Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg Filmtabletten Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid, entsprechend 390 mg Metformin, und 2,5 mg Glibenclamid.

Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid, entsprechend 390 mg Metformin, und 5 mg Glibenclamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg ist eine fast weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette.

Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg ist eine dunkelrosafarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung des Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen als Ersatz für die vorangegangene Kombinationstherapie mit Metformin und Glibenclamid bei Patienten mit stabilem und gut eingestelltem Blutzucker.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Zur oralen Anwendung.

Nur zur Anwendung bei Erwachsenen.

Allgemein

Wie bei allen Antidiabetika sollte die Dosierung der individuellen Stoffwechsellage (Blutzucker, HbA1c) angepasst werden.

Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg Filmtabletten:

Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg Filmtabletten sollten bevorzugt bei Patienten angewendet werden, die nicht ausreichend mit Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg Filmtabletten eingestellt werden können.

Einleitung der Behandlung

Die Behandlung sollte mit einer Dosis des Kombinationspräparates eingeleitet werden, die den vorangegangenen Einzeldosen von Metformin und Glibenclamid entspricht; anschließend kann die Dosis schrittweise in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten erhöht werden.

Dosissteigerung

Die Dosierung sollte in Abständen von 2 oder mehr Wochen in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten schrittweise um 1 Tablette erhöht werden.

Eine allmähliche Steigerung der Dosis kann zu einer besseren gastrointestinalen Verträglichkeit beitragen und Hypoglykämien verhindern.

Maximale empfohlene Tagesdosis

Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg Filmtabletten:

-    Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 6 Tabletten.

Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg Filmtabletten:

-    Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3 Tabletten.

-    In Ausnahmefällen kann eine Steigerung der Dosis auf bis zu 4 Tabletten erfolgen.

Dosierschema

Das Dosierschema richtet sich nach der individuellen Dosierung:

-    Einmal täglich morgens zum Frühstück bei einer Dosierung von 1 Tablette/Tag,

-    Zweimal täglich, morgens und abends, bei einer Dosierung von 2 oder 4 Tabletten/Tag,

-    Dreimal täglich, morgens, mittags und abends, bei einer Dosierung von 3, 5 oder 6 Tabletten/Tag (Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg) oder bei einer Dosierung von 3 Tabletten/Tag (Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg).

Die Tabletten sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Das Dosierschema sollte den individuellen Essgewohnheiten angepasst werden. Jeder Einnahme muss sich jedoch eine Mahlzeit mit einem ausreichend hohen Kohlenhydratgehalt anschließen, um das Auftreten hypoglykämischer Episoden zu vermeiden.

Kombination mit Insulin

Zur gleichzeitigen Anwendung dieses Präparates mit Insulin liegen keine klinischen Daten vor.

Ältere Patienten

Die Dosierung von Metformin/Glibenclamid muss sich nach den Nierenfunktionsparametern richten (Beginn mit 1 Tablette Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg); regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion sind erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Metformin comp HEXAL wird für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

4.3 Gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel darf in folgenden Fällen nicht eingenommen werden:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Sulfonylharnstoffe und Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Typ-1-Diabetes (insulinabhängiger Diabetes), Ketoazidose, diabetisches Präkoma

-    Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

-    akute Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, wie: Dehydratation, schwere Infektionen, Schock

-    akute oder chronische Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock

-    Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus

-    Porphyrie

-    Stillzeit

-    gleichzeitige Verabreichung mit Miconazol (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Laktatazidose

Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung) metabolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher berichteten Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin behandelten Patienten betrafen hauptsächlich Diabetiker mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte auch durch die Erfassung von weiteren Risikofaktoren, wie schlecht eingestelltem Diabetes, Ketonämie, langes Fasten, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.5), Leberinsuffizienz und alle mit einer Hypoxie einhergehenden Zustände, reduziert werden.

Diagnose:

Bei unspezifischen Zeichen, z. B. Muskelkrämpfe mit Verdauungsstörungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie, muss das Risiko einer Laktatazidose in Betracht gezogen werden.

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie, gefolgt von Koma. Diagnostisch relevante Laborbefunde sind ein verminderter pH-Wert des Blutes, Plasmalaktatspiegel von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Besteht der Verdacht einer metabolischen Azidose, muss dieses Arzneimittel abgesetzt und der Patient sofort in eine Klinik eingewiesen werden (siehe Abschnitt 4.9).

Hypoglykämie

Da das Arzneimittel einen Sulfonylharnstoff (Glibenclamid) enthält, besteht für den Patienten das Risiko hypoglykämischer Episoden. Nach Behandlungsbeginn kann das Auftreten von Hypoglykämien durch eine schrittweise Dosissteigerung vermieden werden. Dieses Arzneimittel sollte nur verschrieben werden, wenn der Patient seine Mahlzeiten regelmäßig einhält (einschließlich Frühstück). Wichtig ist auch eine regelmäßige Kohlenhydratzufuhr, da das Risiko einer Hypoglykämie durch eine zu späte Mahlzeit sowie durch eine unzureichende und unausgewogene Kohlenhydratzufuhr erhöht ist. Hypoglykämien treten eher bei kalorienarmer Ernährung, nach intensiver oder lang anhaltender körperlicher Belastung, Alkoholkonsum oder während der Gabe einer Kombination von blutzuckersenkenden Substanzen auf.

Diagnose:

Die Symptome einer Hypoglykämie sind: Kopfschmerzen, Hunger, Übelkeit, Erbrechen, extreme Müdigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggression, eingeschränkte Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit, Depression, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Zittern, Lähmungserscheinungen und Parästhesien, Schwindel, Delirium, Krampfanfälle, Somnolenz, Bewusstlosigkeit, oberflächliches Atmen und Bradykardie. Infolge einer durch die Hypoglykämie ausgelösten Gegenregulation können Schwitzen, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Arrhythmien auftreten. Diese letzteren Symptome können fehlen, wenn sich die Hypoglykämie langsam entwickelt, eine autonome Neuropathie vorliegt oder die Patienten Betarezeptorenblocker, Clonidin, Reserpin, Guanethidin oder Sympathomimetika einnehmen.

Behandlung der Hypoglykämie

Mäßige hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder neurologische Manifestationen sollten durch die sofortige Aufnahme von Zucker behoben werden. Eine Anpassung der Dosierung und/oder Änderungen des Mahlzeitenplans sollten sichergestellt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Anfällen oder anderen neurologischen Symptomen sind ebenfalls möglich und stellen einen medizinischen Notfall dar, der bei Diagnose oder Verdacht der Ursache eine umgehende Behandlung mit intravenöser Glukose noch vor der sofortigen Klinikeinweisung des Patienten erforderlich macht.

Die sorgfältige Auswahl der Patienten und der Dosierung sowie angemessene Anweisungen für den Patienten sind von großer Bedeutung, um das Risiko hypoglykämischer Episoden zu senken. Falls bei einem Patienten wiederholt hypoglykämische Episoden auftreten, die entweder schwer verlaufen oder mit fehlender Wahrnehmung der Situation einhergehen, sind andere antidiabetische Therapieoptionen als Metformin comp HEXAL in Betracht zu ziehen.

Faktoren, die eine Hypoglykämie begünstigen:

-    gleichzeitiger Genuss von Alkohol, insbesondere in Kombination mit Fasten

-    Verweigerung oder (vor allem bei älteren Patienten) Unfähigkeit der Kooperation

-    Mangelernährung, unregelmäßige Mahlzeiten, ausgelassene Mahlzeiten, Fasten oder Veränderungen der Ernährung

-    Ungleichgewicht zwischen körperlicher Belastung und Kohlenhydratzufuhr

-    Niereninsuffizienz

-    schwere Leberinsuffizienz

-    Überdosierung von Metformin comp HEXAL

-    bestimmte endokrine Störungen: Schilddrüseninsuffizienz, Hypophysen- und Nebenniereninsuffizienz

-    gleichzeitige Gabe bestimmter anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).

Nieren- und Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik von Metformin comp HEXAL können bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz verändert sein. Wenn bei derartigen Patienten eine Hypoglykämie auftritt, kann sie länger anhalten, so dass eine geeignete Behandlung eingeleitet werden muss.

Patienteninformation

Der Patient und seine Familie sollten über die Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome und ihre Behandlung sowie prädisponierende Umstände aufgeklärt werden. Ebenso ist auf das Risiko einer Laktatazidose hinzuweisen, falls es zu unspezifischen Anzeichen wie Muskelkrämpfen, die von Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen und schwerer Asthenie begleitet sind, sowie zu azidotischer Dyspnoe, Hypothermie und Koma kommt.

Insbesondere sollte der Patient auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, sich an seine Diät zu halten, ein regelmäßiges körperliches Bewegungsprogramm zu befolgen und seinen Blutzucker regelmäßig zu kontrollieren.

Blutzuckerungleichgewicht

Bei chirurgischen Eingriffen oder irgendeiner anderen Ursache einer diabetischen Dekompensation sollte statt dieses Arzneimittels eine vorübergehende Insulintherapie ins Auge gefasst werden.

Die Symptome einer Hyperglykämie sind: vermehrtes Wasserlassen, starkes Durstgefühl und trockene Haut.

Nierenfunktion

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen die Kreatinin-Clearance sowie die Serumkreatininspiegel zu kontrollieren:

-    mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

-    mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Serumkreatininspiegel an der oberen Grenze des Normbereichs liegen, sowie bei älteren Patienten.

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann, z.B. bei Beginn einer Therapie mit einem Antihypertonikum oder Diuretikum oder mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAID).

Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen. Dadurch kann es zur Akkumulation von Metformin kommen und dies kann das Risiko einer Lakatadazidose erhöhen. Abhängig von der Nierenfunktion muss die Behandlung mit Metformin comp HEXAL 48 Stunden vor oder zum Zeitpunkt einer solchen Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Glibenclamid mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Glibenclamid mit Alkohol, Phenylbutazon oder Danazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Chirurgische Eingriffe

Da Metformin comp HEXAL Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff oder Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Alle Patienten sollten ihre Diät mit einer gleichmäßigen Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag fortsetzen. Übergewichtige Patienten sollten weiterhin ihre kalorienarme Diät einhalten.

Regelmäßige körperliche Bewegung ist genauso wichtig wie die Einnahme von Metformin comp HEXAL. Die üblichen Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes (Blutzucker, HbA1c) sind regelmäßig durchzuführen.

Bei Patienten mit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel (G6PD-Mangel) kann durch Behandlung mit Sulfonylharnstoffen eine hämolytische Anämie verursacht werden. Da Glibenclamid zu der chemischen Klasse der Sulfonylharnstoffe gehört, sollte es bei Patienten mit G6DP-Mangel nur vorsichtig angewendet werden und eine Umstellung der Medikation auf Alternativen zu Sulfonylharnstoffen erwogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Kontraindizierte Kombination Bezogen auf Glibenclamid

Miconazol (systemische Anwendung, Mundgel):

Verstärkung der hypoglykämischen Wirkung mit möglichem Auftreten von hypoglykämischen Manifestationen oder sogar Koma (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

Bezogen auf Sulfonylharnstoffe

Alkohol:

Antabus-Effekt (Alkoholintoleranz), besonders bei Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid.

Verstärkung der hypoglykämischen Reaktion (Hemmung der

Kompensationsreaktionen), die das Auftreten eines hypoglykämischen Komas fördern kann (siehe Abschnitt 4.4).

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.

Phenylbutazon (systemische Anwendung):

Verstärkung der hypoglykämischen Wirkung der Sulfonylharnstoffe (Verdrängung der Sulfonylharnstoffe von den Proteinbindungsstellen und/oder Verminderung ihrer Elimination). Möglichst Anwendung eines anderen Antiphlogistikums mit weniger Wechselwirkungen oder Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle; falls erforderlich, Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit dem Antiphlogistikum und nach dessen Absetzen.

Bezogen auf alle Antidiabetika

Danazol:

Falls sich die Kombination nicht vermeiden lässt, Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit Danazol und nach dessen Absetzen.

Bezogen auf Metformin

Alkohol:

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem bei gleichzeitigem Fasten (siehe Abschnitt 4.4) oder Mangelernährung und Leberinsuffizienz.

Alkoholische Getränke und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.

Vorsicht erfordernde Kombinationen Bezogen auf alle Antidiabetika

Chlorpromazin:

In hohen Dosen (100 mg Chlorpromazin pro Tag) Anstieg des Blutzuckers (Reduktion der Insulinfreisetzung).

Vorsichtsmaßnahme: Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit dem Neuroleptikum und nach dessen Absetzen.

Kortikosteroide (Glukokortikoide) und Tetracosactid (systemische und lokale Anwendung):

Anstieg des Blutzuckers, gelegentlich begleitet von Ketonämie (verminderte Kohlenhydrattoleranz unter Kortikosteroiden). Vorsichtsmaßnahme: Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit Kortikosteroiden und nach deren Absetzen.

Beta-2-Agonisten:

Durch die Beta-2-Agonisten hervorgerufener Anstieg des Blutzuckers. Vorsichtsmaßnahme: Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Umstellung auf eine Insulinbehandlung.

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril):

ACE-Hemmer können die Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, Anpassung der Dosis von Metformin comp HEXAL während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer und nach dessen Absetzen.

Bezogen auf Metformin

Diuretika:

Laktatazidose durch Metformin, die durch jede mit Diuretika und insbesondere Schleifendiuretika in Zusammenhang stehende funktionelle Niereninsuffizienz ausgelöst werden kann.

Jodhaltige Kontrastmittel:

Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen. Dies kann eine Akkumulation von Metformin induzieren und eine dadurch bedingte Laktatazidose zur Folge haben. Abhängig von der Nierenfunktion muss die Behandlung mit Metformin comp HEXAL 48 Stunden vor oder zum Zeitpunkt einer solchen Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden.

Bezogen auf Glibenclamid

Betarezeptorenblocker:

Alle Betarezeptorenblocker können einige der Symptome einer Hypoglykämie wie Palpitationen und Tachykardie verschleiern. Die meisten nicht-kardioselektiven Betarezeptorenblocker erhöhen die Inzidenz und Schwere der Hypoglykämie. Insbesondere zu Beginn der Behandlung Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle.

Fluconazol:

Verlängerung der Halbwertszeit des Sulfonylharnstoffs mit möglichem Auftreten hypoglykämischer Manifestationen.

Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle sowie möglicherweise Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit Fluconazol und nach dessen Absetzen.

Bosentan:

Risiko einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glibenclamid, da Bosentan die Plasmakonzentration von Glibenclamid vermindert. Bei Patienten, die gleichzeitig Glibenclamid und Bosentan erhielten, wurde ein erhöhtes Risiko des Anstiegs der Leberenzymwerte berichtet.

Information des Patienten, Intensivierung der Überwachung von Blutzucker und Leberenzymen sowie Anpassung der Dosis des Antidiabetikums, falls erforderlich.

Gallensäurebindende Arzneimittel:

Eine gleichzeitige Anwendung kann die Plasmakonzentration von Glibenclamid senken, was zu einer verminderten hypoglykämischen Wirkung führen kann. Dieser Effekt wurde nicht beobachtet, wenn Glibenclamid zu einem früheren Zeitpunkt als das andere Arzneimittel eingenommen wurde. Es wird empfohlen, Glibenclamid/Metformin mindestens 4 Stunden vor einem gallensäurebindenden Arzneimittel einzunehmen.

Weitere Wechselwirkung: Kombination, die zu beachten ist:

Bezogen auf Glibenclamid

Desmopressin:

Abschwächung der antidiuretischen Wirkung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Für Metformin comp HEXAL liegen keine präklinischen und klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Durch Diabetes bedingtes Risiko

Ein schlecht eingestellter Diabetes (Gestations- oder permanenter Diabetes) gibt Anlass zu einem Anstieg kongenitaler Fehlbildungen und perinataler Mortalität. Der Diabetes muss während der Konzeptionsphase so gut wie möglich eingestellt sein, um das Risiko kongenitaler Fehlbildungen zu senken.

Durch Metformin bedingtes Risiko (siehe Abschnitt 5.3)

In tierexperimentellen Studien fand sich kein Hinweis auf schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler und fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung. Eine begrenzte Anzahl von Daten zur Anwendung von Metformin comp HEXAL bei schwangeren Frauen weist nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen hin.

Durch Glibenclamid bedingtes Risiko (siehe Abschnitt 5.3)

In tierexperimentellen Studien fand sich kein Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Bei Fehlen einer teratogenen Wirkung bei Tieren ist eine fetale Fehlbildung beim Menschen nicht zu erwarten, da sich bisher Substanzen, die bekanntermaßen beim Menschen zu Fehlbildungen führen, in gut durchgeführten tierexperimentellen Studien bei zwei Spezies als teratogen erwiesen haben.

In der klinischen Praxis liegen zurzeit keine relevanten Daten vor, auf die sich eine Beurteilung von potenziellen Fehlbildungen oder Fetotoxizität als Folge der Anwendung von Glibenclamid während der Schwangerschaft stützen kann.

Behandlung

Bei angemessener Blutzuckereinstellung kann eine Schwangerschaft bei den entsprechenden Patientinnen normal verlaufen. Metformin comp HEXAL darf nicht zur Behandlung des Diabetes in der Schwangerschaft angewendet werden.

Zur Erzielung einer ausreichenden Blutzuckereinstellung ist die Anwendung von Insulin die Therapie der Wahl. Es wird empfohlen, die Patientinnen von der Therapie mit oralen Antidiabetika auf Insulin umzustellen, sobald eine Schwangerschaft geplant oder eine Schwangerschaft eingetreten ist. Eine neonatale Blutzuckerüberwachung ist anzuraten.

Stillzeit

Metformin geht in die Muttermilch über. Bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt, wenn die Mütter ausschließlich mit Metformin behandelt wurden.

Wegen des Fehlens von Daten bezüglich des Übergangs von Glibenclamid in die Muttermilch und angesichts des Risikos einer neonatalen Hypoglykämie ist dieses Arzneimittel während der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten wurde durch die Gabe von Metformin in Dosen bis 600 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Dies entspricht ungefähr dem Dreifachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen, basierend auf Vergleichen der jeweiligen Körperoberfläche.

Die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten wurde durch die orale Gabe von Glibenclamid in Dosen von 100 bis 300 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten auf die Symptome einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden und es sollte ihnen geraten werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.

4.8    Nebenwirkungen

Zu Behandlungsbeginn sind die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust, die in den meisten Fällen spontan wieder verschwinden. Um diese Symptome zu vermeiden, wird empfohlen, die Tagesdosis von Metformin comp HEXAL auf 2 oder 3 Tagesgaben zu verteilen und die Dosierung langsam zu steigern. Zu Beginn der Behandlung können aufgrund der Blutzuckersenkung vorübergehende Sehstörungen auftreten.

Die folgenden Nebenwirkungen können unter der Behandlung mit Metformin comp HEXAL auftreten.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Diese sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Selten:    Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten:    Agranulozytose, hämolytische Anämie, Knochenmarksaplasie und

Panzytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich: Krisen einer hepatischen Porphyrie und einer kutanen Porphyrie.

Sehr selten: Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4). Verminderte Resorption von Vitamin B₁₂ mit Abnahme der Serumspiegel unter langfristiger Anwendung von Metformin. Es wird empfohlen, bei Patienten mit megaloblastischer Anämie eine derartige Ätiologie in Betracht zu ziehen. Disulfiram-ähnliche Reaktion bei Alkoholkonsum.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen

Zu Beginn der Behandlung können durch die Abnahme des Blutzuckerspiegels vorübergehende Sehstörungen auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö,

Bauchschmerzen und Appetitmangel

Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab. Um sie zu verhindern wird empfohlen, Metformin comp HEXAL in 2 oder 3 Tagesgaben einzunehmen. Eine langsame Steigerung der Dosis kann die gastrointestinale Verträglichkeit ebenfalls verbessern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: abnorme Leberfunktionswerte oder Hepatitis, die ein Absetzen der Behandlung erfordern.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten:    Hautreaktionen wie Pruritus, Urtikaria, makulopapulöses Exanthem

Sehr selten: kutane oder viszerale allergische Angiitis, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Photosensibilisierung, Urtikaria bis hin zum Schock.

Es kann zu einer Kreuzreaktion auf Sulfonamide und ihre Derivate kommen.

Untersuchungen

Gelegentlich: leichter bis mäßiger Anstieg des Serumharnstoffs und des Serumkreatininspiegels Sehr selten:    Hyponatriämie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung kann wegen des Sulfonylharnstoffs eine Hypoglykämie auslösen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei starker Überdosierung oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es durch Metformin zu einer Laktatazidose kommen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.

Die Plasmaclearance von Glibenclamid kann bei Patienten, die an einer Lebererkrankung leiden, verlängert sein. Da Glibenclamid weitgehend an Plasmaproteine gebunden ist, kann es nicht durch Dialyse eliminiert werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Metformin und Sulfonamide ATC-Code: A10BD02

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, das sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglukose senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

1.    Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse

2.    Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung

3.    Hemmung der intestinalen Glukoseabsorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von allen membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittel- oder langfristigen Studien nachgewiesen: Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride. In klinischen Studien, die bisher mit der Kombinationstherapie mit Metformin und Glibenclamid durchgeführt wurden, konnten diese günstigen Wirkungen auf den Fettstoffwechsel nicht gezeigt werden.

Glibenclamid ist ein Sulfonylharnstoff der zweiten Generation mit einer mittellangen Halbwertszeit. Es führt zu einer akuten Senkung des Blutzuckers durch Stimulierung der Insulinfreisetzung aus dem Pankreas. Diese Wirkung ist abhängig von dem Vorhandensein funktionierender Betazellen in den Langerhans-Inseln.

Die Stimulation der Insulinsekretion durch Glibenclamid als Reaktion auf eine Mahlzeit ist von großer Bedeutung.

Die Verabreichung von Glibenclamid an Diabetiker induziert eine Steigerung der postprandialen insulinstimulierenden Reaktion. Die erhöhten postprandialen Reaktionen der Insulin- und C-Peptid-Sekretion bleiben nach mindestens 6-monatiger Behandlung bestehen.

Metformin und Glibenclamid haben unterschiedliche Wirkmechanismen und Wirkorte, aber ihre Wirkungen ergänzen sich gegenseitig. Glibenclamid regt den Pankreas zur

Sekretion von Insulin an, während Metformin die Zellresistenz gegenüber Insulin vermindert, indem es auf die periphere (Skelettmuskulatur) und hepatische Sensibilität gegenüber Insulin einwirkt.

Ergebnisse aus kontrollierten, klinischen Doppelblindstudien versus Referenzpräparate haben gezeigt, dass die Kombination aus Metformin und Glibenclamid bei der Behandlung von Patienten, deren Typ-2-Diabetes durch die Monotherapie mit Metformin oder Glibenclamid in Kombination mit Diät und körperlicher Bewegung nicht ausreichend eingestellt war, eine additive Wirkung auf die Blutzuckerregulierung entfaltete.

Kinder

In einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten klinischen Doppelblindstudie, die an 167 pädiatrischen Patienten im Alter von 9 bis 16 Jahren durchgeführt wurde, deren Typ-2-Diabetes mit Diät und körperlicher Bewegung sowie mit oder ohne ein orales Antidiabetikum nicht ausreichend eingestellt war, erwies sich eine fixe Kombination aus 250 mg Metforminhydrochlorid und 1,25 mg Glibenclamid bezüglich der Abnahme des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert nicht als wirksamer als Metforminhydrochlorid oder Glibenclamid allein. Deshalb sollte Metformin comp HEXAL nicht bei Kindern angewendet werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bezogen auf die Kombination

Die Bioverfügbarkeit von Metformin und Glibenclamid in der fixen Kombionation ist jener ähnlich, die bei gleichzeitiger Einnahme von einer Tablette Metformin und einer Tablette Glibenclamid beobachtet wird. Die Bioverfügbarkeit von Metformin in dem Kombinationspräparat wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit von Glibenclamid in dem Kombinationspräparat wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme ebenfalls nicht beeinflusst, aber die Resorptionsgeschwindigkeit wird durch Aufnahme von Nahrung erhöht.

Bezogen auf Metformin

Resorption:

Nach einer oralen Dosis von Metformin wird die maximale Konzentration nach 2,5 Stunden (t_max) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder 850 mg-Tablette Metformin beträgt bei gesunden Probanden etwa 50-60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20-30 %.

Nach oraler Gabe zeigt die Resorption von Metformin Sättigungscharakter und ist unvollständig. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist. Bei den üblichen Dosen und Dosierungsintervallen von Metformin werden Steady-state-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Sie betragen im Allgemeinen weniger als 1 ^g/ml. In kontrollierten klinischen Studien waren die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Metformin selbst bei maximalen Dosen nicht höher als 4 ^g/ml.

Verteilung:

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin reichert sich in Erythrozyten an. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) reicht von 63 bis 276 l.

Biotransformation:

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.

Elimination:

Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die offensichtliche terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert ist, was zu erhöhten Metformin-Konzentrationen im Plasma führt.

Bezogen auf Glibenclamid

Resorption:

Glibenclamid wird nach oraler Gabe nahezu vollständig (> 95 %) resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 4 Stunden erreicht.

Verteilung:

Glibenclamid ist umfassend an Plasmaalbumin gebunden (99 %), worauf möglicherweise bestimmte Arzneimittelwechselwirkungen zurückzuführen sind.

Biotransformation:

Glibenclamid wird vollständig in der Leber zu zwei Metaboliten abgebaut. Eine hepatozelluläre Insuffizienz setzt den Metabolismus von Glibenclamid herab und verzögert seine Ausscheidung deutlich.

Elimination:

Glibenclamid wird in Form seiner Metaboliten über die Galle (60 %) und den Urin (40 %) ausgeschieden. Die Elimination ist innerhalb von 45 bis 72 Stunden abgeschlossen. Seine terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 4 bis 11 Stunden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz steigt die biliäre Ausscheidung der Metaboliten entsprechend dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung bis zu einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min an. Daher wird die Ausscheidung von Glibenclamid durch eine Niereninsuffizienz nicht beeinflusst, so lange die Kreatinin-Clearance mehr als 30 ml/min beträgt.

Kinder

In der Pharmakokinetik von Glibenclamid und Metformin bestanden zwischen pädiatrischen Patienten und nach Gewicht und Geschlecht angepassten gesunden Erwachsenen keine Unterschiede.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit dem Kombinationspräparat wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Nach den präklinischen Daten besteht bei den Bestandteilen Metformin und Glibenclamid aufgrund der konventionellen Studien hinsichtlich Toxiztität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und kanzerogenes Potenzial keine besondere Gefahr für den Menschen.

Tierexperimentelle Studien mit Metformin und Glibenclamid ergeben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 4.6).

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose Povidon

Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug:

Metformin comp HEXAL 500 mg/2,5 mg Filmtabletten:

Hypromellose Hydroxypropylcellulose Macrogol 6000 Titandioxid

Eisenoxide und -hydroxide (E172)

Talkum

Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg Filmtabletten:

Hypromellose Hydroxypropylcellulose Macrogol 6000 Titandioxid Eisen(III)-oxid (E172)

Talkum

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung.

Packungsgrößen:

30, 120 oder 180 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestrasse 25 83607 Holzkirchen Tel.: (08024) 908-0

Fax.: (08024) 908-1290 e-mail: medwiss@hexal.com

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Metformin comp HEXAL 500 mg /2,5 mg Filmtabletten:

75222.00. 00

Metformin comp HEXAL 500 mg/5 mg Filmtabletten:

75223.00. 00

9.    DATUM DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datumd der Erteilungen der Zulassungen 25. Mai 2010

Datum der letzten Verlängerungen der Zulassungen 18. April 2013

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig