Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metforminhydrochlorid Winthrop Pharmaceuticals 500mg/5ml Lösung zum Einnehmen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

5 ml Lösung zum Einnehmen enthalten 500 mg Metforminhydrochlorid.

Außerdem enthalten:

Natrium: 5,3 mg pro 5 ml Dosis

Kalium: 14,5 mg pro 5 ml Dosis

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219), Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (E 217), Maltitol (E 965), Acesulfam-Kalium (E 950), Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat und Dinatriumhydrogenphosphat (E 339).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lösung zum Einnehmen.

Klare, braune Flüssigkeit.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Metforminhydrochlorid Winthrop Pharmaceuticals 500mg/5ml Lösung zum Einnehmen wird angewendet bei Erwachsenen, Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen.

Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

• Bei Erwachsenen kann Metforminhydrochlorid Winthrop Pharmaceuticals 500mg/5ml Lösung zum Einnehmen als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder mit Insulin angewendet werden.

• Bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen kann Metforminhydrochlorid Winthrop Pharmaceuticals 500mg/5ml Lösung zum Einnehmen als Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetes-bedingten Komplikationen unter Behandlung mit Metformin als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1.).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika:

• Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von 500 mg (5 ml) oder 850 mg (8,5 ml) zwei- oder dreimal täglich während, oder nach den Mahlzeiten.

• Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels angepasst werden. Eine allmähliche Steigerung der Dosis wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Arzneimittels aus. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3000 mg (30 ml) Metforminhydrochlorid, verteilt auf 3 Einnahmen.

• Bei der Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Metformin sollte zunächst das bisherige Arzneimittel abgesetzt und danach die Behandlung mit Metformin in der oben angegebenen Dosierung begonnen werden.

Kombination mit Insulin:

Metformin und Insulin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckers zu erreichen.

Metforminhydrochlorid wird in der üblichen Anfangsdosierung von 500 mg (5 ml) oder 850 mg (8,5 ml) zwei – bis dreimal täglich verabreicht, während sich die Insulindosis nach den gemessenen Blutzuckerwerten richtet.

Ältere Patienten

Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion, sollte sich die Dosierung von Metformin nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nierenfunktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Monotherapie und Kombination mit Insulin

• Metforminhydrochlorid Winthrop Pharmaceuticals 500mg/5 ml kann bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen angewendet werden.

• Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von 500 mg (5 ml) oder 850 mg (8,5 ml) einmal täglich, während oder nach den Mahlzeiten.

• Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Arzneimittels aus. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 2000 mg (20 ml) Metforminhydrochlorid, verteilt auf 2 oder 3 Einnahmen.

Art der Anwendung

Das erforderliche Volumen der jeweiligen Dosis kann mit dem Dosierungslöffel abgemessen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Metforminhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma.

• Nierenversagen oder Störung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min).

• akute Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, wie zum Beispiel
  Dehydrierung
  schwere Infektionen
  Schock

• akute oder chronische Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie zum Beispiel
  kardiale oder respiratorische Insuffizienz
  kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt
  Schock.

• Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Laktatazidose Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, jedoch schwerwiegende (hohe Mortalität ohne schnelle Behandlung) metabolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher bekannt gewordene Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin behandelten Patienten betrafen vor allem Diabetiker mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte durch die Erfassung von weiteren assoziierten Risikofaktoren reduziert werden, wie z. B. schlecht eingestellter Diabetes, Ketonämie, verlängertes Fasten, übermäßiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle mit einer Hypoxie einhergehenden Zustände. Diagnose: Das Risiko einer Laktatazidose muss beim Auftreten unspezifischer Symptome, wie Muskelkrämpfe in Verbindung mit Verdauungsstörungen, Abdominal-beschwerden sowie schwerer Asthenie in Betracht gezogen werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe mit Abdominalbeschwerden und Hypothermie, gefolgt von Koma. Zu den für die Diagnose relevanten Laborparametern zählen ein erniedrigter pH-Wert des Blutes, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Wenn der Verdacht auf das Vorliegen einer metabolischen Azidose besteht, sollte Metformin abgesetzt und der Patient sofort stationär aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.9).

Nierenfunktion

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle der Kreatininclearance durchgeführt werden (diese kann auf Basis des Serumkreatininspiegels mit Hilfe der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden):

• mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;

• mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Kreatininwerte an der oberen Grenze des Normbereiches liegt, sowie bei älteren Patienten.

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann, wie z. B. zu Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva, Diuretika oder mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern (nichtsteroidale Antiphlogistika, NSAP).

Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen. Metformin muss vor, während und bis 48 Stunden nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie darf erst erfolgen, wenn durch eine neuerliche Untersuchung eine normale Nierenfunktion festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung erfolgen und nur, wenn eine normale Nierenfunktion eindeutig festgestellt wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Diagnose eines Typ 2-Diabetes muss bestätigt sein, bevor eine Behandlung mit Metformin begonnen wird.

Während 1-jähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Metformin beobachtet, aber Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen noch nicht vor. Deshalb wird eine sorgfältige Nachbeobachtung der Wirkungen von Metformin auf diese Parameter bei mit Metformin behandelten Kindern, besonders vor der Pubertät, empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren:

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kontrollierten klinischen Studien eingeschlossen, die mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden. Obwohl sich die Wirksamkeit und Sicherheit von Metformin bei diesen Kindern nicht unterschieden von der Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Kindern und Jugendlichen, wird besondere Vorsicht bei der Verordnung von Metformin für Kinder zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät weiterführen.

Die Routine-Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt werden.

Metformin alleine führt nicht zu Hypoglykämie, allerdings ist bei der Kombination mit Insulin oder anderen oralen Antidiabetika (wie z.B. Sulfonylharnstoffen oder Meglitiniden) Vorsicht angebracht.

Dieses Produkt enthält:

• p-Hydroxybenzoate. Diese können (unter Umständen verzögerte) allergische Reaktionen auslösen.

• Maltitol-Lösung. Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz sollten Metforminhydrochlorid Winthrop Pharmaceuticals 500mg/5ml Lösung zum Einnehmen nicht einnehmen.

• Natrium: 5,3 mg pro 5 ml-Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

• Kalium: 14,5 mg pro 5 ml-Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie Personen unter Kalium kontrollierter Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende gleichzeitige Einnahme:

Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mit Fasten oder Mangelernährung oder bei Leberinsuffizienz.

Der Konsum von Alkohol und alkoholhaltigen Arzneimitteln ist zu vermeiden.

Iodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravaskuläre Gabe von iodhaltigen Kontrastmitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht. Metformin muss vor, während und bis 48 Stunden nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie darf erst erfolgen, wenn durch eine neuerliche Untersuchung eine normale Nierenfunktion festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

Arzneimittel mit intrinsischer hyperglykämischer Aktivität (z.B: Glukokortikoide (systemische oder lokale Anwendung), und Sympathomimetika).

Häufige Bestimmungen des Blutzuckerspiegels vor allem zu Beginn der Therapie können notwendig sein.

Passen Sie die Dosierung von Metformin, sofern notwendig, während der Therapie mit dem betreffenden Arzneimittel sowie nach dem Absetzen desselben an.

Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika:

Sie können aufgrund ihres Potentials, die Nierenfunktion einzuschränken, das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Limitierte Daten über den Einsatz von Metformin bei schwangeren Frauen lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen schließen.. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn Patientinnen mit Diabetes schwanger sind oder dies werden möchten, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit Metformin zu behandeln. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Fötus zu reduzieren.

Stillzeit

Metformin geht in die Muttermilch über. Es wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen / Säuglingen beobachtet. Da jedoch nur limitierte Daten verfügbar sind, wird das Stillen unter einer Therapie mit Metformin nicht empfohlen. Die Entscheidung abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens und des potentialen Risikos für Nebenwirkungen für das Kind getroffen werden.

Fertilität

Die Fertiltiät von männlichen und weiblichen Ratten wurde durch Metformin nicht beeinträchtigt, wenn Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurden, dies entspricht ungefähr dem Dreifachen der maximal beim Menschen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Monotherapie mitMetforminhydrochlorid Winthrop Pharmaceuticals 500mg/5ml Lösung zum Einnehmenführt nicht zu Hypoglykämie und hat daher keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metformin mit anderen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Insulin oder Meglinitiden) das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Bei einer Behandlung mit Metformin können die nachfolgenden Nebenwirkungen auftreten.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

sehr häufig: ≥ 1/10;

häufig: ≥ 1/100 , < 1/10;

gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100;

selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000;

sehr selten: < 1/10.000;

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb der Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Geschmacksveränderungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust.

Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab. Um diese gastrointestinalen Symptome zu verhindern wird empfohlen, die Tagesdosis von Metforminhydrochlorid auf 2 oder 3 Einnahmen während der oder nach den Mahlzeiten zu verteilen. Eine langsame Steigerung der Dosierung kann die gastrointestinale Verträglichkeit ebenfalls verbessern.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr selten:

• Laktatazidose (s. Abschnitt 4.4)

• Senkung der Aufnahme von Vitamin B12 sowie Senkung der Serumspiegel bei langfristiger Einnahme von Metforminhydrochlorid. Dies sollte bei Patienten mit megaloblastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten: Einzelfälle von Abnormalitäten der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die sich nach Absetzen von Metforminhydrochlorid wieder zurückbilden.

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219) und Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat
(E 217) können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Kinder und Jugendliche

In publizierten und Postmarketing-Daten und in einjährigen kontrollierten klinischen Studien an einer begrenzten Anzahl von Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 16 Jahren wurden Nebenwirkungen in der gleichen Art und Schwere gemeldet wie in den Studien mit Erwachsenen.

4.9 Überdosierung

Bei Dosierungen von bis zu 85 g Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktatazidose kam. Bei starker Überdosierung oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es zu einer Laktatazidose kommen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline; Biguanide

ATC-Code: A10B A02

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Wirkmechanismus

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

(1) Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse;

(2) Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und –verwertung; und

(3) Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.

Pharmakodynamische Wirkungen

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekannten membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUTs).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde bei therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeridspiegel.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern nachgewiesen.

Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metformin behandelt wurden, zeigte eine:

• signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre), p=0,0034;

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre, p=0,017;

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt: Metformin 13,5 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre (p=0,011), und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre (p=0,021);

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/ 1000 Patientenjahre (p=0,01).

Bei Verwendung von Metformin als Begleitmedikation in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Ergebnisses nachgewiesen werden.

Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metformin und Insulin eingesetzt, aber der klinische Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei belegt werden.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte einjährige klinische Studien an einer begrenzten Anzahl von Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzuckereinstellung wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach einer oralen Dosis von Metforminhydrochlorid-Tabletten wird die maximale Plasmakonzentration (C_max) nach etwa 2,5 Stunden (t_max) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Personen ca. 50-60 %. Nach einer oral verabreichten Dosis betrug die nicht resorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20-30 %.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Es wird angenommen, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear verläuft.

Bei den empfohlenen Dosierungen und Dosierungsintervallen von Metformin wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 µg/ml.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 850 mg-Tablette zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (Fläche unter der Kurve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t_max) um 35 Minuten.

Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Verteilung:

Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63 und 276 Liter.

Biotransformation:

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination:

Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und der Metforminspiegel im Plasma ansteigt.

Kinder und Jugendliche:

Einzeldosisstudie: Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigten pädiatrische Patienten das gleiche pharmakokinetische Profil wie gesunde Erwachsene.

Mehrdosenstudie: Diesbezügliche Daten beschränken sich auf eine Studie. Nach wiederholten Gaben von 2 x täglich 500 mg für 7 Tage an Kinder und Jugendliche waren die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die systemische Aufnahme (AUC _0-t) im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von zweimal täglich 500 mg erhielten, um ca. 33 % bzw. 40 % reduziert. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell eingestellt wird, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheit, Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 219)

Natriumpropyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E 217)

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Dinatriumhydrogenphosphat (E 339)

Maltitol-Lösung

Acesulfam-Kalium (E 950)

Ammoniak-Zuckerkulör (E 150c)

Pfefferminz-Aroma natürlich, flüssig, AF 1971, Alexander Flavours (enthält Propylenglycol und Isopropylalkohol)

Pfirsich-Aroma natürlich, flüssig, AF 1970, Alexander Flavours (enthält Propylenglycol und Isopropylalkohol)

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Nach Anbruch 28 Tage.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen (Typ III)

Verschlüsse: HDPE, Dichteinlage aus EPE, Originalitätsverschluss, kindersicherer Verschluss.

Eine 5 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (Dosierungspipette aus Kunstoff) mit 0,1 ml Einteilung und ein passendes Spritzenansatzstück für die Flasche oder ein 2,5 ml / 5 ml doppelseitiger Kunststoff-Dosierlöffel.

Packungsgrößen: 100 ml und 150 ml.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

Winthrop Pharmaceuticals UK Limited,

One Onslow Street, Guildford, Surrey, Gu1 4ys

Vereinigtes Königreich

8. Zulassungsnummer(n)

88472.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

10. Stand der Information

Februar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig