Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

METFOR-TEVA^®500 mg Filmtabletten

METFOR-TEVA^®850 mg Filmtabletten

2. Qualitative und Quantitative Zusammensetzung

METFOR-TEVA^®500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 390 mg Metformin.

METFOR-TEVA^®850 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 850 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 662,9 mg Metformin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

METFOR-TEVA^®500 mg Filmtabletten

Weiß bis cremefarbene, oval geformte Filmtablette, mit der Prägung “93“ auf der einen Seite und “48“ auf der anderen.

METFOR-TEVA^®850 mg Filmtabletten

Weiß bis cremefarbene, oval geformte Filmtablette, mit der Prägung “93“ auf der einen Seite und “49“ auf der anderen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch diätetische Maßnahmen und körperliche Betätigung keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

• Bei Erwachsenen kann Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin angewendet werden.

• Bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugendlichen kann Metformin in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern, die mit Metformin als First-Line Therapie nach Versagen diätetischer Maßnahmen behandelt wurden, zeigte sich eine Reduktion diabetesbedingter Komplikationen (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika

• Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von einer Filmtablette zwei- oder dreimal täglich, während oder nach den Mahlzeiten.

• Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Arzneimittels aus. Die maximale empfohlene Dosis für Metformin beträgt 3 g täglich.

- Bei der Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Metformin sollte zunächst das bisherige Arzneimittel abgesetzt und danach die Therapie mit Metformin in der oben angegebenen Dosierung begonnen werden.

Kombination mit Insulin

Metformin und Insulin können in Kombinationstherapie angewendet werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen.

Metformin wird in der üblichen Anfangsdosierung von einer Filmtablette zwei- bis dreimal täglich gegeben, während sich die Insulindosis nach den gemessenen Blutzuckerspiegeln richtet.

Ältere Patienten: Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion sollte sich die Metformindosierung nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche:

Monotherapie und Kombination mit Insulin:

• Metformin kann bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugendlichen verwendet werden.

• Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von einer Filmtablette mit 500 mg oder 850 mg einmal täglich, während oder nach den Mahlzeiten.

• Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Medikaments aus. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 2 g Metformin täglich, eingenommen in 2 oder 3 Einzeldosen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Metforminhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma.

• Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung (z.B. Kreatinin-Clearance < 60 ml/min).

- intravaskuläre Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise

und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

- Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Laktatazidose

Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende (ohne sofortige Behandlung hohe Mortalität) metabolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher bekannt gewordenen Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin behandelten Patienten betrafen vor allem Diabetiker mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Häufigkeit einer Laktatazidose kann und sollte reduziert werden durch die Erfassung von weiteren Risikofaktoren, wie schlecht eingestellter Diabetes, Ketonämie, längeres Fasten, übermäßiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle mit einer Hypoxie einhergehenden Zustände.

Diagnose:

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe mit Abdominalschmerzen und Hypothermie, gefolgt von Koma. Zu den für die Diagnose relevanten Laborparametern zählen ein erniedrigter pH-Wert des Blutes, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Wenn Verdacht auf eine metabolische Azidose besteht, sollte Metformin abgesetzt und der Patient sofort stationär aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.9).

Nierenfunktion

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des Serumkreatininspiegels durchgeführt werden:

• mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,

• mindestens 2-4-mal pro Jahr bei Patienten, deren Serumkreatininspiegel an der oberen Grenze des Normbereichs liegt, sowie bei älteren Patienten.

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann, z.B. beim Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva oder Diuretika und, wenn eine Therapie mit einem NSAID begonnen wird.

Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln

Da die intravaskuläre Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen zur Niereninsuffizienz führen kann, sollte Metformin vor, oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und bis 48 Stunden danach nicht wieder eingesetzt werden. Die Therapie sollte erst fortgesetzt werden, wenn durch eine erneute Untersuchung eine normale Nierenfunktion festgestellt wurde.

Chirurgische Eingriffe

Metforminhydrochlorid sollte 48 Stunden vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortführung der Therapie soll nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff oder Wiederaufnahme einer oralen Ernährung erfolgen und nur dann, wenn die Nierenfunktion wiederhergestellt ist.

Kinder und Jugendliche:

Die Diagnose eines Typ 2-Diabetes muss bestätigt sein, bevor eine Behandlung mit Metformin begonnen wird.

Während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Metformin beobachtet, Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen aber noch nicht vor. Deshalb wird eine sorgfältige Nachbeobachtung der Metforminwirkungen in Bezug auf diese Parameter bei mit Metformin behandelten Kindern, besonders vor der Pubertät, empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren:

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kontrollierten klinischen Studien eingeschlossen, die mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden. Obwohl sich Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit von Metformin bei Kindern unter 12 Jahren nicht unterschieden von der bei älteren Kindern, wird besondere Vorsicht bei der Verordnung von Metformin für Kinder zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Metformin allein verursacht keine Hypoglykämie, allerdings ist bei der Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen Vorsicht angebracht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mit

• Fasten oder Mangelernährung,

• Leberinsuffizienz.

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.

Iodhaltige Kontrastmittel (siehe Abschnitt 4.4)

Durch die intravaskuläre Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht.

Metformin sollte vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und bis 48 Stunden danach nicht wieder eingesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie soll erst erfolgen, wenn durch eine erneute Untersuchung eine normale Nierenfunktion festgestellt wurde.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung erforderlich sind

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), ₂‑Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Informieren Sie den Patienten darüber und messen Sie seinen Blutzuckerspiegel insbesondere zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosis des Antidiabetikums, sofern notwendig, während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach Absetzen desselben an.

ACE‑Hemmer können den Blutzuckerspiegel absenken. Passen Sie die Dosis des Antidiabetikums, sofern notwendig, während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen an.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Gegenwärtig sind keine aussagekräftigen epidemiologischen Daten verfügbar. In tierexperimentellen Studien fand sich kein Hinweis auf schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler und fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe auch Abschnitt 5.3).

Patientinnen mit Diabetes, die schwanger sind oder dies werden möchten, sollten nicht mit Metformin behandelt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von fetalen Missbildungen infolge pathologischer Blutzuckerwerte zu senken.

Metformin geht bei laktierenden Ratten in die Muttermilch über. Beim Menschen liegen diesbezüglich keine Erkenntnisse vor. Je nach der Bedeutung des Arzneimittels für die Gesundheit der Mutter ist zu entscheiden, ob abgestillt oder Metformin abgesetzt werden sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Monotherapie mit Metformin führt nicht zur Hypoglykämie und hat daher keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Patienten sollten aber darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metformin mit anderen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Insulin, Repaglinid) das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können unter der Behandlung mit Metformin auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10);

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000);

sehr selten (< 1/10.000).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:

Sehr selten:

Bei langfristig mit Metformin behandelten Patienten wurde sehr selten eine Senkung der Absorption von Vitamin B12 sowie eine Senkung der Serumspiegel beobachtet. Dies sollte bei Patienten mit megaloblastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Sehr selten:

Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:

Geschmacksveränderung

Gastrointestinale Erkrankungen:

Sehr häufig:

Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust. Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese gastrointestinalen Symptome zu verhindern wird empfohlen, Metformin während der oder nach den Mahlzeiten in Form von 2 oder 3 Einzeldosen pro Tag einzunehmen. Eine langsame Steigerung der Dosierung kann die gastrointestinale Unverträglichkeit ebenfalls mindern.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Einzelfälle:

Abnormalitäten der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen von Metformin reversibel sind.

Haut- und Unterhautbindegewebserkrankungen:

Sehr selten:

Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus und Urtikaria.

In publizierten und Postmarketing-Daten und in einjährigen klinischen Studien an einer begrenzten Anzahl von Kindern im Alter zwischen 10 und 16 Jahren wurden Nebenwirkungen von der gleichen Art und Schwere gemeldet wie in den Studien mit Erwachsenen.

4.9 Überdosierung

Bei Dosierungen bis zu 85 g Metformin wurde keine Hypoglykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktatazidose kam. Bei starker Überdosierung oder vorhandenen Begleitrisiken kann Metformin zu einer Laktatazidose führen. Bei der Laktatazidose handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ORALE ANTIDIABETIKA, Biguanide

ATC-Code: A10BA02

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzucker senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zur Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht auf 3 Mechanismen:

1. Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse

2. Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur, Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung

3. Hemmung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthetase.

Metformin erhöht die Transportkapazität aller membranständigen Glucosetransporter (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metformin, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, günstige Effekte auf den Lipidstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten klinischen, mittelfristigen sowie Langzeitstudien nachgewiesen: Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und des Triglyzerid-Spiegels.

Klinische Wirksamkeit:

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetikern festgestellt.

Die Analyse der Ergebnisse bei übergewichtigen Diabetikern, die nach dem Versagen einer alleinigen diätetischen Behandlung Metformin erhielten, zeigte:

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität: unter Metformin 7,5 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre, bei alleiniger Diät 12,7 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre, p=0,017;

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der Mortalität insgesamt: unter Metformin 13,5 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre, gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre (p=0,011) und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre (p=0,021);

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: unter Metformin 11 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre, bei Diät allein 18 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre (p=0,01).

Für Metformin als Second-Line-Therapie, in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden.

Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metformin und Insulin eingesetzt, doch konnte der klinische Vorteil dieser Kombination nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Kontrollierte 1jährige klinische Studien an einer begrenzten Patientenzahl im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzuckereinstellung wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach einer oralen Dosis Metformin wird t_maxnach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit einer Wirkstärke von 500 mg bzw. 850 mg Metformin beträgt etwa 50–60% bei gesunden Probanden. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht resorbierte und mit den Faeces ausgeschiedene Fraktion 20–30%.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und hat Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationenl (C_max) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 µg/ml.

Nahrungsaufnahme verringert das Ausmaß der Resorption und verzögert die Resorption von Metformin leicht. Nach einer Gabe von 850 mg Metformin wurde eine um 40% gesenkte maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung:

Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die roten Blutkörperchen stellen sehr wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere V_dbewegt sich zwischen 63 l und 276 l.

Stoffwechsel:

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.

Elimination:

Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, sodass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.

Pädiatrie:

Einzeldosisstudie: Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metformin zeigten pädiatrische Patienten das gleiche pharmakokinetische Profil wie gesunde Erwachsene.

Mehrfachdosenstudie: Diesbezügliche Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholten Gaben von 2 mal täglich 500 mg für 7 Tage bei Kindern waren die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die systemische Aufnahme (AUC_0–t) um ca. 33 % bzw. 40 % reduziert, im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von 2 mal täglich 500 mg erhielten. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell auftitriert werden muss, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach den präklinischen Daten ergibt sich aufgrund konventioneller Studien bezüglich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und Reproduktionstoxizität kein besonderes Risiko für den Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Povidon K30

Povidon K90

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 30 (N1), 120 (2x60) (N2) und 200 (N3) Filmtabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA Generics GmbH

Kandelstraße 10

79199 Kirchzarten

Telefon: 07661/984504

Telefax: 07661/984569

8. Zulassungsnummern

METFOR-TEVA^®500 mg Filmtabletten

62977.00.00

METFOR-TEVA^®850 mg Filmtabletten

62977.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07.11.2005

10. Stand der Information

September 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig