie den Patien­ten darüber und messen Sie seinen Blut­zuckerspiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung des Antidiabetikums
- sofern notwendig - während der Therapie mit dem anderen Medikament sowie nach dem Absetzen desselben an.

ACE-Hemmer können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Passen Sie die Dosierung des Antidiabetikums - sofern notwendig - während der Therapie mit dem anderen Medikament sowie nach dessen Absetzen an.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Gegenwärtig sind noch keine diesbezüg­lichen epidemiologischen Daten verfügbar. In tierexperimentellen Studien fand sich kein Hinweis auf schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler und fetaler Entwicklung, Geburt oder post­nataler Entwicklung (siehe auch Abschnitt 5.3).

Patientinnen mit Diabetes, die schwanger sind oder dies werden möchten, sollten nicht mit Metforminhydrochlorid behandelt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von fetalen Missbildungen infolge von pathologischen Blutzuckerwerten zu senken.

Stillzeit

Metformin geht bei Ratten in die Mutter­milch über. Beim Menschen liegen diesbezüglich noch keine Erkenntnisse vor und je nach der Bedeutung des Arzneimittels für die Gesundheit der Mutter ist zu entscheiden, ob abgestillt oder Metforminhydrochlorid abgesetzt werden sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Monotherapie mit Metformin Atid führt nicht zu Hypoglykämie und hat daher keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metforminhydrochlorid und anderen Antidiabetika (Sulfonylharn­stoffe, Insulin, Repaglinid) das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Metformin auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 10 %

Häufig: 1 % bis < 10 %

Gelegentlich: 0,1 % bis < 1 %

Selten: 0,01 % bis < 0,1 %

Sehr selten: < 0,01 %, einschließlich Einzelfälle

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:

Bei langfristig mit Metformin behandelten Patienten wurde sehr selten eine verminderte Absorption von Vitamin B₁₂ sowie eine Senkung der Serumspiegel beobachtet. Dies sollte bei Patienten mit megaloblastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Laktatazidose (0,03 Fälle/1.000 Patienten­jahre; siehe 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen­dung").

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Geschmacksveränderung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominal­schmerzen und Appetitverlust

Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese gastrointestinalen Symptome zu verhindern wird empfohlen, Metforminhydrochlorid während der oder nach den Mahlzeiten in Form von 2 oder 3 Einzeldosen einzu­nehmen.

Eine langsame Steigerung der Dosierung kann die gastrointestinale Unverträglichkeit ebenfalls mindern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:

Abnormalitäten der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen von Metforminhydrochlorid reversibel sind.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus und Urtikaria

Limitierte Daten zeigten bei Kindern und Jugendlichen ein ähnliches Nebenwir­kungsprofil wie bei Erwachsenen.

4.9 Überdosierung

Bei Dosierungen von bis zu 85 g wurde keine Hypoglykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktatazidose kam. Bei starker Über­dosierung oder Vorhandensein von Begleit­risiken kann es zu einer Laktatazidose kommen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämo­dialyse.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Orales Antidiabetikum (Verdauungstrakt und Metabolisierung)

ATC-Code: A10BA02

Metformin ist ein Biguanid mit blutzucker­senkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahr­scheinlich auf 3 Mechanismen:

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekannten membran­ständigen Transportproteinen für Glukose (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metformin unab­hängig von seiner Wirkung auf den Blut­zuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in thera­peutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

Klinische Wirksamkeit

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern nachgewiesen.

Bei der Analyse der Resultate für überge­wichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

• signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metforminhydrochlorid behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0034

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität:

Metforminhydrochlorid 7,5 Ereignis­se/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p=0,017

Metforminhydrochlorid 13,5 Ereignis­se/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,011) und gegen­über den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,021)

Metforminhydrochlorid 11 Ereignis­se/1.000 Patientenjahre, Diät allein
18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,01).

Bei Verwendung von Metforminhydrochlorid als Begleitmedikament in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nach­gewiesen werden.

Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausge­wählten Patienten die Kombination aus Metforminhydrochlorid und Insulin einge­setzt, aber der klinische Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Kontrollierte einjährige klinische Studien an einer begrenzten Zahl von Patienten im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzucker­einstellung wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach einer oralen Dosis Metformin­hydrochlorid wird die maximale Konzen­tration (T_max) nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Filmtablette Metformin­hydrochlorid beträgt bei gesunden Patien­ten ca. 50-60%. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht absorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20-30%.

Nach oraler Gabe ist die Absorption von Metforminhydrochlorid unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metformin­absorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von
24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als
1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzen­trationen (C_max) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 µg/ml. Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) um 35 Minuten.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu ver­nachlässigen. Metformin geht in die Ery­throzyten über. Die maximale Konzentra­tion im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Stoffwechsel

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nieren­funktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit ver­längert wird und die Metforminkonzentra­tion im Plasma steigt.

Kinder

Einzeldosisstudie:

Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigten pädiatrische Patienten das gleiche pharmakokinetische Profil wie gesunde Erwachsene.

Mehrfachdosenstudie:

Nach wiederholter Gabe von 2 x täglich
500 mg Metformin für 7 Tage waren die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) und die systemische Aufnahme (AUC) um ca. 33% bzw. 40% reduziert, im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von
2 x 500 mg erhielten.

Da die Dosis abhängig von der Blutzu­ckerkontrolle individuell titriert wird, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach den präklinischen Daten besteht aufgrund der konventionellen Studien hin­sichtlich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität von wiederholten Dosen, Geno­toxizität, karzinogenes Potenzial und Reproduktionstoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose

Povidon (K-Wert 25)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Metformin Atid 500 mg

5 Jahre

Metformin Atid 850 mg

5 Jahre

Metformin Atid 1000 mg

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine beson­deren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister (PVC/Aluminium)

Packung mit 30 Filmtabletten

Packung mit 120 Filmtabletten

Packung mit 180 Filmtabletten

Klinikpackung mit 600 (20x30) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel Pharma GmbH

Carl-Zeiss-Straße 2

63755 Alzenau

Telefon: (0 60 23) 94 80 - 0

Telefax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. Zulassungsnummern

Metformin Atid 500 mg

64663.00.00

Metformin Atid 850 mg

64664.00.00

Metformin Atid 1000 mg

68249.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Metformin Atid 500 mg

03.04.2006

Metformin Atid 850 mg

03.04.2006

Metformin Atid 1000 mg

19.03.2007

10. Stand der Information

Mai 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig